Комбінації, які слід брати до уваги

Російська Федерація

Підвищена індивідуальна чутливість до препарату.

Кроткочасне збудження, сонливість, підвищення артеріального тиску, алергічні реакції (шкірні висипання, свербіж, почервоніння), місцеві реакції - біль, відчуття печіння та ущільнення параорбітальних тканин (розсмоктується самостійно).

Протипоказано застосування препарату у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують дітям.

Під час лікування Емоксипіном® слід контролювати стан системи згортання крові та артеріальний тиск.

Слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскільки препарат може викликати сонливість, підвищення артеріального тиску.

Негативних проявів при застосуванні Емоксипіну® на фоні терапії іншими лікарськими препаратами не описано. α-токоферолу ацетат потенціює антиоксидантний ефект Емоксипіну®.

Підвищена чутливість до естрадіолу або до будь-якого з наповнювачів. Діагностований або попередній рак молочної залози або ймовірний рак молочної залози; діагностована або ймовірна естрогензалежна злоякісна пухлина (особливо карцинома ендометрія); піхвова кровотеча нез’ясованого генезу; нелікована гіперплазія ендометрія; наявність в анамнезі ідіопатичної жовтухи або тромбоемболічних захворювань вен (особливо тромбоз глибоких вен, легенева емболія); активні або тромбоемболічні захворювання артерій (особливо стенокардія, інфаркт міокарда); тяжкі захворювання печінки (синдроми Дубіна-Джонсона, Ротора); порфірія; період вагітності та лактації.

Найбільш поширені побічні явища: гіперемія та подразнення шкіри, свербіж у місці аплікації; головний біль, набухання молочних залоз.

Естрамон не показаний у період вагітності. Якщо вагітність настає під час лікування естрамоном, лікування слід негайно припинити. Результати більшості епідеміологічних досліджень не показали ніякої тератогенної дії. Естрамон не показаний у період лактації.

Естрамон не показаний дітям.

Препарат можна застосовувати тільки після ретельного обстеження і співставлення можливих негативних наслідків з очікуваним клінічним ефектом при бронхіальній астмі, епілепсії, серцевій недостатності, тяжкій артеріальній гіпертензії, порушенні функції печінки/нирок, розсіяному склерозі, порфірії, тетанії, тромбоемболічних ускладненнях, оскільких їх перебіг може погіршатися під час застосування естрогенів.

Жінки повинні повідомляти лікарю про будь-які зміни у молочних залозах.

Стани, при яких необхідне ретельне спостереження: лейоміома (фіброзні зміни матки) або ендометріоз, тромбоемболія в анамнезі, фактори ризику розвитку естрогензалежних пухлин (спадковість І ступеня рака молочної залози), гіпертензія, захворювання печінки (аденома печінки), цукровий діабет, холелітіаз, мігрень або сильний головний біль, системний еритематозний вовчак, гіперплазія ендометрія в анамнезі, епілепсія, астма, отосклероз.

Слід негайно відмінити препарат при появі жовтухи або погіршенні функції печінки, при різкому підвищенні артеріального тиску, нападу мігренеподібного головного болю, вагітності.

Замісна гормональна терапія, особливо комбіноване лікування естрогенами і гестагенами, призводить до підвищення щільності мамографічних зображень, що може негативно впливати на радіологічне виявлення рака молочної залози.

Естрогени можуть спричинити затримку рідини, тому слід ретельно спостерігати за пацієнтами з серцевими або нирковими дисфункціями. Також слід контролювати пацієнтів з термінальною нефропатією, оскільки може очікуватися збільшення рівня естрадіолу в крові.

У жінок зі спадковою гіпертригліцеридемією, які приймають естрогени, були описані поодинокі випадки суттєвого підвищення рівня тригліцеридів в плазмі, що призводить до панкреатиту та інших ускладнень.
- Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і при інших потенційно небезпечних видах діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Естрадіол стимулює синтез тироксину і кортикостероїдзв’язуючого глобуліну.

Індуктори печінкових ферментів (барбітурати, карбамазепін, мепробамат, фенілбутазон, ампіцилін і рифампіцин) знижують рівень естрадіолу і його ефект при пероральному застосуванні. Наявність подібної взаємодії при трансдермальному застосуванні естрадіолу не встановлена.

