Профессор А. И. Бекетов. Курс лекций по фармакологии

АНТИБИОТИКИ

• — история создания антибиотиков;

• — основные приблемы антибиотикотерапии и пути их решения;

* — классификация АБ по структуре, спектру, типу и механизму действия;

* — взаимодействие А Б при комбинированном применении;

* — основные осложнения антибиотикотерапии;

* — фармакологическая характеристика биосинтетических пенициллинов;

* — полусинтетические пенициллины, классификация, особенности лротивомикробного действия и применения;

* — фармакологическая характеристика цефалоспоринов, основные и ПЭ;

* — АБ-макролиды, МД, основные эффекты и применение, ПЭ;

* — МД, применение и ПЭ линкомицина и ристомицина;

* — фармакологическая характеристика тетрациклинов, их применение и ПЭ;

* — аминогликозиды, МЛ, тип и спектр антимикробиого действия, применение, противопоказания и ПЭ;

* — фармакологическая характеристика полимиксинов, применение, ПЭ.

Понятие антибиоза ввели Л. Пастер и И. И. Мечников, которые “первые обнаружили, что в присутствии некоторых микробов колонии других микробов не развиваются. В 1929 г. а. флеминг выделил из плесени пенициллин и установил его противомикробное действие. В 1940 г. Чейн и Флори создали химически чистый препарат пенициллина, а в 1942 г. академик З. В. Ермольева разработала отечественный способ промышленного производства пенициллина. После этих исследований началось триумфальное шествие антибиотиков в медицине. Вскоре были созданы стрептомицин, левомицетин, тетрациклины, цефалоспорины и др. АБ. В настоящее время их насчитывается несколько тысяч, однако в медицинской практике используют лишь несколько десятков наиболее эффективных и наименее токсичных препаратов.

АБ по своей противомикробиой активности превосходят все другие ХТС. Применение АБ не только резко снизило тяжесть и летальность от многих инфекционных заболеваний, но и оказало положительное влияние на их течение, изменило клиническую картину и уменьшило опасность тяжелых осложнений. В то же время возникли проблемы, которые снижают эффективность и безопасность АБ-терапии: 1) возникновение резистентных и полирезистентных (иногда АБ-зависимых) штаммов микробов; 2) рост числа ПЭ АБ-терапии. Развитие резистентности микроорганизмов связано с бессистемным и необоснованным применением АБ и несоблюдением принципов химиотерапии. Назначение АБ без достаточных оснований, без учета состояния больного, наличия сопутствующей патологии, аллергологического анамнеза не только снижает эффективность АБ-терапии, но и служит причиной многих осложнений.

В основе приобретенной резистентности микроорганизмов лежит их способность вырабатывать определенные ферменты, разрушающие АБ (напр., бета-лактамазы). Это свойство генетически закрепляется и появляется штамм микробов, устойчивых к данному АБ. Так появились стафилококки и стрептококки, устойчивые к биосинтетическим пенициллинам. Многие патогенные микробы приобрели полирезистентность (устойчивость ко многим АБ и другим ХТС), что создает большие трудности для терапии. Для преодоления резистентности используют следующие приемы: 1) строгое соблюдение принципов химиотерапии; 2) комбинирование АБ между собой и с другими ХТС; 3) создание новых АБ с заданными свойствами; 4) временное прекращение применения АБ, к которому возникло привыкание микробов.

По химической структуре АБ делятся на следующие группы: 1) АБ, имеющие бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины); 2) АБ, имеющие макроциклическое лактоновое кольцо (макролиды); 3) АБ, имеющие 4 шестичленных кольца (тетрациклины); 4) производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин, синтомицин); 5) АБ, содержащие аминосахара (аминогликозиды); б) циклические полипептиды (полимиксины); 7) АБ с макроциклической структурой (рифамицины); 8) полиеновые АБ (противогрибковые); 9) АБ разного химического строения (линкомицин, ристомицин, фузидин, грамицидин и др.); 10) противоопухолевые АБ (дактиномиции, оливомицин, рубомицин, блеомицин, карминомицин и др.).

По спектру антимикробного действия АБ имеют существенные различия и подразделяются на: 1) АБ, действующие преимущественно на грамположительные микробы (пенициллины, макролиды); 2) АБ с преимущественным действием на грамотрицательные микробы (полимиксины); 3) АБ широкого спектра действия (тетрациклины, левомицетин, цефалоспорины, аминогликозиды, ампициллин); 4) АБ, действующие на грибки (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотеррицин, микогептин).

