Migraine Обзоры Review

Anti-inflammatory activity

A proposed mechanism of action involves parthenolide specifically binding to and inhibiting IκB kinase complex (IKK)β. IKKβ plays an important role in pro-inflammatory cytokine-mediated signaling.[23]

Feverfew appears to be an inhibitor of prostaglandin synthesis. Extracts of the above ground portions of the plant suppress prostaglandin production; leaf extracts inhibit prostaglandin production to a lesser extent. Neither the whole plant nor leaf extracts inhibit cyclooxygenation of arachidonic acid, the first step in prostaglandin synthesis. Chloroform leaf extracts, rich in sesquiterpene lactones, inhibit production of inflammatory prostaglandins in rat and human leukocytes. Inhibition was irreversible and the effect was not caused by cytotoxicity. Studies have shown that lipophilic compounds other than parthenolide may be associated with anti-inflammatory activity, particularly with reducing human neutrophil oxidative burst activity.[10,24,25]

Tanetin, a lipophilic flavonoid found in the leaf, flower, and seed of feverfew, blocks prostaglandin synthesis. Aqueous extracts do not contribute to feverfew's anti-inflammatory activity, but do prevent the release of arachidonic acid and inhibit in vitro aggregation of platelets stimulated by adenosine 5″-diphosphate (ADP) or thrombin. Whether or not these extracts block the synthesis of thromboxane, a prostaglandin involved in platelet aggregation, is controversial. Results suggest that feverfew's inhibition of prostaglandin synthesis differs in mechanism from that of the salicylates.[26–28]

Phospholipase inhibition in platelets has been documented. Inhibition of prostaglandin synthetase also has been documented for parthenolide.[29,30]

The anti-inflammatory effects of feverfew may be caused by a cytotoxic effect. Feverfew extracts were found to inhibit mitogen-induced tritiated thymidine uptake by human peripheral blood mononuclear cells, interleukin-2-induced tritiated thymidine uptake by lymphoblasts, and prostaglandin release by interleukin-1-stimulated synovial cells. Parthenolide also blocked tritiated thymidine uptake by mitogen-induced human peripheral blood mononuclear cells.[31]

ИСПОЛЬЗУЕТ И ФАРМАКОЛОГИИ
Противовоспалительной активностью

Предлагаемый механизм действия включает parthenolide в частности, ингибирующие связывание и IκB киназы комплекса (IKK)+. IKKβ играет важную роль в провоспалительных цитокинов-опосредованной сигнализации.[23]

Пиретрум-видимому, является ингибитором синтеза простагландинов. Экстракт надземной части растения подавить выработку простагландинов; экстракты листьев подавляют выработку простагландинов в меньшей степени. Не весь завод, ни экстракты листьев тормозят cyclooxygenation арахидоновой кислоты, первый шаг в синтез простагландинов. Хлороформ листьев экстракты, богатые сесквитерпеновые лактоны (тараксакозид), подавляют производство воспалительных простагландинов в крыс и человеческих лейкоцитов. Торможение было необратимым и эффект был вызван не цитотоксичность. Исследования показали, что липофильные соединения, кроме parthenolide могут быть связаны с противовоспалительной активностью, в частности, об уменьшении человеческих нейтрофилов окислительного взрыва деятельности.[10,24,25]

Tanetin, липофильные флавоноид найти в листья, цветки и семена пиретрум, блокирует синтез простагландинов. Водные экстракты не способствуют пиретрум s противовоспалительной активностью, но делать предотвращения высвобождения арахидоновой кислоты и in vitro подавляет агрегацию тромбоцитов стимулируется аденозин-5"-дифосфат (ADP) или тромбина. Являются ли эти экстракты блокировать синтез тромбоксана, простагландинов, участвующих в агрегации тромбоцитов, является спорным. Результаты показывают, что пиретрум торможению синтеза простагландинов отличается механизм от салицилатов.[26-28]

Ингибирования Фосфолипазы в тромбоцитов было документально подтверждено. Ингибирование простагландин-синтетазы также были документированы для parthenolide.[29,30]

Противовоспалительный эффекты пиретрум может быть вызвано цитотоксический эффект. Пиретрум экстракты были найдены для подавления митоген-индуцированной tritiated тимидина поглощение человеческого мононуклеарных клетках периферической крови, интерлейкин-2-индуцированной tritiated тимидина поглощение лимфобластов, и простагландина высвобождение интерлейкина-1-стимулирует клетки синовиальной. Parthenolide также заблокирован tritiated тимидина поглощение митоген-индуцированной человека мононуклеарных клеток периферической крови.[31]

