Руководство по диагностике, лечению и профилактике вирусного гепатита в в Кыргызской Республике Этапы оказания помощи

При декомпенсированном циррозе рекомендуется повышение дозы энтекавира [30]. Тенофовир является альтернативным препаратом. Энтекавир и тенофовир являются безопасными и эффективными [30, 77, 78, 79].

Предпочтение отдается ПЭГ-ИФН альфа-2а в комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином. Альтернативой является ламивудин и адефовир или энтекавир и тенофовир [2, 3, 30].

Когда пациенты проходят антиретровирусную терапию, препаратами выбора являются комбинация тенофовира с эмтрицитабином, ламивудина и адефовира, или энтекавира и тенофовира [2, 3, 30].

Основной терапией является применение интерферонов [17]. Рекомендуется длительная терапия [9, 80, 81]. Использование высоких доз интерферона более эффективно, чем низкие дозы [82]. Также применение высоких доз интерферона-α улучшает гистологию печени на 10 лет [83]. Два РКИ показывают эффективное использование пегилированных интерферонов α-2а при хроническом вирусном гепатите D [84, 85]. Применение аналогов нуклеозидов/нуклеотидов не дало положительных результатов.

Профилактическое назначение аналогов нуклеозидов/нуклеотидов рекоменудется в начале химиотерапии или по окончании иммуносупрессивной терапии, и используется 6 мес после завершения химиотерапии [4, 17].

Однако, если у HBV-новителей имеется ДНК HBV >2000 МЕ/мл до начала химиотерапии, то рекомендуется продолжить лечение до достижения терапевтического улучшения.

HBeAg-позитивным лицам с уровенем ДНК HBV <2000 МЕ/мл назначается с профилактической целью ламивудин, если иммуносупрессивная терапия проводилась до 6 мес. Ежемесячно мониторировать уровень ДНК HBV у пациентов, получающих ламивудин, и поменять на тенофовир если через 3 мес лечения будет определяться ДНК HBV.

Пациентам, которым проводили иммуносупрессивную терапию больше 6 мес, назначают энтекавир или тенофовир. Профилактическое назначение начинают до начала иммуносупрессивной терапии и продолжают до 6 мес после прекращения иммуносупрессивной терапии.

Ламивудин, адефовир и телбивудин могут использоваться для краткосрочного лечения. При проведении длительной терапии или нескольких циклов иммуносупрессии, энтекавир или тенофовир с учетом чувствительности и низкой резистентности [30]. Однако, энтекавир является предпочтительным из-за его высокой эффективности и низкого риска развития резистентности при длительной терапии [17].

Последние данные показывают, что тенофовир является препаратом выбора у беременных женщин с ВГВ, учитывая ее безопасность и высокий барьер резистентности [30, 86]. По FDA относится к категории В. Тенофовир предотвращает передачу ВГВ.

Телбивудин и ламивудин могут использоваться в течение 3 триместра беременности, т.к. безопасны и снижают риск перинатальной передачи инфекции, когда назначается с вакциной ВГВ и иммуноглобулином ВГВ [68, 69, 70, 71, 72]. Телбивудин по FDA относится к категории В, и ламивудин к категории С. Рекомендуется после родов в течение 3 мес использовать аналоги нуклеотидов/нуклеозидов, основная цель лечения – предотвращение перинатальной передачи. Грудное вскармливание после иммунопрофилактики не увеличивает риск заражения [30].

В	Тенофовир является предпочтительным и назначается при уровне ДНК HBV выше 107 МЕ/мл в третьем триместре для снижения риска передачи ВГВ новорожденному [4]

Уровень ДНК HBV мониторируется каждые 2 мес после начала лечением тенофовиром и АЛТ ежемесячно после родов [4].

Хронический гепатит В в большинстве случаев у детей протекает бессимптомно поэтому показания к лечению должны быть очень тщательно оценены. В целом, консервативный метод является оправданным. Не имеется четких показаний к лечению неактивных носителей, и не установлена польза лечения при иммунотолерантной фазе в виду высокого риска развития лекарственной устойчивости [67]. Только стандартные ИФН, ламивудин и адефовир являются безопасными и эффективными [65].

Дети с повышением уровня АЛТ в 2 раза выше нормы в течение последних 6 мес должны рассматриваться в качестве кандидатов для лечения [17]. Для детей с иммунной активностью или реактивной фазой биопсия печени может помочь определить курс лечения, и семейный анамнез в отношении заболеваний печени, особенно ГЦК, может быть показанием для начала ранней терапии [67].

А	Препаратом первой линии у детей является ИНФ-α [67].

А	Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как ламивудин или адефовир являются препарами второго ряда [67].