Підвищена чутливість до естрадіолу або до будь-якого з компонентів препарату. Діагностований або прогнозований рак молочної залози; діагностована або прогнозована естрогензалежна злоякісна пухлина (особливо карцинома ендометрія); патологічна вагінальна кровотеча нез’ясованого генезу; нелікована гіперплазія ендометрія; наявність в анамнезі ідіопатичної жовтяниці або тромбоемболічних захворювань вен (особливо тромбоз глибоких вен, легенева емболія); активні або тромбоемболічні захворювання артерій (особливо стенокардія, інфаркт міокарда); тяжкі захворювання печінки (синдроми Дубіна-Джонсона, Ротора); порфірія; пухлини печінки у даний час або в анамнезі (доброякісні або злоякісні).

Небажані ефекти класифіковані за частотою проявів: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), невідомі (частота не може бути оцінена через відсутність даних).

Застосування препарату у період вагітності або годування груддю протипоказане.

Замісну гормональну терапію слід розпочинати лише для лікування таких постменопаузальних симптомів, які негативно впливають на якість життя. Щонайменше один раз на рік слід проводити ретельну оцінку співвідношення користі і ризику терапії перед початком або продовженням застосування пластиру Естрамон 50.

При місцевому застосуванні пластиру дуже рідко можливе виникнення тяжких анафілактичних реакцій та ангіоневротичного набряку. Можливі реакції з боку шкіри (кропив’янка, свербіж, набряк губів, язика, гортані, обличчя, кінцівок), дихальних шляхів (ускладнення дихання) або травного тракту (біль у животі, блювання). При виникненні ангіоедеми застосування пластиру слід припинити.

Естрогени здатні посилювати та загострювати симптоми ангіоневротичного набряку, зокрема у жінок зі спадковою схильністю до нього.

У разі наявності або загострення будь-якого із зазначених нижче захворювань або факторів ризику рекомендується особливий нагляд за пацієнтками.

Результати досліджень із застосуванням стандартних доз естрогенів при монотерапії або у комбінації з прогестагенами дають підстави зробити припущення щодо зростання відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Унаслідок цього, проводячи консультацію при призначенні ЗГТ жінкам з фактором ризику розвитку ВТЕ, слід ретельно зважити співвідношення ризику і користі лікування.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕ належать: особистий анамнез, сімейний анамнез (випадок ВТЕ у близького родича у відносно ранньому віці може свідчити про генетичну схильність) і ожиріння тяжкого ступеня. Ризик виникнення ВТЕ також зростає з віком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати при тривалій іммобілізації, після серйозної планової чи посттравматичної операції або тяжкої травми. Питання про тимчасове припинення застосування пластиру Естрамон 50 варто вирішувати залежно від характеру обставин і тривалості іммобілізації.

Результати клінічних досліджень із застосуванням комбінації кон’югованих естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА) у безперервному режимі вказують на можливе зростання ризику розвитку коронарної хвороби серця протягом 1-го року їх застосування. При продовженні лікування не відзначалося ніяких переваг щодо серцево-судинної системи. Результати досліджень показали потенційне зниження частоти коронарної хвороби серця у жінок віком 50-59 років, яким призначалася монотерапія естрогенами, при відсутності загальних переваг у популяції. Іншим негативним наслідком, що був виявлений, є зростання ризику інсульту на 30-40 % при монотерапії естрогенами або застосуванні їх у комбінації з МПА. Невідомо, чи стосуються ці наслідки також застосування інших препаратів для ЗГТ або інших способів застосування, відмінних від перорального.

Тривала монотерапія стандартними дозами естрогенів збільшує ризик розвитку гіперплазії або раку ендометрія. При застосуванні пластиру Естрамон 50 не було виявлено значної стимуляції ендометрія завдяки низькій дозі естрадіолу у препараті. Проте клінічний нагляд за жінками у постменопаузі, які отримують терапію естрогенами, є важливим (наприклад, визначення товщини ендометрія за допомогою трансвагінального УЗД 1 раз на рік). В усіх випадках наявності недіагностованої персистуючої або рецидивуючої патологічної вагінальної кровотечі з метою виключення злоякісного стану слід застосовувати адекватні діагностичні заходи, у тому числі біопсію ендометрія за показаннями.

Було показано зростання ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовували стандартні дози естрогенів при монотерапії або у комбінації з прогестагенами протягом багатьох років. Ці факти можуть бути пов'язані з більш ранньою діагностикою, стимулюючою дією на попередньо існуючі пухлини або поєднанням обох факторів.

