Расторопши: семена ранней потенциальных
Mechanisms and preclinical efficacy of silibinin in preventing skin cancer
жүктеу/скачать 2.54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Abstract
- ДИЗАЙН ЭКСПЕРИМЕНТА
- Результаты
- Вывод
- Author information
- RESULTS
- CONCLUSION
Mechanisms and preclinical efficacy of silibinin in preventing skin cancer.Singh RP1, Agarwal R. Author information
AbstractEukaryotic cellular machineries including the genome face continuous challenge from environmental deleterious agents, as well as from the by products of their own metabolism. Our skin is the most important barrier. It protects us from xenobiotic and genotoxic agents including ultraviolet (UV) solar radiation and potential carcinogens, which are notorious for causing skin cancer. There is a rise in non-melanoma skin cancer (NMSC), which is diagnosed in more than a million people every year in the United States alone, and is also prevalent in the other Western countries. In addition to sunscreens, chemoprevention of skin cancer by natural non-toxic compounds is suggested as an effective strategy to prevent the incidence of skin cancer. Our extensive animal studies on silibinin, a non-toxic bioactive component in milk thistle, suggest that it has a strong potential to prevent skin cancer incidence, promotion and progression in response to chemical carcinogens and tumour promoters as well as UV radiation. Our data suggest that silibinin has multiple targets in the cell, and can be protective against the harmful effects of cytotoxic agents such as reactive oxygen species and inflammation. Further, silibinin modulates mitogenic and survival signalling, p53, Cip1/p21 and other cell cycle regulatory molecules to prevent UVB-induced skin carcinogenesis. Our ongoing studies also suggest the positive effect of silibinin on the repair of UVB-induced DNA damage in mouse skin. Overall, the protective efficacy of silibinin against skin cancer is supported by sound mechanistic rationale in animal and cell culture studies, and suggests its potential use for humans. Фазы I доза-finding study силибин фосфатидилхолина (молочный чертополох) у пациентов с развитой гепатоцеллюлярной карциномы.Для определения максимально переносимой дозы в день силибин фосфатидилхолина (Siliphos) у пациентов с развитой гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и печеночной дисфункции. ДИЗАЙН ЭКСПЕРИМЕНТА:Пациентам с повышенной ЖСК не имеют права на другие виды терапии, основанные на плохой функции печени были зачислены в фазе I исследования силибин фосфатидилхолина. Стандартный I этап проектирования был использован с 4 плановые когорт, доза эскалации от 2, 4, 8, 12 г в день в разделенных дозах в течение 12 недель. Результаты:Трое участников, обучающихся в одном учреждении суда. Все зарегистрированные субъекты потребленной 2 г в день обучения агента в разделенных дозах. Сывороточные концентрации силибинин и силибинин глюкуронида увеличилось в течение 1-3 недель. Во всех 3 больных, нарушения функции печени и опухолевого маркера Альфа-фетопротеина прогрессировала, но после 56-й день третьего пациента показал некоторое улучшение функции печени аномалии и воспалительные биомаркеры. Все умерли в течение 3-х участников от 23 до 69 дней поступления в суд, скорее всего, от печеночной недостаточности, но это не может быть исключено, что смертей было возможно из-за исследуемый препарат. Вывод:Краткосрочные администрации силибин фосфатидилхолина у пациентов с развитой ГЦК привело к обнаружению увеличивается в силибинин и его метаболита, силибинин глюкуронида. Максимально переносимой дозы, не может быть установлено. Поскольку у пациентов умер вскоре после зачисления в этой популяции пациентов, возможно, были слишком больны, чтобы получить выгоду от вмешательства, направленного на улучшение функции печени. Integr Cancer Ther. 2014 Jan;13(1):46-53. doi: 10.1177/1534735413490798. Epub 2013 Jun 11. A phase I dose-finding study of silybin phosphatidylcholine (milk thistle) in patients with advanced hepatocellular carcinoma.Siegel AB1, Narayan R, Rodriguez R, Goyal A, Jacobson JS, Kelly K, Ladas E, Lunghofer PJ, Hansen RJ, Gustafson DL, Flaig TW, Tsai WY, Wu DP, Lee V, Greenlee H. Author information
To determine the maximum tolerated dose per day of silybin phosphatidylcholine (Siliphos) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and hepatic dysfunction. EXPERIMENTAL DESIGN:Patients with advanced HCC not eligible for other therapies based on poor hepatic function were enrolled in a phase I study of silybin phosphatidylcholine. A standard phase I design was used with 4 planned cohorts, dose escalating from 2, 4, 8, to 12 g per day in divided doses for 12 weeks. RESULTS:Three participants enrolled in this single institution trial. All enrolled subjects consumed 2 g per day of study agent in divided doses. Serum concentrations of silibinin and silibinin glucuronide increased within 1 to 3 weeks. In all 3 patients, liver function abnormalities and tumor marker α-fetoprotein progressed, but after day 56 the third patient showed some improvement in liver function abnormalities and inflammatory biomarkers. All 3 participants died within 23 to 69 days of enrolling into the trial, likely from hepatic failure, but it could not be ruled out that deaths were possibly due to the study drug. CONCLUSION:Short-term administration of silybin phosphatidylcholine in patients with advanced HCC resulted in detectable increases in silibinin and its metabolite, silibinin glucuronide. The maximum tolerated dose could not be established. Since patients died soon after enrollment, this patient population may have been too ill to benefit from an intervention designed to improve liver function tests. Дозы до 2,1 г в день силимарина экстракты были найдены, чтобы быть безопасным у пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза.10 Siliphos является коммерчески доступным формулировке (Indena S. p.Милан, Италия) - силибин, экстракт в сочетании с фосфатидилхолина для увеличения поглощения (1:2 отношение силибин:фосфатидилхолин). Ладас et al.5 в нашем учреждении проведено рандомизированное, контролируемое исследование 50 детей с острым лимфобластным лейкозом и печеночной токсичности с использованием до 320 мг в сутки (исходя из веса) силибин phosphatidlycholine. Печеночная токсичность определяется как класс 2 или выше АЛТ, АСТ, или общего билирубина (по оценкам Национального института рака критерии общей токсичности, версия 2.0.11 Авторы сообщили, что у пациентов, получавших Siliphos было заметно значительное снижение токсичности печени по сравнению с теми, кто получал плацебо. Flaig et al.12 проведен I этап исследования силибин phosphatidlycholine у пациентов с раком простаты (иначе и нормальной функции печени), а также определены максимально переносимой дозы (MTD) 13 г, суточная.12 Мы предположили, что у пациентов с развитой ГЦК и значимые заболевания печени, лечение силибин приведет к снижению показателей функции печени (в том числе общего билирубина, АСТ и АЛТ) достаточно, чтобы позволить им получать и/или возобновления химиотерапии. По нашим сведениям, опубликованных клинических испытаний проведена оценка клинической эффективности силибин у пациентов с развитой ГЦК, и только несколько испытаний на силибин были проведены в больных раком в целом.13,14 В качестве предварительной работы к пробной, что бы проверить нашу гипотезу, мы провели испытания фазы I для определения MTD силибин phosphatidlycholine (Siliphos) у пациентов с развитой ГЦК. Мы планировали оценить 4 дозы, уровни Siliphos: 2, 4, 8 и 12 г в сутки в 3 приема в течение 12 недель. Doses of up to 2.1 g per day of silymarin extracts have been found to be safe in patients with chronic hepatitis C without cirrhosis.10 Siliphos is a commercially available formulation (Indena S.p.A, Milan, Italy) of silybin extract combined with phosphatidylcholine to increase absorption (1:2 ratio of silybin:phosphatidylcholine). Ladas et al5 at our institution conducted a randomized, controlled trial of 50 children with acute lymphoblastic leukemia and hepatic toxicity using up to 320 mg per day (based on weight) of silybin phosphatidlycholine. Hepatic toxicity was defined as grade 2 or greater of ALT, AST, or total bilirubin as assessed by the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, version 2.0.11 The authors reported that patients who received Siliphos had marginally significant reductions in liver toxicity compared with those who received placebo. Flaig et al12 conducted a phase I study of silybin phosphatidlycholine in patients with prostate cancer (and otherwise normal liver function) and determined the maximum tolerated dose (MTD) to be 13 g daily.12 We hypothesized that in patients with advanced HCC and significant liver disease, treatment with silybin would lower liver function tests (including total bilirubin, AST, and ALT levels) enough to allow them to receive and/or resume chemotherapy. To our knowledge, no published clinical trials have evaluated the clinical efficacy of silybin in patients with advanced HCC, and only a few trials of silybin have been conducted in cancer patients in general.13,14 As preliminary work toward a trial that would test our hypothesis, we conducted a phase I trial to identify the MTD of silybin phosphatidlycholine (Siliphos) in patients with advanced HCC. We planned to evaluate 4 dose levels of Siliphos: 2, 4, 8, and 12 g daily in 3 divided doses over 12 weeks. жүктеу/скачать 2.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|