Препараты, компенсирующие дефицит холинэргической системы, путем активации других нейромедиаторных систем и стимулирующие нейротрофические функции нервных клеток

Как отмечалось ранее, снижение активности холинэргической и глутаматэргической систем является основным проявлением нейромедиаторной патологии при БА. Выше были приведены примеры препаратов действующих по механизму "прямой компенсации" гипофункций холин- и глутаматэргических систем. Вместе с тем, к настоящему моменту описан целый ряд веществ, которые способны существенным образом компенсировать дефицит указанных нейромедиаторных связей и проявлять выраженные когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства за счет активации других нейромедиаторных систем а также наличия собственных нейротрофических функций.

К числу соединений с таким "альтернативным" механизмом анти-альцгеймеровского действия можно отнести следующие препараты:

Лиганды ГАМК-эргической системы:

• 
  препарат CGP-36742 (Ciba-Geiger) - является антагонистом ГАМК-Б рецепторов, проявляет выраженные когнитивно-стимулирующие свойства на моделях БА.
  
• 
  суритозол (Suritozole, MD 26 479, компания Hoechst-Marion Roussel). Является агонистом бензодиазепинового сайта ГАМК-А рецепторов. Проходил клинические испытания на больных БА. В настоящее время по данным полученным из интернента клинические испытания препарата временно приостановлены.
  

• 
  Препарат депренил (L-deprenyl, Selegiline, Eldepryl), - производное пропаргиламина, селективный необратимый ингибитор моноаминоксидазы формы Б (МАО-Б). Применяется в клинической практике в качестве антипаркинсонического препарата. В последнее десятилетие получен ряд противоречивых данных, касающихся влияния депренила на течение БА. В частности отмечено, что депренил может улучшать память и улучшать когнитивные функции в опытах на животных. Что касается механизма действия депренила, то установлено, что помимо ингибирования МАО-Б депренил в опытах на культуре защищал клетки от токсического действия АРb и блокировал образование NО (возможно, ингибируя NО-синтазу). При проведении 2-летних клинических испытаний с двойным слепым контролем было установлено, что применение депренила, и его комбинации с витамином Е существенно замедляет прогресс в развитии БА [73].
  
• 
  В качестве потенциального средства для предупреждения развития нейроде-генеративных процессов при деменциях типа БА рассматривается препарат лазабемид, сочетающий свойства антиоксиданта и ингибитора МАО-Б.
  

• 
  8-OH-DPAT, селективный агонист подтипа 5-HT1A серотониновых рецепторов, защищает клетки от эксайтотоксического действия NMDA. Механизм действия связывают с активацией постсинаптических 5-HT1А- рецепторов, в результате чего происходит гиперполяризация постсинаптической мембраны, нивелирующая деполяризующий эффект ВАК.
  
• 
  Ондансетрон (Ondansetron), селективный антагонист подтипа 5-HT3 серотониновых рецепторов. В опытах на животной модели скополамин-индуцированной амнезии проявил способность увеличивать способность к запоминанию и обучению. Предполагается, что когнитивно-стимулирующие свойства ондансетрона обусловлены его способностью потенциировать релиз АХ в гиппокампе и коре. К настоящему времени, однако, получены результаты клинических испытаний этого препарата с двойным слепым контролем, свидетельствующие об относительно слабом терапевтическом эффекте ондансетрона. На стадии лабораторных исследований находился еще один антагонист 5-HT3 рецепторов - препарат мирисетрон (Miricetron).
  

Структуры некоторых из перечисленных препаратов приведены на рис. 13.

Рисунок 13.

Среди препаратов с комплексным механизмом нейропротекторного и когнитивно-стимулирующего действия можно отметить следующие вещества (рис. 14):

• 
  Пропентофиллин (Propentofylline, HWA 285 фирмы Hoechst Marion Roussel). Препарат обладает широким спектром нейропротекторного и когнитивно-стимулирующего действия. Дошел до 3-ей стадии клинических испытаний. Основным направлением действия пропентофилина является ингибирование системы обратного захвата аденозина, что приводит к его накоплению в ЦНС и стимулирует активацию А1 и А2 типов аденозиновых рецепторов, блокирующих релиз ВАК. Установлено также, что пропентофиллин стабилизирует внутриклеточный уровень цАМФ и цГМФ за счет ингибирования соответствующих фосфодиэстераз, стимулирует образование в ЦНС фактора роста нервов, а также подавляет активацию микроглии при дегенеративных процессах, что приводит к снижению уровня СРМ и эндогенных цитотоксических факторов, в частности, цитокинов [74].
  
