Методичні рекомендації харків -2013 міністерство охорони здоров'я україни

нарушения в данной хромосоме (Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П.,

Демидова И.А., Юров И.Ю., 2013).

В ряде исследований обсуждается роль окситоциновых рецепторов (OXTR) в

развитии аутизма (Gregory S.G.,. Connelly J.J, Towers A.J. et al., 2009). Так, было

установлено, что у лиц с аутизмом имеется делеция гена OXTR материнского

происхождения. С другой стороны, авторы отмечают, что у некоторых пациентов с

аутизмом делеция отсутствовала, но отмечалось повышенное метилирование гена

OXTR. Кроме того, была изучена экспрессия OXTR в клетках периферической крови и

коры височной доли головного мозга. В результате была выявлена сниженная

экспрессия гена OXTR у лиц с аутизмом по сравнению с контрольной группой. На

основании полученных данных авторы пришли к выводу о том, что эпигенетические

изменения, которые приводят к аутизму (эффект подавления экспрессии гена OXTR),

проявляются на ранних этапах развития. Исследования с участием европеоидов и

монголоидов Китая также дали основания для возможности связывания делеции гена

OXTR с аутизмом (Wermter AK, Kamp-Becker I, Hesse P, Schulte-Körne G, Strauch K,

3. 
   Экспансия тринуклеотидных повторов – это патологическое состояние
   

4. 
   Митохондриальные болезни – связаны с мутациями митохондриальной или
   

использовало магнитно-резонансную спектроскопию для исследования

энергетического метаболизма в мозгу пациентов с аутизмом путём измерения уровней

фосфокреатина, АТФ, АДФ и неорганических фосфатов и дальнейшего сравнения этих

уровней с нейротипичными пациентами. Исследование показало, что фосфокреатин был ниже в группе с аутизмом, что согласуется с увеличенным расходом фосфокреатина для поддержки уровня АТФ (аденозин трифосфат) в головном мозге, и эти данные коррелировали с речевыми нарушениями и нейрофизиологическими проблемами. Нарушения функции митохондрий может также снизить уровень глутатиона и привести к хроническим желудочно-кишечным проблемам, судорогам и мышечной гипотонии у аутистов.

5. 
   Эпигенетические эффекты – возникают под воздействием экзогенных и
   

модификации, включающие метилирование цитозина и посттрансляционную

модификацию гистонов, обусловливают механизмы модулирования экспрессии генов,

на которые могут влиять и некоторые факторы внешней среды. Классическим

примером регуляции экспрессии генов с помощью эпигенетических механизмов

является геномный импринтинг. Выявлены также гены, экспрессия которых

регулируется с помощью метилирования ДНК, включая RELN (один из генов-

кандидатов аутизма). Поскольку метилирование ДНК может быть модифицировано

под влиянием мутаций при контакте беременной женщины с некоторыми веществами

или подобного контакта в постнатальном периоде, то это позволяет сделать вывод о

наличии взаимосвязи между экспрессией генов и влиянием факторов внешней среды.

По нашему мнению, изучение эпигенетических механизмов, принимающих участие в

развитии аутизма, открывает перспективы для разработки лечения этой патологии.

Метилирование — простой химический процесс, при котором метильная группа

(атом углерода и три атома водорода) связывается с другими молекулами (рисунок 1).

Аномальное метилирование ведет к нарушениям на протяжении всей жизни, от

зачатия нового организма до смерти. Эта простая биохимическая реакция имеет

большое значение для синтеза ДНК, «включения» и «выключения» генов в клетке,

детоксикации и обмена веществ.

Метилирование признано главным модификатором генома, центральным путем всех метаболических событий в жизнедеятельности организма.

Оптимизация функции метилирования, по мнению Эллиса С.Д. (2010), становится моделью для управления генетическим полиморфизмом, который оказывает влияние на многие важные биологические события в организме.

Функция метилирования:

• 
  Метилирование ДНК необходимо для поддержания дифференциальной экспрессии отцовской и материнской копии генов, подверженных геномному импринтингу.
  
• 
  Для стабильного сайленсинга генов на неактивной Х-хромосоме.
  
• 
  От метилирования ДНК зависят стабильная транскрипционная репрессия провирусных геномов и эндогенных ретротранспозонов.
  
• 
  Метилирование ДНК участвует в установлении и поддержании тканеспецифичных паттернов экспрессии генов в ходе развития.
  