Пациенты с резистентностью к ламивудину

Рекомендуется назначение тенофовира [17, 30]. Комбинация ламивудина и адефовира может использоваться у пациентов с резистентностью к ламивудину, т.к. данная комбинация более эффективна и снижает риск развития резистентсности к ламивудину и адефовиру. Также может использоваться комбинация эмтрицитабина и тенофовира. Прием Ламивудина должен быть прекращен до начала терапии эмтрицитабином, энтекавиром или телбивудином. Не рекомендуется монотерапия энтекавиром, т.к. присутствует риск развития резистентности к энтекавиру.

У пациентов с резистентностью к адефовиру и ламивудину можеть использоваться энтекавир из-за его высокой эффективности.

У пациентов с резистентностью к адефовиру выбор зависит от фармакологического анамнеза по использованию аналогов нуклеозидов/нуклеотидов и вирусной ДНК [30]. Для пациентов, плохо поддающихся лечению аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, переход на энтекавир или тенофовир является приемлемым. Если у пациентов высокий уровень вирусной ДНК, энтекавир является препаратом выбора, т.к. монотерапия тенофовиром менее эффективна. Кроме того, при мутациях адефовировой резистентности появляется перекрестная резистентность к тенофовиру, в связи, с чем использование тенофовира ограничено при резистентности к адефовиру [87, 88].

В	Препаратом первой линии являются [87, 88]: Энтекавир по 0,5 мг 1 раз в день

В	Препаратом второго ряда являются[87, 88]: Тенофовир по 300 мг 1 раз в день

Пациенты с резистентностью к адефовиру и ламивудину

Для пациентов с резистентностью к адефовиру выбор терапии зависит от фармакологического анамнеза по использованию аналогов нуклеозидо/нуклеотидов и вирусной ДНК [30]. В лечении пациентов с резистентностью к ламивудину рекомендуется назначение тенофовира в комбинации с другими аналогами нуклеотидов/нуклезидов [30]. Если используется эмтрицитабин и тенофовир, то необходимо прекратить прием адефовира.

Информации о резистентности к энтекавиру очень мало. Пациентам, у которых доказана резистентность к энтекавиру, необходим прием тенофовира [30, 89]. При недоступности тенофовира назначается адефовир.

Данным пациентам не рекомендуентся монотерапия энтекавиром.

Определяется когда <1 log₁₀ МЕ/мл снижается ДНК HBV после 6 мес терапии [89]. Этих пациентов необходимо перевести на альтернативную терапию с высокой эффективностью энтекавиром или тенофовиром (к ним резистентность развивается редко) или пегилированные интерфероны альфа [17].

• 
  Проверять уровень АЛТ каждые 3-6 мес.
  
• 
  HBeAg и anti-HBe – каждые 6-12 мес.
  
• 
  Если уровень АЛТ остается повышенным – АЛТ и ДНК HBV каждые 1-3 мес.
  
• 
  Если уровень ДНК HBV >20000 МЕ/мл и возраст старше 40 лет или ДНК HBV >20000 МЕ/мл и повышение уровня АЛТ в 2 раза последние 3-6 мес, имеется семейный анамнез по ГЦК – необходимо провести биопсию печени до начала лечения (наличие средней/тяжелой степени воспаления и/или фиброз).
  

• 
  Уровень АЛТ каждые 3 мес в течение 1 года, затем каждые 6-12 мес [17].
  
• 
  При уровне ДНК HBV >2000 МЕ/мл (<20000 МЕ/мл) и повышении активности АЛТ в 2 раза – необходимо провести биопсию печени и начать терапию [17].
  

• 
  Исследование HBeAg, anti-НВе, ДНК ВГВ на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания.
  
• 
  Через 12 мес после anti-НВе сероконверсии у пациентов с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ необходимо исследовать HBsAg, поскольку у таких пациентов наблюдается отсроченное исчезновение HBsAg.
  
• 
  Если у пациентов на фоне 3-6 мес лечения ПЭГ-ИФН наблюдается быстрое снижение концентрации ДНК ВГВ и/или HBsAg, вероятность успешного результата повышается.
  

• 
  Уровень сывороточной ДНК ВГВ необходимо измерять на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания.
  
• 
  Устойчивый вирусологический ответ с уровнем ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл обычно ассоциируется с ремиссией заболевания.
  
• 
  Достижение неопределяемого уровня ДНК ВГВ можно рассматривать как идеальный вариант устойчивого вирусологического ответа с высокой вероятностью последующего клиренса HBsAg, определение которого рационально выполнить через 12 мес после окончания терапии.
  
• 
  Тем пациентам, которые стали HBsAg-негативными целесообразно исследовать анти-HBs. Частота клиренса HBsAg увеличивается после окончания терапии ПЭГ-ИФН, но только у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом
  

Самыми опасными побочными эффектами является эмоциональная лабильность, раздражительность, тревога, депрессия и суицидальные попытки.