Effects on vascular smooth muscle

Chloroform leaf extracts of feverfew inhibited the contraction and relaxation of rabbit aorta. The inhibition was concentration and time-dependent, noncompetitive, and irreversible, occurring with or without the presence of endothelium. The leaf extracts inhibited contractions induced by potassium depolarization much less. Only fresh leaf extracts as compared with dried powdered leaves (available commercially) inhibited the effects on smooth muscle, which was likely because of a higher concentration of parthenolide. Experiments in rat and rabbit muscle using chloroform extract from fresh leaves suggest feverfew may inhibit smooth muscle spasm by blocking open potassium channels.[32–34]

Researchers have demonstrated that parthenolide noncompetitively inhibited serotonin (5-HT)-mediated spasmogenic response of indirect-acting 5-HT agonists in isolated rat stomach fundus preparation. Parthenolide noncompetitively antagonized the contractions elicited by the serotonergic drugs fenfluramine and dextroamphetamine on the fundal tissue. The mechanism of action associated with parthenolide does not involve the inhibition of 5-HT₂ receptors directly, but rather occurs at the level of 5-HT stored in vesicles of the intramural neurons of fundal tissue.[35]

Effects on platelets

Extracts of feverfew inhibit platelet 5-HT secretion via neutralization of sulfhydryl groups inside or outside the cell. The sesquiterpenes in feverfew contain the alpha-methylenebutyrolactone unit capable of reacting with sulfhydryl groups. Feverfew extracts are not only potent inhibitors of serotonin release from platelets but also of polymorphonuclear leukocyte granules, providing a possible connection between the claimed benefit of feverfew in migraines and arthritis.[5,23,28,36–39]

Inhibition of histamine release

A chloroform extract of feverfew inhibited histamine release from rat peritoneal mast cells in a different manner from established mast cell inhibitors, such as cromoglycate and quercetin. The exact mechanism of action has not been determined but may be mediated by entry of calcium into mast cells.[40]

Chemotherapeutic activity

Parthenolide inhibited the growth of gram-positive bacteria, yeast, and filamentous fungi.[5] A hydroalcoholic extract of feverfew inhibited the growth of Leishmania amazonesis at an IC₅₀ of 29 μg/mL, whereas a dichloromethane fraction inhibited growth at an IC₅₀ of 3.6 μg/mL. Parthenolide has also inhibited Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium at a minimum inhibitory concentration of 16 and 64 μg/mL, respectively.[41]

Влиянием на гладкие мышцы сосудов

Хлороформ экстракты листьев пиретрум, подавлял сокращения и расслабления кролик аорты. Ингибирование был концентрации и зависящие от времени, по неконкурентным, и необратимым, возникающих с или без присутствия эндотелия. Экстракты листьев, подавляет сокращения индуцированных калия деполяризации гораздо меньше. Только свежий лист выписок по сравнению с высушенных измельченных в порошок листьев (выпускается серийно), подавляет влияние на гладкие мышцы, которые, скорее всего, из-за высокой концентрации parthenolide. Эксперименты в крысу и кролика мышцы с помощью хлороформа экстракт из свежих листьев предположить, пиретрум, может затруднить спазм гладких мышц путем блокирования открытых калиевые каналы.[32-34]

Исследователи продемонстрировали, что parthenolide noncompetitively подавлял серотонина (5-HT), опосредованно спазмогенную ответ косвенно-и.о. 5-HT-агонисты в изолированных крыс глазного дна желудка подготовки. Parthenolide noncompetitively отталкивала схватки, индуцированный в серотонинергических препаратов, фенфлурамин и dextroamphetamine на ткани матки. Механизм действия связан с parthenolide не предполагает ингибирования 5-HT2-рецепторы, не напрямую, а возникает на уровне 5-HT хранятся в везикулах внутренних нейронов ткани матки.[35]
Эффекты на тромбоциты

Экстракты пиретрум препятствует тромбоцитов 5-HT секреции через нейтрализации сульфгидрильных групп внутри или вне клетки. В сесквитерпенов в пиретрум содержать Альфа-methylenebutyrolactone подразделение, способное реагировать с сульфгидрильными группами. Пиретрум экстракты не только мощных ингибиторов серотонина релиз из тромбоцитов, но и полиморфноядерных лейкоцитов гранулы, обеспечивая связь между заявленным благо пиретрум в мигрень и артрит.[5,23,28,36-39]