Відносний ризик збільшується із тривалістю лікування та може бути нижчим або, можливо, незмінним про монотерапії естрогенами.

Зростання ризику виявлення раку молочної залози спостерігається, наприклад, із затримкою початку природної менопаузи, вживанням алкогольних напоїв або ожирінням.

Через кілька років після ЗГТ підвищення ризику нівелюється.

Відзначається, що пухлини, виявлені у жінок, які застосовують або недавно застосовували ЗГТ, характеризуються вищим ступенем диференціації, ніж пухлини, виявлені у жінок, які не застосовували ЗГТ. Дані щодо поширення виявленої пухлини за межі молочної залози непереконливі.

ЗГТ підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на діагностику раку молочної залози.

Вплив низької дози естрогену, що міститься у пластирі Естрамон 50, на ризик розвитку раку молочної залози ще не досліджений.

Виявлено дещо підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які отримували замісну терапію естрогенами протягом тривалого часу (більше 10 років), тоді як метааналіз досліджень не виявив жодного підвищеного ризику для жінок, які отримують замісну терапію естрогенами. Зважаючи на це, вплив замісної терапії на розвиток раку яєчників не з’ясований.

Вплив низької дози естрогену, що міститься у пластирі Естрамон 50, на ризик розвитку раку яєчників ще не досліджений.

Пухлини печінки

Після застосування гормональних препаратів, у тому числі естрогенів, у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли внутрішньочеревні кровотечі, що ставили під загрозу життя. При болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід врахувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до захворювань жовчного міхура під час лікування естрогенами.

Не доведено, що прийом гормонів може збільшувати ризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком 65 років і старше. Ризик може бути зменшений, якщо розпочати лікування у ранньому менопаузальному періоді. Невідомо, чи стосуються ці факти також інших препаратів для ЗГТ.

Терапію слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого з протипоказань, а також у разі виникнення зазначених нижче станів та захворювань:

• 
  мігренеподібний або частий і незвично сильний головний біль, що з’являється вперше, чи інші симптоми, що, можливо, є продромальними ознаками оклюзії судин головного мозку;
  
• 
  рецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що вперше спостерігався у період вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів;
  
• 
  симптоми тромботичних порушень або підозра на їх виникнення.
  

Лейоміоми та фіброми матки можуть збільшуватись у розмірах під впливом естрогенів. У такому випадку лікування слід припинити.

Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріозу.

У місці застосування пластиру може спостерігатися персистуюче подразнення шкіри (наприклад, персистуюча еритема або свербіж).

Загального зв’язку між застосуванням ЗГТ і розвитком клінічної артеріальної гіпертензії не було встановлено. Повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у жінок, які приймають стандартні дози естрогенів при монотерапії або у комбінації з прогестагенами, клінічно значущі випадки підвищення тиску спостерігалися рідко.

Статеві гормони можуть погано метаболізуватися у пацієнток із порушеннями функції печінки. Хоча при трансдермальному застосуванні гормонів не спостерігається ефекту першого проходження через печінку, таким пацієнткам естрогени слід застосовувати з обережністю.

Наявна інформація не свідчить про підвищення ризику цукрового діабету при застосуванні естрадіолу. Більш того, трансдермальне застосування естрогену може бути найкращим шляхом для жінок, хворих на цукровий діабет ІІ типу, тобто інсулінонезалежний. Призначати Естрамон 50 жінкам, хворим на цукровий діабет ІІ типу та з додатковими факторами ризику (такими як паління, порушення згортання крові) слід з обережністю; пацієнтки мають регулярно обстежуватися під час його застосування.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При застосуванні пластиру Естрамон 50 жінкам, схильним до виникнення хлоазми, слід уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.

Було встановлено, що при застосуванні стандартних доз естрогенів при монотерапії або у комбінації з прогестагенами можуть виникати або загострюватися перелічені нижче стани і захворювання. Хоча не можна впевнено стверджувати, що ці зміни пов'язані із терапією, слід уважно стежити за пацієнтками, в яких виявлені епілепсія, доброякісні захворювання молочних залоз, астма, мігрень, порфірія, отосклероз, системний червоний вовчак, мала хорея.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням застосування препарату Естрамон 50 слід докладно вивчити анамнез пацієнтки і провести фізикальне обстеження, беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») і застереження (розділ «Особливості застосування»), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Обстеженню підлягають, як правило, тазові органи, включаючи стандартне цитологічне дослідження шийки матки, обстеження черевної порожнини, молочних залоз, вимірювання артеріального тиску.