• 
  Отсутствие метилирования ДНК уменьшает надежность поддержания числа хромосом, что приводит к хромосомным аберрациям.
  

Метилирование также помогает организму избавиться от токсинов тяжелых

металлов, в том числе от ртути, свинца, сурьмы и мышьяка. Если метилирование у

ребёнка нарушено, эти токсичные металлы накапливаются, что негативно влияет на

многие функции организма. Если химический анализ волос на содержание минералов

выявляет повышенный уровень токсичных тяжёлых металлов в организме, это говорит

о нарушении метилирования.

Рис. Гипергомоцистеинемия и нарушение метилирования (Г.Р.Акопян).

С.А. Назаренко (2004) был одним из первых отечественных ученых, глубоко изучивший проблему эпигенетических болезней. Им разработана классификация, которая позволяет увеличивать нозологический ассортимент известных заболеваний, у которых можно предположить эпигенетическую основу (табл. 3)

Таблица 3

Классификация эпигенетических болезней человека

Нарушение эпигенетического статуса отдельных участков генома (локальный эффект)	Нарушение эпигенетического статуса всего генома (глобальный эффект)
1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями, нарушающими моноаллельную экспрессию генов — болезни геномного импринтинга (синдромы Видемана-Беквита, Прадера-Вилли, Энгельмана)	1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями генов, продукты которых вовлечены в поддержание уровня метилирования ДНК или модификацию структуры хроматина — Синдромы ICF, Ретта, ATR-X, Рубинштейна-Тейби, Коффина-Лоури
2. Болезни, обусловленные нарушенным статусом метилирования отдельных генов в результате de novo возникших мутаций в соматических клетках: а) раковые болезни, связанные с потерей импринтинга, приводящей к активации неактивного гена или подавлению экспрессии активного гена; б) раковые болезни, обусловленные гиперметилированием промоторов генов опухолевых супрессоров и их инактивацией	2. Болезни, обусловленные глобальным нарушением метилирования генома в результате de novo возникших мутаций в соматических клетках — раковые болезни, связанные с глобальным гипометилированием генома, приводящим к активации онкогенов, ретротранспозонов и хромосомной нестабильности

Сопоставляя имеющиеся характеристики аутизма с классификацией С.А.Назаренко, мы высказали предположение о том, что аутизм может быть отнесен к эпигенетическим болезням с нарушением эпигенетического статуса всего генома (глобальный эффект).

Все большее значение приобретает в связи с системным характером патологии изучение генного полиморфизма. Генный полиморфизм – генетическое событие, при котором изменяется строение генов и это влияет на функцию белков. Если изменяется лишь одна буква в генетическом коде, это называется однонуклеотидным полиморфизмом. Примером такого полиморфизма является полиморфные варианты генов ферментов фолатного цикла, который приобретает все больший интерес из-за его участия в эпигенетическом процессе метилирования ДНК.

Рис. Фолатно-метиониновый цикл

Рис. Фолатно-метиониновый цикл

Фолатный цикл представляет собой сложный каскадный процесс,

контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные

фолиевой кислоты. Метаболизм фолатов (производных фолиевой кислоты) – важное

звено первичного метаболизма клетки. Обмен фолатов является поставщиком одноуглеродных фрагментов для таких жизненно важных клеточных процессов как

регенерация метионина, биосинтез пуриновых нуклеотидов и превращение

уридинмонофосфата в тимидилат, метилирование ДНК и РНК. Одноуглеродные

остатки, поступающие в обмен фолатов, образуются при катаболизме некоторых

аминокислот (серина, глицина, гистидина), а также при катаболизме холина.

Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК, причём двумя

способами. Первый относится к синтезу нуклеотидов de novo. Низкий уровень 5,10-

метилентетрагидрофолата приводит к подавлению синтеза тимидилата. Как следствие,

увеличивается соотношение уридин/тимин, повышая вероятность ошибочной

встройки уридина в при синтезе ДНК. Устранение уридина ДНК-гликозилазой может

приводить к одно- и двуцепочеченым разрывам. К тому же несбалансированный

нуклеотидный пул нарушает процессы репарации, приводя к повреждению ДНК.