Ингибирование высвобождением гистамина

В хлороформе экстракт пиретрум подавляет выделение гистамина из крысиных перитонеального тучных клеток в различных установленном порядке из тучных клеток (ингибиторы, такие как кромогликат и кверцетин. Точный механизм действия не определен, но может быть опосредован запись кальция в тучные клетки.[40]

Химиотерапевтическая активность

Parthenolide тормозило рост грамположительных бактерий, дрожжей и мицелиальных грибов.[5] водноспиртовой настой пиретрум тормозило рост Лейшманиоза amazonesis в IC50 = 29 мкг/мл, в то время как дихлорметан фракции ингибируют рост на IC50 = 3.6 мкг/мл. Parthenolide также ингибирует Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium при минимальной ингибирующей концентрации 16 и 64 мкг/мл, соответственно.[41]

Anticancer activity

Mechanisms of action may include cytotoxic action associated with interruption of DNA replication by the highly reactive lactone ring, epoxide, and methylene groups of parthenolide through inhibition of thymidine into DNA; oxidative stress, intracellular thiol depletion, endoplasmic reticulum stress, and mitochondrial dysfunction.[5,42,43]

Parthenolide and similar lactones displayed anticancer activity against several human cancer cell lines, including human fibroblasts, human laryngeal carcinoma, human cells transformed with simian virus, human epidermoid cancer of the nasopharynx, and anti-Epstein–Barr early antigen activity. One study documents how parthenolide may influence and enhance the effectiveness of paclitaxel.[44–46]

Migraine headache, prophylactic treatment

Feverfew action does not appear to be limited to a single mechanism. Plant extracts affect a wide variety of physiologic pathways. Some of these mechanisms have been discussed previously, including inhibition of prostaglandin synthesis, decrease of vascular smooth muscle spasm, and blockage of platelet granule secretion.

Противоопухолевой активностью

Механизмы действия могут включать цитотоксического действия, связанные с прерыванием репликации ДНК сильно реактивные лактонного кольца, эпоксида и метиленовых групп parthenolide путем ингибирования тимидина в ДНК; окислительный стресс, внутриклеточная тиол истощение, эндоплазматический ретикулум, стресс, и митохондриальной дисфункции.[5,42,43]

Parthenolide и аналогичные лактоны (тараксакозид), отображаемые противоопухолевой активностью против нескольких человеческих клеточных линий рака, в том числе и фибробластов человека, человеческой гортани, рак, человеческие клетки преобразуются с обезьяний вирус, человека, плоскоклеточный рак носоглотки, и анти-вирус Эпштейн-барр, ранний антиген деятельности. Одно исследование документов, как parthenolide может повлиять и повышения эффективности паклитаксел.[44-46]

Мигрень головная боль, профилактическое лечение

Пиретрум действия не ограничены в единый механизм. Экстракты растений влияют разнообразные физиологические пути. Некоторые из этих механизмов были обсуждены ранее, в том числе ингибированием синтеза простагландинов, снижение сосудистого спазм гладких мышц, а также закупорка тромбоцитов гранул секреции.

Clinical data

A great deal of interest has focused on the activity of feverfew in the treatment and prevention of migraine headaches.[47] The first modern, public account of its use as a preventative for migraine appeared in 1978. The story, reported in the British Health Magazine, Prevention, concerned a patient who suffered from severe migraine since 16 years of age. At 68 years of age, she began using 3 leaves of feverfew daily, and after 10 months her headache ceased completely.

A study in 8 feverfew-treated patients and 9 placebo-control patients found that fewer headaches were reported by patients taking feverfew for up to 6 months of treatment. Patients in both groups self-medicated with feverfew for several years before enrolling in the study. The incidence of headaches remained constant in those patients taking feverfew but increased almost 3-fold in patients who switched to placebo during the trial (P < 0.02).[48] The abrupt discontinuation of feverfew caused incapacitating headaches in some patients. Nausea and vomiting were reduced in patients taking feverfew, but the statistical analysis has been questioned.[49] These results were confirmed in a more recent placebo-controlled study in 72 patients suffering from migraine.[50] On the basis of their research, investigators predicted that feverfew may be useful not only for classical migraine and cluster headaches, but also for premenstrual, menstrual, and other headaches.[51]