• 
  Препарат цитиколин (Citicoline), известный как вазо- и нейроиммуно-модулятор, способен улучшать память за счет нейротрофического действия и регуляции кровообращения в сосудах головного мозга. Результаты клинических испытаний показали положительное влияние цитоколина на когнитивные функции у пожилых людей.
  
• 
  Растительный препарат анапсос (Anapsos), который представляет собой экстракт из папоротниковых Polypodium leucomotos, улучшает когнитивные функции, мозговое кровообращение и биоэлектрическую активность мозга у пациентов с сенильной деменцией. Важно, что положительные эффекты хорошо проявляются у больных с умеренной степенью расстройств и у пациентов с БА.
  
• 
  Неотрофин (NeoTrofin, AIT-082, компании NeoTherapeutics Inc.) находится на стадиях IIb/III испытаний на больных БА. Препарат хорошо проникает ГЭБ и улучшает функциональное состояние нервных клеток за счет увеличения уровня нейротрофических факторов по механизму активации гуанилатциклазы.
  
• 
  Церебролизин (Cerebrolyzin). Препарат представляет собой комплекс эндогенных аминокислот (до 85%) и пептидов, выделяемый из мозга животных. Применяется в клинической практике для улучшения мозгового кровообращения и стимуляции деятельности мозга. Препарат характеризуется комплексным действием на ЦНС, в частности, у церебролизина установлены ноотропные, нейромодулирующие и нейротрофические свойства, а также способность регулировать метаболические процессы в нервных клетках. Проводимые в последние годы клинические исследования препарата на больных с БА и сосудистой деменцией показали зависимость терапевтического эффекта от длительности применения и стадии заболевания. Отмечено, что лучший терапевтический эффект при хроническом применении церебролизина. В экспериментах in vitro установлено, что церебролизин ингибирует кальций-зависимую протеазу кальпаин-II, которая участвует в протеолизе ассоциированного с микротрубочками белка МАБ2, имеющем место при БА, а также проявляет антиэксайтоксические и антиоксидантные свойства. Эти результаты позволяют предполагать наличие у церебролизина не только когнитивно-стимулирующего, но и нейропротекторного действия.
  

Рисунок 14.

Наряду с образованием амилоидных бляшек важнейшей патоморфологической чертой БА является наличие в мозге характерных нейрофибриллярных образований (нейрофибриллярных клубков, НФ).

Известно, что НФ состоят из парных филаментов, представляющих собой специфические Tau-белки ассоциированные с микротрубочками (микротрубочки-ассоциированные Таu -белки, МАБ). Установлено, что Таu-белки при БА подвергаются целому ряду посттрансляционных модификаций, в частности, гиперфосфорилированию, гликозилированию и пр. Предполагается, что нарушение процессов фосфорилирования-дефосфорилирования Таu -белков, которые обеспечиваются ферментативными системами фосфорилаз и фосфатаз, приводит к гиперфосфорилированию МАБ. Эти патологически модифицированные белки вызывают деструкцию "нормальных" микротрубочек, осуществляющих внутриклеточный транспорт и, как следствие, ретроградную дегенерацию нейронов. Точный механизм образования и участия НФ при БА неизвестен, однако имеются многочисленные данные, позволяющие считать гиперфосфорилирование МАБ ключевой стадией в этом патологическом процессе. Это дает право рассматривать поиск препаратов, действие которых направлено на уменьшение и стабилизацию нормального уровня фосфорилированных тау-белков, как обоснованную стратегию поиска анти-альцгеймеровских препаратов.

В литературе a priori рассматривается два альтернативных подхода, которые могут замедлить образование НФ при БА: (I) ингибирование Таu-фосфорилазной активности и (II) увеличение Таu-фосфатазной активности. Последний подход получил своеобразное отрицательное подтверждение, когда было установлено, что ингибиторы фосфатазы-1, -2A и -2B вызывают гиперфосфориляцию Таu-белка в мозге крыс [75].