Второй способ относится к продукции S-аденозинметионина. Недостаточный

уровень S-аденозинметионина в клетке приводит к недостаточному метилированию

ДНК, что вызывает нарушение хромосомной сегрегации и анормальную генную 

эксперессию. Гипометилирование промоторных регионов генов-супрессоров

опухолей (также как гиперметилирование промоторных регионов проонкогенов)

может вызывать селективный рост и трансформацию клеток. Данные процессы могут

лежать в основе канцерогенеза. Дефицит фолата, а также нарушение функции

метаболизирующих гомоцистеин ферментов (MTHFR, CBS, MTR, MTRR являются

ключевыми), приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего

уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим

действием, механизм которого определяется несколькими биохимическими каналами

и связан с нарушением эндотелиальной функции. Повышение уровня гомоцистеина в

крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект, влияет на

психо-речевое развитие, социализацию.

В настоящее время метаболизм фолатов признан основой метаболизма клетки (Е.Я.Гречанина и соавт., 2009; Г.Р. Акопян, 2012).

Нам удалось в 2008 году совместно с зарубежными исследователями R. Matalon, K. Michals-Matalon, G. Bhatia, A. B. Burlina, A. P. Burlina,C. Braga, L. Fiori, M. Giovannini, E. Grechanina, P. Novikov, J. Grady, S. K. Tyring, F. Guttler установить частоты указанных полиморфных вариантов генов ферментов фолатного цикла в Украине и определить высокую степень ассоциации с различной наследственной и не наследственной патологией. Было высказано предположение о глобальном влиянии обмена метионина на биосинтез белков и полифункциональный характер этого цикла. Такое предположение подкреплялось утверждением А. Bender et al. 2008, что аминокислота метионин играет значительную роль в эволюции, она накопилась в белках дыхательной цепи митохондрий и выступает в роли естественного антиоксиданта.

В фолатном цикле осуществляется:

• 
  синтез нуклеиновых кислот;
  
• 
  синтез биологически активных веществ: адреналина, мелатонина, креатинина, фосфолипидов, полиаминов (спермитидины и спермины), глютаминовой кислоты, дигидро-тетрагидробиоптерина, оксида азота;
  
• 
  эпигенетические изменения ДНК (метилирование), РНК, хроматина, аминокислот, белков, липидов.
  

Мы провели исследование частоты выявления полиморфных вариантов генов системы фолатного цикла в нашей популяции (таблица 4).

C677T MTHFR И A66G MTRR (n=4586)

Степень развития гипергомоцистеинемии зависит от содержания в рационе фолиевой кислоты, кобаламина (B12), пиридоксина (B6), рибофлавина (B2), серина глицина, холина, бетаина, цистеина.

Идентификация нарушений фолатного цикла включает: определение наследственной мальабсорбции фолиевой кислоты, вызванной мутациями в гене, кодирующем транспортер фолиевой кислоты; дефицит формиминотрансферазы, вызванный мутацией в гене FTCD; дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы, вызванный мутацией в гене MTHFR; дефицит функциональной метионин синтазы, как результат мутаций в гене MTR, поражающих именно метионинсинтазу (cblG) или мутаций, поражающих белок метионинсинтазы редуктазы (cblE из-за мутации в гене MTRR); церебральный дефицит фолиевой кислоты, вызванный мутациями в гене folr1; дефицит трехфункционального фермента, содержащего метилентетрагидрофолат дегидрогеназу, метилентетрагидрофолат циклогидролазу и формилтетрагидрофолат синтазу, вызванный мутациями в гене MTHFD1 (Мак Гилл, Розенблатт и д-р Вотчинс).

Необходимо отметить, что обмен фолатов может быть изменён вследствие нарушения их транспорта и переноса. У человека к транспортёрам фолата через мембранные барьеры относятся:

• связанный с переносом протонов транспортёр фолатов (PCFT; ген SLC46A), высокопроизводительная низкоаффинная система, которая опосредует поглощение пищевого фолата при низком рН в верхней части тонкой кишки, а также участвует в активном транспорте его в головной мозг;

• редуцированный переносчик фолатов (RFC; ген SLC19A1), двунаправленная система транспорта фолатов через мембраны;

• рецептор фолатов 1 (альфа, ген FOLR1), высокоаффинная система с низкой производительностью, основной транспортёр через гематоэнцефалический барьер, действует на основе эндоцитоза, также обнаружен в других органах (например, в почках);

• рецептор фолатов 2 (ген FOLR2), фолат-связывающий белок в плаценте, эритроцитах.

