Расторопши: семена ранней потенциальных
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СИЛИБИНИН ХИМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
жүктеу/скачать 2.54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- СИЛИБИНИН ВОЗДЕЙСТВИЕ НА КЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В КЛЕТКИ РАКА ПРОСТАТЫ
- СИЛИБИНИН ПОДАВЛЯЕТ ПРОЛИФЕРАЦИЮ КЛЕТОК РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
- СИЛИБИНИН ИНДУЦИРУЕТ АПОПТОЗ КЛЕТКИ РАКА ПРОСТАТЫ
- СИЛИБИНИН ИНГИБИРУЕТ ИНВАЗИЮ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ КЛЕТОК РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СИЛИБИНИН ХИМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫСилибинин было показано, мощно подавляют рак предстательной железы, предназначенного для нескольких клеточных сигнальных путей, снижая пролиферацию, индуцирует апоптоз, и ингибирования инвазии, метастазирования и ангиогенеза. Конкретные молекулярные мишени из силибинин, которые индуцируют широкого спектра эффективность против рака предстательной железы приведены на рис. 2. СИЛИБИНИН ВОЗДЕЙСТВИЕ НА КЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В КЛЕТКИ РАКА ПРОСТАТЫСилибинин было показано, чтобы сорвать несколько сигнальных путей, как известно, важную роль в развитии и прогрессировании рака простаты. Лечение простаты раковых клеток с силибинин отменен конститутивной активации STAT-3 в клетках DU145 (99), нарушается EGFR сигнализации в LNCaP и DU145 cells (100,101), целевых IGFR сигнализации в PC3 клеток (102), Wnt/β-катенин в пути PC3 и DU145 клеток (103), и AR сигнализации в LNCaP клеток как непосредственно путем уменьшения ядерной локализации рецептора (104), так и косвенно через снижение экспрессии ко-активатор, простаты эпителий-производные транскрипционных факторов Ets (105,106). Нарушение EGF сигнализации, силибинин в клетки рака простаты, было связано с уменьшением выделяемой трансформирующий фактор роста-α и модуляции MAPK активности ERK1/2 и JNK1/2 (101). Нарушение Wnt/β-катенин пути, участвующие модуляция ко-рецептор, low-density lipoprotein receptor-related protein-6 (LRP6) (103). Силибинин ингибирует активности промотора, мРНК, базальной экспрессии, а также фосфорилирование LRP6 (103). Силибинин также дозо-зависимо индуцированной мРНК для инсулиноподобного фактора роста связывающий белок-3 (IGFBP-3), которые переведены в более высокие концентрации IGFBP-3 в PC3 кондиционером среднего (102). В соответствии с этим выводом, силибинин кормления мышей было обнаружено, что upregulate оба циркулирующей плазмы и опухоли уровни IGFBP-3 и снижение потери дифференциации опухоли (36,107,108). Наконец, силибинин был найден в нескольких исследованиях широко alter NF-b сигналов (109,110). Он ингибирует конститутивная активация NF-b найдено предстательной железы DU145 клеток, снижение IKKα киназы, результирующий коэффициент фосфо-IκBα, чтобы IκBα, и, в конечном счете, транслокации p50 и p65 NF-b субъединиц в ядро (109). СИЛИБИНИН ПОДАВЛЯЕТ ПРОЛИФЕРАЦИЮ КЛЕТОК РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫМногочисленные исследования показали, что силибинин ингибирует пролиферацию клеток рака простаты (111-114). Кроме того, мыши, которых кормили с силибинин выставлены рост опухоли как в ксенотрансплантат, а также трансгенные модели рака предстательной железы (107,108,115-117). Эти явления были отчасти благодаря мощным арест клеточного цикла, индуцированного силибинин в клетки рака простаты (111). Силибинин опосредованной G1 арест в клетки рака простаты путем модуляции множество элементов в cyclins-Cdk-CDKIs пути: снижение уровней протеина циклин D1, циклин