Невідома.

Рівень метаболічного перетворення естрогенів може зростати при одночасному прийомі засобів, що активують ферменти системи цитохрому Р450. До таких активних речовин належать протисудомні препарати (наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та антибактеріальні препарати (такі як рифампіцин, рифабутин, невірапін та ефавіренц).

Хоча ритонавір та нелфінавір належать до потужних інгібіторів, вони набувають властивостей активаторів ферментів при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами.

Рослинні лікарські засоби, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), також підвищують показники метаболічного перетворення естрогенів.

Підвищений метаболізм може призвести до зниження ефективності гормону та зміни характеристик маткової кровотечі.

При трансдермальному застосуванні естрадіолу ефект першого проходження через печінку усувається, отже, рівень гормону в організмі у присутності активаторів ферментів змінюється менш істотно, ніж при пероральному прийомі.

Інгібітори CYP 3А4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір та грейпфрутовий сік можуть підвищувати концентрацію естрогенів у плазмі крові, що може викликати побічні дії.

Естрогени посилюють терапевтичний вплив та побічні явища при прийомі іміпраміну.

При одночасному застосуванні з циклоспорином можливе підвищення концентрації циклоспорину, креатиніну та трансаміназ у плазмі крові.

Естрогени можуть впливати на переносимість глюкози та терапевтичну відповідь на інсулін, що потребує коригування дози протидіабетичних препаратів або інсуліну.

Естрогени можуть знижувати ефект антигіпертензивних препаратів та антикоагулянтів.

Надмірне вживання алкоголю у період застосування замісної гормональної терапії може призводити до підвищення рівнів естрадіолу у кровотоці.

Прийом статевих стероїдів може впливати на результати лабораторних досліджень, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок, рівень транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну, а також параметри коагуляції і фібринолізу.

Україна, Одеська обл., Котовський р-н, с-ще Борщі

Для дегельмінтизації киснем протипоказаннями є виразкові ураження шлунка та 12-палої кишки, пухлини і гострі запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, менструальний період, вагітність більше 5 місяців.

Для гіпербаричної оксигенації протипоказаннями є гострі респіраторні захворювання, наявність в анамнезії епілептиформних нападів, порушення прохідності слухових труб і каналів, які з’єднують придаткові пазухи, наявність порожнин у легенях, бронхоплевральних фістул, тяжкі форми артеріальної гіпертензії, новоутворення, підвищена індивідуальна чутливість до кисню.

Для дегельмінтизації киснем протипоказаннями є виразкові ураження шлунка та 12-палої кишки, пухлини і гострі запальні захворювання шлунково-кишкового тракту.

Побічні реакції.

В окремих пацієнтів можлива індивідуальна підвищена чутливість до кисню та його сумішей, запаморочення, нудота, підвищена сухість слизових оболонок, їх подразнення, кашель.

Не застосовують у період вагітності строком більше 5 місяців. На період застосування препарату слід припинити годування груддю.

Не застосовують жінкам у період менструації.

Рекомендовано застосування зі зволожувачами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Через можливе запаморочення слід утриматись від керування автомобілем або виконання роботи, що потребує підвищеної уваги та швидкої реакції.

Нітрати, адреноблокатори, антагоністи іонів кальцію, ноотропні засоби сприяють більш економічному використанню тканинами кисню, його кращій утилізації і тим самим зменшенню гіпоксії та підвищенню стійкості організму до кисневої недостатності.

Застосування разом з інгібіторами моноаміноксидази та протягом 14 днів після відміни останніх.

Різка відміна препарату Клофранілу може спричинити синдром відміни препарату, що характеризується запамороченням, нудотою, блюванням, головним болем, нездужанням, неспокійним сном, гіпертермією, дратівливістю та можливим погіршенням фізичного стану. При відміні препарату доза повинна знижуватись поступово, під наглядом лікаря.

При прийманні Клофранілу треба з обережністю керувати транспортом.

Досвіду застосування Клофранілу для лікування дітей до 5 років немає.

При прийманні Клофранілу слід відмовитися від годування дитини груддю або відмінити препарат матері залежно від необхідності його застосування.