К другим причинам снижения концентрации церебральных фолатов (5-MTHF) относятся:

• негенетические причины: недостаточность пищевого фолата, резекция кишечника, рак, использование антифолатных лекарственных средств, L-дофа, печёночная недостаточность, целиакия;

• аутоантитела к рецепторам фолатов;

• недостаточность декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты (AADC);

• недостаточность серина;.

• недостаточность дигидроптеридинредуктазы (DHPR);

• митохондриальные нарушения.

В 2012 году для Vademecum Metabolicum (Georg F. Hoffmann, Johannes Zschocke) была разработана новая классификация нарушения обмена серосодержащих аминокислот, участвующих в функционировании фолатного цикла (табл. 5).

Таблица 5

Классификация нарушений обмена серосодержащих аминокислот

№ п\п	Наименование заболевания
1	Изолированная гиперметионинемия Признаки: Зачастую протекает бессимптомно; может сопровождаться появлением запаха, напоминающего капусту, задержкой умственного развития, неврологическими нарушениями, демиелинизацией Фермент: Метионинаденозилтрансфераза I/III типов; ген МАТ1А Диагн.: ↑↑ метионин Лечение: Диета с ограничением потребления метионина Диффренциальная диагностика: Недостаточность глицин N-метилтрансферазы (ген GNMT): ↑↑ метионин, S-аденометионин; ↓ S-аденозилгомоцистеин
2	Недостаточность S-аденозилгомоцистеингидролазы Признаки: Прогрессирующая задержка умственного развития, неврологические нарушения, гипомиелинизация и атрофия белого вещества головного мозга Диагн.: ↑ метионин; ↑↑ S-аденометионин; S-аденозилгомоцистеин; ↑ креатинкиназа; полиморфизм гена AHCY Лечение: Диета с ограничением потребления метионина
3	Недостаточность метионинсинтазы (болезнь сblG) Признаки: В12-дефицитная анемия, прогрессирующая задержка умственного развития, неврологические нарушения, психиатрические расстройства Диагн.: ↑ гомоцистеин; ↑ метионин; органические кислоты (в моче): ↑ метилмалоновая кислота (нарушение обмена кобаламина); положительная проба с нитропруссидом; полиморфизм гена МТR Лечение: OH-кобаламин, бетаин, фолевая кислота (в возрастных дозировках)
4	Лёгкая гипергомоцистеинемия Признаки: Фактор риска (в связи с недостаточностью фолата) при ранней сосудистой болезни в 30-ти и 40-летнем возрасте (инфаркты, тромбоэмболии—не касается детского возраста); ↑ риск возникновения дефектов невральной трубки при материнской гипергомоцистеинемии Причины: гомозиготность по полиформизму А222V (677C > T) MTHFR; дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 Диагн.: ↑ гомоцистеин крови Лечение: Фолиевая кислота, витамин В6
5	Классическая гомоцистинурия Признаки: Марфаноподобный внешний вид, эпилепсия, задержка умственного развития, прогрессирующая близорукость (ранний симптом), вывих хрусталика, остеопороз, тромбоэмболия Маниф.: Прогрессирующая болезнь, обычно начинается в школьном возрасте Фермент: Цистатионин-бета-синтаза (ген CBS) Диагн.: ↑ метионин, ↑↑ гомоцистеин, ↓ цистин; положительная проба с нитропруссидом ДД: Нарушения синтеза метионина; дефекты обмена кобаламина Лечение: В6, фолиевая кислота; если это не оказывает воздействия: диета с ограничением потребления метионина, бетаин, гидроксокобаламин, витамин С
6	Недостаточность сульфитоксидазы и недостаточность кофактора молибдена Кофактор молибдена (МоСо) состоит из молибдена, связанного с модифицированным птерином. Он входит в состав четырёх ферментов, включая ксантиноксидоредуктазу и сульфитоксидазу (ген SUOX). Биосинтез кофактора молибдена связан с тремя белками, кодируемыми генами MOCS1, MOCS2 и GEPH. Клинические симптомы идентичны с недостаточностью кофактора молибдена и изолированной недостаточностью сульфитоксидазы (встречается реже). Признаки: Инфантильная эпилептическая энцефалопатия; прогрессирующая задержка психомоторного развития, тяжёлая микроцефалия; позже: вывих хрусталика Диагн.: Сульфитный тест (свежая моча) положительный; ↑ таурин, ↑ сульфоцистеин, ↓ цистин, ↓ гомоцистеин. Недостаточность кофактора молибдена: ↓↓ мочевая кислота (в сыворотке), ↑↑ ксантин: мутации: MOCS1 > MOCS2 Лечение: отсутствие специфического лечения при недостаточности кофактора молибдена типа В (мутации MOCS2)
7	Прочие нарушения, связанные с серосодержащимими аминокислотами
8	Цистатионинурия (недостаточность цистатионин-гаммалиазы, ген СТН)