D3, циклин Е, CDK4, CDK6, и CDK2, и активности киназы CDK2 и CDK4, увеличивая CDKIs Kip1/р27 и Cip1/р21, и секвестирование циклин D1 и CDK2 в цитоплазме (108,111,113,118,119). Кроме того, силибинин вызвало заметный рост в РБ уровнях, главным образом в hypophosphorylated ретинобластомы Rb/p107 и Rb2/p130, а также заметное снижение уровней факторов транскрипции, E2F3, E2F4 и E2F5, которые в совокупности и служит для подавления клеточного цикла (113,118). Кроме того, силибинин опосредованной G2-M ареста путем модуляции Chk2-Cdc25C-Cdc2/циклин B1 пути и снижение уровня циклин а, циклин B1, общего и фосфорилированного Cdc2, Cdc25B, и Cdc25C фосфатаз, и ингибирования киназы Cdc2 (111,120,121). Ингибирование Cdc25C фосфатаз в сочетании с увеличением пропускной пункт киназы-2 фосфорилирования в результате транслокации ядерного Cdc25C в цитоплазму в результате увеличения фосфорилирования (111). Это сопровождается увеличением связывания с 14-3-3β (111). Кроме того, силибинин, как сообщается, тормозят оба теломеразы, а также ДНК-топоизомеразы IIα деятельности в LNCaP и DU145 клеток, соответственно (105,122). Интересно, как митоксантрон и доксорубицин были найдены, чтобы объединить с силибинин в ингибируя пролиферацию клеток рака простаты (121,123) и цисплатин и карбоплатин были найдены, чтобы объединить с силибинин в стимулировании G2-M ареста, соответствующие сильнодействующие экспрессирован Cdc2, циклин B1, и Cdc25c (124). Вместе, эти результаты показывают потенциал для комбинаторных процедур, чтобы арестовать прогрессии рака предстательной железы. СИЛИБИНИН ИНДУЦИРУЕТ АПОПТОЗ КЛЕТКИ РАКА ПРОСТАТЫИсследования показали, что силибинин также инициирует апоптоз раковых клеток простаты при определенных условиях обработки (99,107,108,124,125). Механизм оказался следствием снизился Bcl-2 и survivin уровнях, активации каспаз (каспаз 3, 9 и 7), последующие цитохрома c Релиз от митохондрий, и, в конечном счете, апоптоза (99,107,108,124). Интересно, митоксантрон, доксорубицин, цисплатин и карбоплатин были обнаружены взаимодействовать с силибинин в индукции апоптоза в раковых клеток простаты (121,123,124). СИЛИБИНИН ИНГИБИРУЕТ ИНВАЗИЮ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ КЛЕТОК РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫМногочисленные исследования показали, что силибинин инициирует переход очищенной advanced клетки рака простаты в эпителиального фенотипа и тормозит метастазирование (110,116,117,126). Сообщалось, что в PC3, PC3MM2, и C4-2B клеток, силибинин upregulated E-кадгерина на поверхности клеток, значительно препятствуя их миграции и инвазивный потенциал (126). Это явление появилось в результате снижение экспрессии эпителиальных для mesenchymal transition (EMT) регуляторные молекулы Слизень, Улитка, фосфо-Akt (ser473), ядерного β-катенина, фосфо-Src (tyr419), и Hakai (126). Это силибинин-индуцированное увеличение Е-кадгерина была также найдена в трансгенных аденокарциномы мыши простаты (бродяга) модели, в которых силибинин снижение уровня ММП, Улитка, фибронектин, и vimentin переводе на снижение метастазирования рака (116,117). Другие исследования обнаружили ARCaPМ клеток, обработанных силибинин выставлены снижение экспрессии основных EMT регуляторов, факторы транскрипции, ZEB1 и Слизень, соответствующее снижение экспрессии EMT маркеры, vimentin и ММП-2, вместе переводить в дозо - и время-зависимое снижение инвазии, подвижности и миграции (110,127). Вместе с ММП-2, силибинин обнаружено, ингибирует ММП-9 выражение в человеческой карциномы простаты линии клеток (116,117). жүктеу/скачать 2.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|