По типу антимикробного действия АБ подразделяются на бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины, ристомицин) и бактериостатические (макролиды, тетрациклины, левомицетин).

По МД АБ делят на следующие группы: 1) АБ, нарушающие синтез клеточных мембран (пенициллины, цефалоспорины); 2) АБ, нарушающие проницаемость цитоплазматических мембран (полимиксины); 3) АБ, нарушающие синтез РНК (рифамицины); 4) АБ, нарушающие синтез белка (тетрациклины, левомицетин, стрептомицин). Различают основные АБ (пенициллины, эритромицин, тетрациклины, левомицетин, неомицин, гентамицин и др.), которые преимущественно используются на практике, и резервные АБ, которые применяют, главным образом, при возникновении резистентности микробов к основным АБ. Эффективность АБ зависит от достаточной концентрации в крови и тканях, диапазон которой определяется разницей между оптимальной и минимально действующей концентрацией, и достаточной продолжительностью действия. В зависимости от типа действия АБ имеют особенности применения. Бактерицидные АБ (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины, рифамицины) используют преимущественно при тяжелых инфекциях. При этом можно делать интервалы в лечении. Бактериостатические АБ (тетрациклины, макролиды, левомицетин, полиеновые) применяют преимущественно при нетяжелых (малых) инфекциях и только непрерывно.

Усиления эффекта (синергизма) можно добиться путем правильного сочетания АБ или АБ с другими ХТС. Наиболее эффективными комбинациями являются: 1) бензилпенициллины с аминогликозидами; 2) ампициллин с гентамицином, тобрамицином, полимиксинами; 3) диклоксациллин с бисептолом; 4) олеандомицин с сульфаниламидами короткого действия (этазол, сульфадимезин, норсульфазол и др.); 5) тетрациклины с макролидами; 6) левомицетин с мистатином. Между АБ могут возникать и антагонистические взаимоотношения, сопровождающиеся ослаблением эффекта: 1) пенициллины с тетрациклинами, левомицетином, с сульфаниламидами длительного действия (сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален); 2) тетрациклины со стрептомицином; 3) макролиды с левомицетином. В большинстве случаев синергидное взаимодействие возникает при сочетании АБ одного типа действия: бактерицидных с бактерицидными (напр., пенициллины с аминогликозидами), бактериостатиков с бактериостатиками (напр., тетрациклин + олеандомицин = олететрин). Особенно следует учитывать опасные сочетания АБ и других ХТС, которые использовать категорически запрещено. К ним относятся препараты с Однонаправленным токсическим действием: 1) аминогликозиды между собой, со стрептомицином, цефалоридином, полимиксинами, левомицетином, амфотерицином, бисептолом; 2) левомицетин с амфотерицином, полимиксинами, ристомицином, цефалоспоринами, сульфаниламидами, бисептолом; 3) ристомицин с микогептином, фузидином, сульфаниламидами; 4) нистатин с микогептином.

Несмотря на то, что АБ обладают высокой избирательностью действия, они могут вызывать ряд осложнений, которые можно подразделить на следующие группы. 1. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Наиболее опасными из них являются анафилактический шок, ангионевротический отёк гортани, эксфолиативный дерматит, булезная эритема. Чаще других вызывают пенициллины, особенно бициллины, но аллергия может возникать на любой антибиотик. 2. Токсические реакции, специфичные для АБ и зависящие от дозы и продолжительности лечения. К опасным реакциям относятся агранулоцитоз, апластическая анемия, тяжелые поражения печени и почек. Они подразделяются на: а) нейротоксические реакции (невриты слухового, вестибулярного, зрительного нервов, полиневриты, нарушения функций ЦНС); б) гепатотоксические реакции (гепатиты, холестаз и др.); в) нефротоксические реакции (поражения почек); г) гематотоксические реакции (угнетение кроветворного аппарата); д) раздражение ЖКТ; е) тератогенное действие (нарушение развития плода). Поражения нервной системы и почек характерны для аминогликозидов, стрептомицина, полимиксинов, поражения печени и желчевыводящих путей — для тетрациклинов, угнетение кроветворения — для левомицетина, тератогенные эффекты — для тетрациклинов, левомицетина, аминогликозидов. 3. Дисбактериозы (суперинфекции) развиваются в связи с подавлением нормальной микрофлоры кишечника, в результате чего начинают бурно размножаться условнопатогенные бактерии и грибки. Чаще всего они возникают при использовании АБ широкого спектра действия (тетрациклины, левомицетин, ампициллин и др.). К дисбактериозам относятся кандидамикозы, стафилококковый энтерит и др.