However, studies at the London Migraine Clinic found that the experimental observations may not be clinically relevant to migraine patients taking feverfew. Ten patients who had taken extracts of the plant for up to 8 years to control migraine headaches were evaluated for physiologic changes that may have been related to the plant. The platelets of all the treated patients aggregated characteristically to ADP and thrombin similarly to those of control patients. However, aggregation in response to serotonin was greatly attenuated in the feverfew users.[52] The clinical efficacy and safety of 3 dosage regimens of a carbon dioxide (CO₂) feverfew extract, each given 3 times daily, were compared with placebo in a double-blind, multicenter, randomized, controlled trial. One hundred forty-seven patients suffering from migraine with or without aura according to International Headache Society criteria were treated. The primary end point was the total number of migraine attacks during the last 28 days of treatment compared with the 4-week baseline period. Secondary end points were total and average duration, intensity of migraine attacks, and number of days with accompanying migraine symptoms. There were no statistically significant effects for primary or secondary end points. Furthermore, a dose–response relationship was not observed. Subgroup analysis of 49 patients with at least 4 migraine attacks during the baseline period showed a significant effect with the 6.25 mg dose compared with placebo (P = 0.02).[53] A Cochrane review of evidence from double-blind, randomized, controlled trials was inconclusive in establishing the efficacy of feverfew for preventing migraine headaches. A total of 5 randomized, placebo-controlled, double-blind trials (343 patients) met the inclusion criteria. Results from the meta-analysis reported insufficient evidence to conclude whether feverfew was superior to placebo in reducing the frequency and severity of migraine attacks, incidence and severity of nausea and vomiting, and global assessment of efficacy in patients with migraine headaches. The dosage form varied in the trials, and thus may have impacted the results. Three trials administered dried powdered feverfew leaf extract at 50-100 mg/day for 8–24 weeks; 1 trial administered an alcoholic feverfew extract 143 mg/day for 8 weeks; 1 trial administered a CO₂ extract (2.08 mg vs 6.25 mg vs 18.75 mg 3 times daily for 12 weeks). The 2 studies with the highest methodologic quality administered the alcoholic and CO₂ extract and reported no benefit, whereas the studies with lower methodologic quality administered the dried powdered leaf extract reported a favorable response.[9]

Canada's Health Protection Branch granted a Drug Identification Number (DIN) for a British feverfew (T. parthenium) product, allowing the manufacturer, Herbal Laboratories Ltd, ottawa, Canada, to claim that this nonprescription drug prevents migraine headaches. The agency recommends a daily dosage of 125 mg of a dried feverfew leaf preparation from authenticated T. parthenium containing at least parthenolide 0.2% for the prevention of migraine.[54] Feverfew may produce an antimigraine effect in a manner similar to methysergide maleate (Sansert), a known 5-HT antagonist.[55,56]

Клинические данные

Большой интерес был сфокусирован на деятельность пиретрум в лечении и профилактике мигрени.[47] современный общественный счет его использования в качестве профилактики мигрени, появился в 1978 году. История, сообщили в британских журналов о здоровье, профилактике, касался пациента, который страдал от сильных приступов мигрени с 16 лет. В 68 лет, она начала с помощью 3 листья пиретрум ежедневно, и уже через 10 месяцев, у нее головные боли прекратились полностью.

Исследование в 8 пиретрум пациентов, получавших и 9 плацебо-контроль пациентов показало, что все меньше головной боли было отмечено у пациентов, принимающих пиретрум до 6 месяцев лечения. Пациенты в обеих группах самостоятельно смоченным пиретрум за несколько лет до поступления в исследовании. Заболеваемость оставалась постоянной головной боли у пациентов, принимающих пиретрум, но увеличился почти в 3 раза, у больных, которые перешли на плацебо в ходе судебного разбирательства (P < 0,02).[48] резкое прекращение пиретрум причиной потери трудоспособности головных болей у некоторых пациентов. Тошнота и рвота являются снижена у пациентов, принимающих пиретрум, но статистический анализ был допрошен.[49] эти результаты были подтверждены в последнее время плацебо-контролируемое исследование в 72 пациентов, страдающих от мигрени.[50] на основе их исследований, следователи предсказал, что пиретрум может быть полезен не только для классической мигрени и кластерные головные боли, а также для предменструального менструального цикла, и другие головные боли.[51]