Підвищена чутливість до кломіпраміну або до будь-яких інших інгредієнтів препарату, перехресна підвищена чутливість до трициклічних антидепресантів групи дибензазепіну.

Антиаритмічні препарати, наприклад, гінідин та пропафенон, які потенціюють інгібіцію CYP2D6, не слід призначати у комбінації з трициклічними антидепресантами.

Одночасне застосування інгібіторів МАО, а також період менше 14 днів до і після їх застосування. Протипоказане також одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-А оборотної дії, таких як моклобемід.

Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, уроджений синдром подовженого інтервалу QT, гостра інтоксикація депресантами центральної нервової системи (снодійні, аналгетики або психотропні засоби) або алкоголем, гостра затримка сечі, гострий делірій, нелікована закритокутова глаукома, гіпертофія простати з остаточною затримкою сечі, пілоростеноз, паралітична кишкова непрохідність.

Побічні реакції.

Небажані явища, що виникають, як правило, є слабковираженими і транзиторними, зникають у ході продовження лікування або після зниження дози Клофранілу. Вони не завжди пов’язані з рівнем активної речовини препарату у плазмі крові або з його дозою. Деякі небажані явища, такі як загальна слабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті, часто буває важко відрізнити від проявів депресії.

У разі розвитку тяжких побічних реакцій з боку нервової системи або психічного статусу Клофраніл слід відмінити.

Особи літнього віку особливо чутливі до змін з боку нервової, серцево-судинної системи, психічної сфери, а також до антихолінергічної дії Клофранілу. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можуть уповільнюватися, що призводить до підвищення концентрацій препаратів у плазмі крові навіть при застосуванні середніх терапевтичних доз.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 01/1000), дуже рідко (< 1/10 000), включаючи поодинокі випадки.

Психічні порушення: дуже часто – сонливість, загальна слабкість, занепокоєння, підвищення апетиту; часто – розгубленість, дезорієнтація, галюцинації (особливо у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із хворобою Паркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам’яті, деперсоналізація, посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння, нічні кошмари, позіхання; нечасто – активація симптомів психозу.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення, тремор, головний біль, міоклонус;

часто – делірій, порушення мови, парестезії, м’язова слабкість, підвищення тонусу м’язів; нечасто – судоми, атаксія; дуже рідко – зміни на електроенцефалограмі, гіперпірексія, екстрапірамідні симптоми (включаючи дискінезію), медикаментозна гарячка, нейролептичний злоякісний синдром.

Після раптової відміни або швидкого зниження дози Клфранілу іноді виникають такі симптоми як нудота, блювання, біль у животі, діарея, безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.

Досвід застосування кломіпраміну гідрохлориду у період вагітності обмежений. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв’язок між прийомом трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слід уникати застосування Клофранілу у період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний ефект від лікування матері безсумнівно перевищує потенційний ризик для плода.

У випадках, коли трициклічні антидепресанти застосовувалися у період вагітності і до настання пологів, у новонароджених протягом перших кількох годин або днів розвивався синдром відміни, що проявлявся у вигляді задишки, сонливості, колік, дратівливості, артеріальної гіпотензії або гіпертензії, тремору або спастичних явищ. Щоб уникнути розвитку цього синдрому, препарат необхідно у разі можливості поступово відмінити, приблизно за 7 тижнів до очікуваних пологів. Оскільки активна речовина препарату проникає у грудне молоко, слід або припинити годування груддю, або поступово відмінити Клофраніл.
Діти.

Препарат застосовують дітям старше 6 років. Досвіду застосування кломіпраміну гідрохлориду для лікування дітей віком до 6 років немає. Також немає достатньо підтверджених даних щодо ефективності лікування дітей із депресивним статусом різної етіології, фобіями, панічними нападами, катаплексією, що супроводжує нарколепсію, та хронічним больовим синдромом. Таким чином, кломіпраміну гідрохлорид не призначають дітям із вищезазначеними показаннями.

При виражених депресіях зростає ризик суїцидальних дій, який може зберігатися до досягнення істотної ремісії. У зв’язку з цим на початку лікування може бути показана комбінація Клофранілу з препаратами групи бензодіазепінів або з нейролептичними засобами. Є повідомлення про те, що на тлі прийому Клофранілу відзначається менша кількість летальних випадків через передозування, ніж на тлі прийому інших трициклічних антидепресантів.

У багатьох пацієнтів із панічними нападами на початку лікування Клофранілом посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності є найвираженішим у перші дні терапії і зазвичай затихає протягом 2 тижнів.

У хворих на шизофренію, які отримують трициклічні антидепресанти, іноді відзначається активація психозу.

Відомо, що у пацієнтів із циклічними афективними розладами, які приймають трициклічні антидепресанти, у період депресивної фази можуть розвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стани. У таких випадках може виникнути необхідність знизити дозу Клофранілу або його відмінити і призначити антипсихотичний засіб. Після купірування зазначених станів, якщо є показання, лікування Клофранілом у низьких дозах можна відновлювати.

У пацієнтів, схильних до психічних розладів, і пацієнтів літнього віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів, переважно вночі. Після відміни лікарського препарату зазначені розлади зникають протягом кількох днів.

Серцево-судинні ефекти.

З особливою обережністю слід призначати Клофраніл пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, перш за все із серцево-судинною недостатністю, порушеннями внутрішньосерцевої провідності (наприклад, з атріовентрикулярною блокадою І-ІІІ ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів, як і у пацієнтів літнього віку, необхідно регулярно контролювати показники функції серцево-судинної системи та ЕКГ.

Можливий ризик збільшення інтервалу QT при вищих терапевтичних дозах або терапевтичних концентраціях кломіпраміну, а також у випадку сумісного призначення з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну чи інгібіторами зворотного захоплення серотонін-норадреналіну. Тому одночасного призначення препаратів, які можуть спричинювати накопичення кломіпраміну, потрібно уникати. Також необхідно уникати одночасного призначення препаратів, які можуть подовжувати інтервал QTс. В основі цих явищ – гіпокаліємія. Тому перед призначенням кломіпраміну гідрохлорид або кломіпраміну гідрохлорид у поєднанні з інгібіторами серотоніну, серотонін-норадренергічними інгібіторами чи діуретиками необхідно оцінити рівень калію в сироватці крові.

Перед початком терапії Клофранілом слід оцінити рівень калію в сироватці крові та при його зменшенні треба його скоригувати.

Перед початком терапії Клофранілом рекомендується виміряти артеріальний тиск, оскільки у хворих на ортостатичну гіпотензію або з лабільністю судинної системи може відзначатися різке зниження артеріального тиску.

Серотонінергічний синдром.

Через ризик серотонінергічної токсичності необхідно дотримуватися рекомендованих доз і з обережністю збільшувати дозу, якщо одночасно призначений інший серотонінергічний препарат. Синдром серотоніну з такими ознаками як гіперпірексія, міоклонус, ажитація, напади, делірій і кома, може виникати, коли кломіпрамін застосовувати одночасно з серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотонін-норадреналіну, трициклічні антидепресанти чи препарати літію. Для флуоксетину період напіввиведення становить 2-3 тижні, який рекомендується витримати до та після лікування флуоксетином.

Відомо, що трициклічні антидепресанти знижують поріг судомної готовності, тому Клофраніл слід призначати з особливою обережністю хворим на епілепсію, а також у разі наявності інших факторів, що спричиняють виникнення судомного синдрому, наприклад, при ушкодженнях головного мозку будь-якої етіології, одночасному застосуванні нейролептичних засобів, у період відмови від алкоголю або відміни препаратів, які мають протисудомні властивості (наприклад бензодіазепінів). Вважається, що виникнення судом під час прийому Клофранілу залежить від величини дози препарату. У зв’язку з цим не слід перевищувати рекомендовану добову дозу Клофранілу.

Клофраніл, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають у поєднанні з електросудомною терапією тільки за умови пильного медичного спостереження.

Антіхолинергічні ефекти.

Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його слід призначати з особливою обережністю пацієнтам, в анамнезі яких є показання на підвищений внутрішньоочний тиск, закритокутову глаукому або затримку сечі (наприклад, унаслідок захворювань передміхурової залози).

Унаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічним антидепресантам, можливе зниження сльозовиділення і відносне збільшення кількості слизу у складі слізної рідини, що може призвести до ушкодження епітелію рогівки у пацієнтів, які користуються контактними лінзами.

Особливі групи пацієнтів.

Слід бути обережними при лікуванні трициклічними антидепресантами пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки, а також пацієнтів із пухлинами мозкового шару надниркових залоз (наприклад із феохромоцитомою, нейробластомою), оскільки у цьому випадку ці препарати можуть провокувати розвиток гіпертонічного кризу.

Через можливі кардіотоксичні ефекти слід бути обережними при лікуванні хворих на гіпертиреоз або пацієнтів, які отримують препарати гормонів щитовидної залози.

У пацієнтів із захворюваннями печінки рекомендується періодично контролювати активність печінкових ферментів.

Необхідна обережність при лікуванні Клофранілом пацієнтів із хронічними запорами. Трициклічні антидепресанти можуть спричиняти паралітичну кишкову непрохідність, переважно у пацієнтів літнього віку або у пацієнтів, які змушені дотримуватися постільного режиму.

Повідомлялося про виникнення карієсу зубів при тривалому лікуванні трициклічними антидепресантами. Тому у випадку тривалої терапії Клофранілом рекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.

Мали місце окремі випадки анафілактичного шоку. Внутрішньовенне введення Клофранілу потребує обережності.

Хоча про зміни рівня лейкоцитів у період лікування Клофранілом повідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідження складу периферичної крові і уважність щодо таких симптомів як пропасниця і біль у горлі, особливо у перші місяці терапії або під час тривалого застосування препарату.

Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджати анестезіолога про те, що пацієнт приймає Клофраніл.

Гіпертермія як симптом злоякісного нейролептичного синдрому мав місце у кількох пацієнтів, які отримували разом з Клофранілом супутню терапію нейролептичними препаратами.

Слід уникати різкої відміни Клофранілу, оскільки це може призвести до виникнення побічних реакцій.

Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, з гострою лактазною недостатністю та синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Пацієнтів, які приймають Клофраніл, необхідно попереджати про те, що у них можуть виникати нечіткість зору, сонливість та інші порушення з боку центральної нервової системи і у таких випадках їм слід відмовитися від керування автотранспортом, роботи з механізмами, а також від занять іншими видами діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкої реакції.

Сумісне призначення інгібіторів CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4 припускає підвищення концентрації кломіпраміну і зменшення N-десметилкломіпраміну, тому не обов’язково робити вплив на загальну фармакологію.

Інгібітори MAO, які також потенціюють інгібітори CYP2D6 in vivo, такі як моклобемід, протипоказані для сумісного призначення з кломіпраміном.

Антиаритмічні препарати (такі як хінідин і пропафенон), які потенціюють інгібітори CYP2D6, не потрібно застосовувати у комбінації з тріциклічними антидепресантами.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, які є інгібіторами CYP2D6, такі як флуоксетин, пароксетин або серталін, включаючи CYP1A2 і CYP2C19 (наприклад флувоксамін), можливо, також збільшують концентрації кломіпраміну у плазмі крові з відповідними несприятливими ефектами. Стійкий рівень кломіпраміну в сироватці крові збільшується приблизно у 4 рази при одночасному застосуванні з флувоксаміном (N-десметилкломіпрамін зменшується приблизно у 2 рази).

Сумісне лікування нейролептиками (наприклад фенотіазинами) може призвести до збільшення трициклічних антидепресантів у плазмі крові, зниження судомного порогу та нападів. Комбінація з тіоризадином може призводити до тяжких серцевих аритмій.

Сумісне застосування з тербінафіном, котрий є сильним інгібітором CYP2D6, може збільшувати експозицію та акумуляцію кломіпраміну та його N-деметильованих метаболітів. Як наслідок, при сумісному застосуванні препаратів необхідно корегувати дозу Клофранілу.

Сумісне застосування з антагоністами гістамін₂ (Н₂-рецепторів, циметидином (інгібітором кількох ферментів P450, включаючи CYP2D6 і CYP3A4) може збільшувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі крові, тому їх доза має бути зменшена.

Взаємодія між постійним прийомом пероральних контрацептивів (15 або 30 мг етинілестрадіолу щодня) та Клофранілом (25 мг щодня) не встановлена. Естрогени не відомі як інгібітори CYP2D6, основний фермент залучений у кліренс кломіпраміну, і тому взаємодія не передбачається. Хоча у деяких випадках при застосуванні високої дози естрогену (50 мг щодня) та трициклічного антидепресанта іміпраміну відзначалося посилення побічних реакцій та терапевтичної реакції, але незрозумілим є відношення значущості цих випадків до кломіпраміну і зменшеня доз естрогену. Рекомендується контроль терапевтичних реакцій трициклічних антидепресантів.