Метионин и гомоцистеин играют основную роль в цитозольном переносе метильных групп. Этот перенос является основой функционирования многих метаболических путей, в т. ч. синтеза креатина, холина и адреналина, а также метилирования ДНК. Вот почему изучение уровня креатина и холина в мозге с помощью спектроскопии является чрезвычайно важным для диагностики всех нарушений и клинических признаков при подозрении на нарушения обмена метионина. В Украине больших успехов в этом методе исследования достигла профессор Рожкова З.З., с которой мы плодотворно сотрудничаем.

Нами отмечено, что гомозиготный характер полиморфизма означает более выраженную степень снижения активности фермента. Но гомозиготный генотип и гомозиготный компаунд нескольких полиморфизмов встречается реже, чем все другие комбинации генотипа. Клиническая выраженность при таких генотипах не всегда адекватна количеству вовлеченных копий. Если человек является носителем специфической мутации, то это не всегда означает, что активность определенной функции обязательно снизится. Ниже приводится краткая информация о генах, которые включены в комплексную панель анализа метилирования при аутизме (Amy Yasko, 2010).

Основной функцией этого гена является участие в расщеплении дофамина. Дофамин – это нейротрансмиттер, принимающий участие в формировании поведенческих реакций и внимания. Дофамин способствует появлению приятных ощущений, влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин вырабатывается во время позитивного мышления. COMT, подвергаясь расщеплению, приводит к образованию другого нейротрансмиттера – норэпинефрина. COMT также вовлекается в соответствующие преобразования эстрогенов в организме. Активность COMT часто ассоциируют с чувствительностью к боли, поэтому гомозиготы COMT могут быть более чувствительны к боли.

Панель содержит часть рецепторов витамина D, Taq а также Fok сайтов. В то время как изменение Fok было связано с регуляцией сахара в крови, изменения Taq может повлиять на уровень дофамина. По этой причине важно исследовать композицию COMT и VDR / Taq и делать выводы на основе совокупности результатов этих двух участков.

МАО участвует в расщеплении нейромедиаторов серотонина и дофамина в организме. Уровень МАО связан с настроением, дисбаланс уровня серотонина ассоциируют с депрессией, агрессией, тревогой. МАО А локализован на X-хромосоме и считается Х-сцепленным признаком, который не проявляется у мужчин. Так как Х-хромосома к мужчине может прийти только от матери, это означает, что МАО-мутации отца (или их отсутствие) не играет роли у сына. У женщин каждая Х-хромосома наследуется от одного из родителей, что отражает МАО-статус обоих родителей.

АСАТ играет роль в липидном обмене, способствует предотвращению накопления избыточного холестерина в определенных частях клетки в организме. АСАТ также участвует в образовании энергии в организме, способствует распаду белков, жиров и углеводов из пищи. Отсутствие АСАТ также может привести к истощению витамина В12, который необходим в цикле метилирования.

Различные факторы, в том числе и питание, могут влиять на активность гена ACE, изменения которого могут привести к повышенному артериальному давлению. Высокая активность ACE может быть связана с повышенной тревожностью, снижением памяти и процесса обучения, привести к выведению минералов из организма вследствие снижения экскреции натрия с мочой и калия. В ситуации хронического стресса может привести к дополнительным накоплению натрия и увеличению экскреции калия. В том случае, если функция почек нарушена, это может привести к удержанию и калия в организме.

Продукт гена MTHFR находится на критической точке в цикле метилирования. Участвует в нормализации уровня гомоцистеина. Некоторые мутации в гене MTHFR ассоциированы с риском сердечно-сосудистых заболеваний, рака, могут играть роль в изменении уровня нейромедиаторов серотонина и дофамина, а общее число сочетаний с различной патологией человека превышает 600 наименований нозологических единиц заболеваний.