Несмотря на очевидные перспективы создания препаратов, мишенью действия которых являются НФ, до настоящего времени в литературе имеется очень мало достоверных данных о веществах, способных эффективно и избирательно действовать на процесс патологического формирования НФ. В частности, как уже отмечалось выше, препарат церебролизин способен ингибировать кальций-зависимую протеазу кальпаин-II, каторая катализирует патологический протеолиз МАБ-2 при БА. Еще одним потенциальным примером осуществления направленной регуляции процесса НФ может являться действие ионов лития, которые ингибируют фермент гликоген-синтазу-киназу-3 (Glycogen Synthase Kinase-3), катализирующий фосфорилирование Таu-белка. Возможность использования препаратов на основе солей лития для замедления нейродегенеративных процессов при БА обсуждается в литературе.

5. Противовоспалительная терапия при БА

Известно, что нейродегенеративные изменеия в мозге при БА сопровождаются воспалительной реакцией ЦНС. Так, считается, что воспалительный процесс в мозге при БА включает острую фазу, обеспечиваемую действием цитокинов IL-1 и IL-6, активацию каскада комплимента, завершающуюся выделением анафилотоксинов, образование мембранно-активного комплекса, а также активацию микроглии. В литературе имеется ряд обзоров, посвященных подробному анализу этих процессов, например, доклад специальной рабочей группы (США) по изучению нейровоспалительных процессов при БА и способов их коррекции [76]. Хотя до настоящего времени достоверно не установлено являются ли воспалительные процессы в мозге одной из причин патологии БА, либо представляют неспецифический ответ организма на развитие патологических процессов (b-амилоидоза, образования НФ), можно представить, по крайней мере, несколько возможных сценариев развития воспалительного каскада при БА. В частности, медиаторы нейровоспалительных процессов цитокины IL-1 и IL-6 могут проявлять нейротоксичность и потенциировать нейродегенеративное действие b-амилоида; активированная микроглия может секретировать эндогенные нейротоксические факторы, мембранно-активный комплекс, формируемый в нейритах при БА может разрушать целостность мембран нервных клеток; воспалительный каскад комплимента может инициировать образование КСР и окислительный стресс в ЦНС.

• 
  Ибупрофен (Ibupropfen) является первым из серии нестероидных противовоспалительных препаратов (НСП), предложенных для лечения БА. В настоящее время он проходит 3-ю стадию клинических испытаний. Еще одним НСП, предложенным для замедления развития БА является препарат напроксен (Naproxen), разрешенный к неконтролируемой продаже в США еще в 1994 г. Широкое применение этих препаратов может быть ограничено общими для НСП побочными эффектами, в частности, ульцерагенной активностью, риск которых возрастает при длительном хроническом применении препаратов.
  
• 
  Селективные ингибиторы циклоксигеназы (СОХ-2). Подход основан на гипотезе об участии индуцибильной изоформы этого фермента СОХ-2 в патогенезе БА, поскольку показано, что СОХ-2, локализованная в областях неокортекса и гиппокампа, принимает участие в регуляции синаптических функций, а при БА отмечено достоверное снижение уровня СОХ-2 (но не формы СОХ-1). К настоящему времени в Интернете имеются данные о том, что II-ю стадию клинических испытаний проходит селективный ингибитор СОХ-2 - препарат рофецоксиб (Rofecoxib, Merck&Co.).
  
• 
  Преднизон (Prednisone) – синтетический глюкокортикостероид, являющийся дегидрированным производным эндогенного гормона коры надпочечников – кортизона. Этот препарат длительное время активно применялся в качестве противовоспалительного средства и иммуносупрессора, однако в настоящее время практически полностью вытеснен более активным аналогом - преднизолоном, в структуре которого гидроксильная группа при атоме углерода С11 заменила кетогруппу. На уровне пилотных клинических испытаний показана возможность применения преднизона для стабилизации когнитивных функций. В настоящее время под эгидой Национального Института Старения (США) проводятся расширенные клинические испытания этого препарата в качестве средства для лечения БА [77]. Общей проблемой при широком применении препаратов этого класса может явиться побочное нейротоксическое действие глюкокортикоидов в отношении клеток гиппокампа, отмеченное в опытах на животных.
  
• 
  Колхицин (Colchicine) и его аналоги. Несмотря на то, что колхицин сам проявляет нейродегенеративные свойства, нарушая процесс сборки-разборки микротрубочек, он был предложен для исследований в качестве препарата для лечения БА, поскольку обладает выраженной антиамилоидогенной активностью и способностью блокировать микроглиальный компонент воспаления в мозге при патологиях типа БА. Данные первичных пилотных испытаний колхицина на больных БА показали его небольшую эффективность, что ставит вопрос о реальности применения этого вещества в клинике.
  