Метилфенідат (наприклад Риталін) може сприяти збільшенню концентрації трициклічних антидепресантів, можливо, пригнічуючи їх метаболізм, тому необхідно корегувати дозу Клофранілу.

Деякі трициклічні антидепресанти можуть посилювати антикоагулянтну дію кумаринів (наприклад варфарину), можливо, шляхом інгібування їх метаболізму (CYP2C9). Рекомендується моніторинг протромбіну у плазмі крові.

Сумісне застосування Клофранілу з препаратами-індукторами цитохрому Р450_, особливо CYP3A4, CYP2C19 та/або CYP1A2, може посилювати метаболізм та знижувати ефективність Клофранілу.

– Індуктори CYP3A та CYP2C, такі як рифампіцин або протисудомні препарати (наприклад барбітурати, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть призвести до зниження концентрації кломіпраміну у плазмі крові.

– Відомі індуктори CYP1A2 (наприклад нікотин/інші компоненти, цигарковий дим) знижують концентрації трициклічних антидепресантів. Рівноважна концентрація кломіпраміну в осіб, які курять, у 2 рази нижча порівняно з концентрацією в осіб, які не курять.

Кломіпрамін як in vivo, так і in vitro інгібує активність CYP2D6 (окиснення спартеїну) і, як наслідок, кломіпрамін може збільшувати концентрації одночасно застосованих препаратів, що метаболізуються головним чином за участю CYP2D6, в осіб із фенотипом сильного метаболізатора.

Антиадренергічні препарати, що впливають на нейрональну передачу збудження. Клофраніл може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну дію гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи. Тому у тих випадках, коли одночасно з прийомом Клофранілу необхідне лікування артеріальної гіпертензії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад вазодилататори або β-адреноблокатори).

Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати антихолінергічну дію ряду засобів (наприклад фенотіазинів, антипаркінсонічних, антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на органи зору, ЦНС, кишечник і сечовий міхур. Існує ризик розвитку гіпертермії.

Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати дію алкоголю та інших засобів, що чинять пригнічувальну дію на ЦНС (наприклад опіатів, барбітуратів, бензодіазепінів або засобів для центральних анестетиків).

Діуретичні засоби. Сумісне застосування Клофранілу з діуретиками може призвести до гіпокаліємії, яка, у свою чергу, збільшує ризик подовження інтервалу QTс та тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Гіпокаліємію треба пролікувати перед призначенням Клофранілу. Слід коригувати також і виникнення інших електролітних відхилень, наприклад, гіпомагніємії.

Інгібітори МАО. Не слід призначати Клофраніл протягом щонайменше 2 тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких тяжких симптомів і станів як гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус, ажиатація, генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватися у тому випадку, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікування Клофранілом. У будь-якому з цих випадків початкові дози Клофранілу або інгібіторів МАО мають бути невеликими, їх слід підвищувати поступово, під постійним контролем ефектів препарату.

Наявний ризик свідчить, що Клофраніл можна застосовувати не раніше ніж через 24 години після відміни інгібіторів МАО-А зворотної дії, таких як моклобемід. Але якщо подібний препарат призначається після відміни Клофранілу, тривалість перерви має становити мінімум 2 тижні.

Рідко мали місце алергічні реакції, головним чином шкірні висипання. Повідомлялося про поодинокі випадки дуже гострих анафілактичних реакцій, проте їх причетність до Лазонгіну не доведена.

Як і при застосуванні інших сорбітолвмісних препаратів, можливо збільшення частоти випорожнень або діарея.

Протипоказання. ЛАЗОНГІН не слід призначати пацієнтам з відомою гіперчутливістю до амброксолу або інших компонентів препарату.

Пацієнтам з непереносимістю фруктози не слід приймати ЛАЗОНГІН через значний вміст у препараті сорбітолу.

Препарат проникає у грудне молоко, проте дані, що його застосування у терапевтичних дозах впливає на дитину, відсутні.

ЛАЗОНГІН не слід призначати пацієнтам із відомою гіперчутливістю до амброксолу гідрохлориду або до інших компонентів препарату.

У випадку рідких спадкових станів, при яких може виникнути несумісність із допоміжними речовинами препарату (див. розділ «Особливі застереження»), застосування препарату протипоказане.