Эти два продукта гена работают вместе, и участвуют в превращении гомоцистеина в метионин. Повышенные уровни гомоцистеина являются факторами риска при ряде патологий, включая болезни сердца, болезнь Альцгеймера и еще 156 нозологических единиц. Как и в случае с COMT и VDR / Taq, MTR и MTRR следует изучать в паре друг с другом. Мутации в MTR могут увеличивать активность продукта этого гена так, что это приводит к большему потреблению B12 в качестве кофермента. С другой стороны, последние публикации показывают, что A66G мутации в MTRR снижает активность фермента. Независимо от того, какая теория правильна, нарушение цикла витамина B12 или активности функции метилирования в этой точке, в лечении используется витамин B12 в качестве кофактора.

Продукт этого гена занимает центральное место в коротком пути метилирования, осуществляет реметилирование гомоцистеина в метионин. Полиморфизмы гена могут влиять на возникновение стресса, на уровень кортизола и норэпинефрина.

Различные мутации в AHCY могут влиять на уровни гомоцистеина, а также аммиака в организме.

Фермент CBS в основном действует как шлюз между гомоцистеином и транссульфатированием метионина, который генерирует аммиак в организме. Следует отметить, что конечные продукты, которые создаются в конце преобразования метионина, которые чрезвычайно важны для организма – это глутатион и таурин. Но есть и побочные продукты (избыточный аммиак и сульфиты), которые являются токсичными для организма.

Продукт этого гена участвует в синтезе новой ДНК и в превращении гомоцистеина в метионин. Эти блоки, участвуя в синтезе новой ДНК, влияют на способность регулировать продукт этого гена, а тем самым, влияют на процесс метилирования. Это вызывает накопление гомоцистеина и дисбаланс в других промежуточных соединениях в организме.

NOS фермент играет важную роль в детоксикации аммиака в цикле мочевины. Лица, которые гомозиготны по NOS, обладают ферментом со сниженной активностью. NOS мутации могут влиять на регуляцию CBS вплоть до увеличения уровня аммиака, который генерируется CBS.

Продукт этого гена способствует детоксикации сульфитов в организме. Сульфиты генерируются как естественный побочный продукт цикла метилирования, а также поступают в организм с пищей. Сульфиты в виде консервантов на основе серы, используются для предотвращения или уменьшения обесцвечивания светлых фруктов и овощей, предотвращения появлению черных пятен на креветках и омарах, подавляют рост микроорганизмов в ферментированных пищевых продуктах (например, вино), и способны поддерживать активность некоторых лекарственных препаратов. Сульфиты могут также использоваться для отбеливания пищевого крахмала, предотвращения ржавчины и накипи в бойлерах, которые используются для приготовления паровой пищи, и даже в производстве целлофана для упаковки пищевых продуктов. Один из ста людей сульфит-чувствительны, и около 5 % страдают от астмы. Человек может столкнуться с проблемой сульфит-чувствительности в любой момент жизни. Ученые не указывает точно наименьшей концентрации сульфитов, необходимых, чтобы вызвать реакцию. Затрудненное дыхание является наиболее распространенным симптомом. Сульфиты выделяют газообразный диоксид серы, который может вызвать раздражение в легких, и вызвать тяжелый приступ астмы для тех, кто страдает частыми бронхоспазмами. Сульфиты могут вызывать чувство стеснения в груди, тошноту, крапивницу и, в редких случаях, более тяжелых аллергических реакций. Мутации в SUOX могут быть фактором риска развития некоторых видов рака, включая лейкемию.

Таким образом, обзор функциональной характеристики продуктов полиморфных вариантов генов ферментов фолатного цикла, показывает причину клинического полиморфизма аутизма вне зависимости от того, какие генотипы свойственны тому или иному пациенту. Это означает, что клинический полиморфизм аутизма, с которым мы встречаемся у каждого больного, имеет генетическое происхождение, заложенное многообразием однонуклеотидных полиморфизмов. Этот факт подчеркивает важность абсолютно персонализированного и системного похода как в диагностике, так и в лечении и реабилитации больных с аутизмом.

Представленные данные позволяют понять, почему при аутизме в процесс вовлекаются многие органы и системы, почему нет единой молекулярной находки, которая бы позволила называться мутацией, приводящей к возникновению аутизма. ASD можно отнести к состояниям, которые развиваются вследствие проявления дезадаптации, когда геномное здоровье как многокомпонентное составляющее, нарушается и в основе этого нарушения лежит дисгармония между генетической информацией и внешней средой.