• 
  Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine), - известный противомалярийный препарат, проявил способность снижать уровень APb в плазме, что позволяет предположить возможность реализации его лизосомальной активности для обеспечения нормального процессинга АРР. Недавно в Голландии начаты испытания этого соединения на ограниченном круге больных БА с контролем плацебо.
  
• 
  Дапсон (Dapsone, Immune Network Inc.) - антилепрозорное средство, способно замедлять развитие БА (как было показано на больных проказой) вследствие выраженного противовоспалительного действия. Находится на 2-ой стадии испытаний.
  

Возможный терапевтический эффект связывают с нейропротекторными свойствами внутриклеточного комплекса, образующегося in vivo между иммуносупрессантами и иммунофилинами.

Как видно из проведенного, даже очень краткого, анализа имеющихся в литературе данных о возможных механизмах развития патологии типа БА, существует очень широкий спектр подходов к фармакологической коррекции подобных НЗ, что объясняется комплексным характером самой патологии. Действительно, подобные НЗ развиваются с участием широкого круга различных внутри- и экстраклеточных биологических систем, которые могут являться объектом фармакологического воздействия потенциальных лекарственных препаратов. Помимо подобного "прямого" вмешательства в патогенез НЗ существует возможность коррекции развившейся патологии за счет активации компенсаторных механизмов ЦНС, что значительно увеличивает общий набор потенциальных способов терапии НЗ. С учетом уже обсуждавшихся выше данных о механизмах патогенеза БА, указанные способы коррекции могут быть проиллюстрированы схемой, представленой на рис. 15. В рамках подобных формализованных представлений потенциальные лекарственные препараты по направлению фармакологического действия можно было бы разделить на следующие основные группы: протекторы, блокирующие на различных стадиях развитие нейропатологии; препараты, компенсирующие (прямым и опосредованным образом) возникший дефицит функций дегенерированных нейрональных систем; наконец, иммунные вакцины и, возможно, трофические факторы, которые стимулировали бы функциональное восстановление (реабилитацию) пораженных нервных клеток. Другой вопрос, конечно, что реальные препараты действуют, как правило, не на одну биологическую мишень, а сам биологический объект участвует в регуляции целого комплекса взаимосвязанных процессов (как, например, мХР, участвующие в передаче нервного импулься и процессинге АРР), что во многих случаях приводит к формированию целого комплекса нейрофармакологических свойств у каждого конкретного вещества.

Рисунок 15.

Широкие перспективы создания препаратов для лечения и предупреждения НЗ, в первую очередь, БА, однако, совершенно не соответствуют реальному уровню практических достижений в этой области.

Важными объективными причинами этого являются, как нам представляется, следующие моменты:

• 
  пока еще недостаточный уровень знаний о молекулярных и генетических механизмах развития этой патологии, что значительно снижает "полезный выход" огромного числа синтетических и скрининговых работ, ведущихся в этом направлении;
  
• 
  отсутствие удобных и достаточно адекватных моделей на которых можно было бы с высокой степенью предсказательности отобрать наиболее перспективные соединения.
  

Данная работа выполнена при частичной поддержке грантов РФФИ № 98-04-48616 и №00-04-48398.

Автор выражает благодарность Т.В. Мухиной и В.Л. Петрову за помощь в подготовке рисунков.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гаврилова С.И. (1997). Русский медицинский журнал, 5, 1339-1355.

Поступила 14.11.2000.

MEDICINAL CHEMISRTY APPROACHES FOR FOCUSED SEARCH OF AGENTS FOR ALZHEIMER’S DISEASE TREATMENT AND PREVENTION

S.O. BACHURIN

The analysis and justification of medicinal chemistry approaches for focused search of novel agents for Alzheimer’s disease (AD) and related disorders treatment and prevention have been reviewed. The systematization of modern biochemical and structural date related to the action of physiologically active compounds on the nervous system apparatus engaged in the AD-like disorders pathogenesis was performed. The major attenion was paid to the cholinomimetic, anti-amyloid and antimetabolic approaches, basing on the results published in scientific literature in 3-4 last years and results of preclinical and clinical trials, presented in the internet database in the fall of 2000.