Однако, исследования, проведенные в Лондоне мигрень клинике установлено, что в экспериментальной замечания не могут быть клинически значимым для мигрени у пациентов, принимающих пиретрум. Десять пациентов, которые принимали экстрактов растений до 8 лет для контроля мигрени были оценены физиологические изменения, которые, возможно, были связаны завода. Тромбоциты всех пациентов, получавших лечение, агрегированные характерно для ADP и тромбина аналогично для тех, кто из пациентов контрольной группы. Однако, агрегация в ответ на серотонина был в значительной степени ослаблена в пиретрум пользователей.[52] клинической эффективности и безопасности 3 дозирования углекислого газа (CO2), пиретрум экстракт, каждой дано 3 раза в день, были по сравнению с плацебо, двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование. Сто сорок семь пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее в соответствии с международным обществом головной боли критерии были обработаны. Первичной конечной точкой была общее количество приступов мигрени в течение последних 28 дней лечения по сравнению с 4-недельного базового периода. Вторичными конечными точками были общем и среднем Продолжительность, интенсивность приступов мигрени, и число дней с сопровождающими симптомами мигрени. Нет статистически значимых последствий для первичных или вторичных конечных точек. Кроме того, " доза-реакция " отношения не наблюдалось. При анализе подгрупп из 49 пациентов с интервалом не менее 4 приступы мигрени в течение базового периода, показали значительный эффект с дозы 6,25 мг по сравнению с плацебо (P = 0.02).[53] Кокрановский обзор фактических данных из двойных слепых, рандомизированных, контролируемых исследований были неубедительными в установлении эффективности пиретрум для предотвращения мигрени. Всего 5 рандомизированных, плацебо-контролируемого двойного слепого испытания (343 больных) соответствовали критериям включения. Результаты Мета-анализ показал, достаточных доказательств, чтобы утверждать, пиретрум превосходит плацебо для снижения частоты и тяжести приступов мигрени, частоты и тяжести тошнота и рвота, и глобальная оценка эффективности у пациентов с мигренью и головной боли. Данная лекарственная форма разнообразные испытания, и, таким образом, могло повлиять на результаты. Три испытания вводят сушеные порошковых пиретрум экстракт листьев на 50-100 мг/сут в течение 8-24 недели; 1 суд назначают алкоголик пиретрум экстракт 143 мг/сут в течение 8 нед; 1 исследование провели СО2-экстракта (2.08 мг против 6.25 мг vs с 18,75 мг 3 раза в сутки в течение 12 недель). 2 исследования с высоким методологическое качество управлял алкогольные и СО2-экстракта и не сообщил никакой пользы, в то время как исследования с нижней методологическое качество управлял сушеные порошковых экстракт листьев сообщили благоприятного ответа.[9]

Канада по охране здоровья филиала выдана наркотиков идентификационный номер (DIN) для британской пиретрум (т. parthenium) продукта, что позволит производителям, травяные Laboratories Ltd, Оттава, Канада, утверждать, что продаваемые без рецепта препарата предотвращает головные боли, мигрени. Агентство рекомендует суточной дозе 125 мг высушенного пиретрум листьев подготовку, подтвержденную т. parthenium, содержащие, по крайней мере, parthenolide 0.2% для профилактики мигрени.[54] Пиретрум может привести antimigraine в силу в порядке, аналогичном methysergide малеат (Sansert), известный 5-HT-антагониста.[55,56]

Other pharmacologic effects

Monoterpenes in the plant may exert insecticidal activity, and alpha-pinene derivatives may possess sedative and mild tranquilizing effects. Extracts of the plant also inhibit the release of enzymes from white cells found in inflammed joints, and a similar anti-inflammatory effect may occur in the skin, providing a rationale for the traditional use of feverfew in psoriasis.

The effect of feverfew on rheumatoid arthritis has been investigated in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Forty-one women with rheumatoid arthritis were randomized to take placebo or feverfew 70–86 mg for 6 weeks. Of the 15 parameters tested, only grip strength improved significantly (P = 0.04) in the feverfew group compared with the placebo group. Human synovial fibroblasts express an intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) that has been implicated in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Feverfew extracts or purified parthenolide inhibited the increased expression of ICAM-1 on human synovial fibroblasts by cytokines IL-1, TNF-α, and interferon-γ.[8,57,58]

жүктеу/скачать 1.44 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: