Розмарин и рак Rosmarinus officinalis & cancer Научные исследования

Введение

Розмарин (Rosmarinus officinalis L.) и многие его компоненты были зарегистрированы обладать химические свойства в коже [3] и молочной железы [4] раки in vivo в основном за счет ингибирования 7,12-dimethylbenz(а)антрацена (DMBA)-ДНК-аддукт формирования. Кроме того, они оказывают антиоксидантную активность обоих in vitro [5], [6] и in vivo [7], таким образом ингибируя генотоксичности, что является существенным способствующей причиной рака, а также защита от канцерогенов и токсичных агентов. Они также были отмечены для отображения антипролиферативное деятельности in vitro против груди [8]-[10], лейкоз [8], [9], [11], a [9], [11]-[13], двоеточие [11], [14]-[16], легких [9], предстательной железы [9], яичников [13], [17], и мочевого пузыря [10] раковые клетки. Однако влияние розмарина на клетки карциномы поджелудочной железы не сообщается, Дата. О прогрессии опухоли in vivoэффект экстракт розмарина в сочетании с аналог 1,25-дигидроксивитамин D₃ был оценен в сингенных мышь лейкоз опухоли модель, и показал сильную кооператива противоопухолевый эффект [18].

Несколько розмарина компоненты, такие как carnosic кислоты [9], [11], carnosol [3], [11], [17], урсоловая кислота [3], а также некоторые эфирные масла составляющих [13], были предложены, чтобы быть ответственны за противоопухолевый эффекты экстрактов розмарина. Хотя концентрация соотношения carnosol и carnosic кислоты сообщалось влияние антиоксидантной и антимикробной деятельности [19], возможный синергизм розмарина компонентов в отношении противоопухолевой активности экстрактов розмарина не сообщается пока.

Розмари и ее компонентов, сообщили модулировать несколько путей, таких как те, что связаны с антиоксидантной ответ (например, метаболизм глутатиона [20] и Nfr2-зависимого механизма [21]), AMPK и PPAR путей [22], а также апоптоз генов, связанных с [17], но молекулярный механизм, ответственный за ее противоопухолевое действие не полностью понято. Для того, чтобы правильно применять розмарин в качестве пищевой добавки для лечения рака, дополнительную информацию относительно наиболее эффективного состава, его противоопухолевый эффект in vivo и его основных молекулярных медиаторов по-прежнему нужен. В этом смысле мы ранее сообщали синергетический эффект сочетания сверхкритической флюидной экстракт розмарина и 5-фторурацил, наиболее часто используемый препарат в терапии рака толстой кишки, посредством модуляции TK1 и TYMS, ферменты, связанные с механизмом действия этого препарата [16].

В этой работе, противоопухолевое пять carnosic-кислоты богатый сверхкритических экстрактов розмарина (RE) с разным химическим составом были проанализированы в толстой кишки и поджелудочной железы раковые клетки с целью определения наиболее мощным RE и различной чувствительностью среди клеточных линий, а также вклад изолированных компонентов противоопухолевого эффекта повторно и возможные кооперативный эффект их сочетания. Кроме того, влияние RE на прогрессии опухоли in vivo было оценено в рак толстой кишки мыши ксенотрансплантатов. Кроме того, Гена и экспрессии miRNA анализа были изучены после повторного лечения с целью выяснения молекулярных механизмов, ответственных за противоопухолевую активность как in vitro и in vivo.

Introduction

Rosemary (Rosmarinus officinalis L.) and many of its components were reported to possess chemopreventive properties in skin [3] and breast [4] cancers in vivo, mostly by inhibiting 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-DNA adduct formation. Moreover, they exert antioxidant activity both in vitro [5], [6] and in vivo [7], thus inhibiting genotoxicity, which is a significant contributory cause of cancer, and protecting from carcinogens or toxic agents. They also were reported to display antiproliferative activity in vitro against breast [8]–[10], leukemia [8], [9], [11], hepatoma [9], [11]–[13], colon [11], [14]–[16], lung [9], prostate [9], ovarian [13], [17], and urinary bladder [10] cancer cells. However, the effect of rosemary on pancreatic carcinoma cells has not been reported to date. Regarding the tumor progression in vivo, the effect of rosemary extract in combination with an analogue of 1,25-dihydroxyvitamin D₃ was assessed in a syngeneic mouse leukemia tumor model, and showed a strong cooperative antitumor effect [18].

Several rosemary components, such as carnosic acid [9], [11], carnosol [3], [11], [17], ursolic acid [3], as well as some of its essential oil constituents [13], have been proposed to be responsible for the anticancer effects of rosemary extracts. Although the concentration ratios of carnosol and carnosic acid were reported to influence the antioxidant and antimicrobial activities [19], the possible synergism of the rosemary components regarding the antitumor activity of rosemary extracts has not been reported yet.

Rosemary and its components were reported to modulate several pathways, such as those related to antioxidant response (e.g. glutathione metabolism [20] and Nfr2-dependent pathway [21]), AMPK and PPAR pathways [22], as well as apoptosis-related genes [17], but the molecular mechanism responsible for its antitumor effects is not completely understood yet. In order to properly apply rosemary as a nutritional supplement for cancer therapy, additional information regarding the most effective composition, its antitumor effect in vivo and its main molecular mediators is still needed. In this sense, we have previously reported the synergistic effect of the combination of supercritical fluid rosemary extract and 5-fluorouracil, the most commonly used drug in colon cancer therapy, through the modulation of TK1 and TYMS, which are enzymes related to the mechanism of action of this drug [16].

In this work, the antitumor activities of five carnosic-acid rich supercritical rosemary extracts (RE's) with different chemical composition have been assayed in colon and pancreatic cancer cells with the aim of determining the most potent RE and the different sensitivity among the cell lines, as well as the contribution of isolated components to the antitumor effect of the RE and the possible cooperative effect of their combination. Moreover, the effect of RE's on tumor progression in vivo has been assessed in colon cancer mouse xenografts. Furthermore, gene and miRNA expression analysis were studied after RE treatment in order to elucidate the molecular mechanism responsible for its antitumor activity both in vitro and in vivo.