А
|
Интерфероны противопоказаны во время беременности. Ламивудин,
адефовир и энтекавир относятся к препаратам категрии С, а телбивудин и тенофовир к категории В [65].
|
ПРОГНОЗ
Присутствие HBsAg в крови в течение 6 мес после дебюта ОВГВ, как правило свидетельствует о формировании персистенции вируса, которая наблюдается у 90-98% новорожденных, 50% детей младшего возраста и 5-8% взрослых.
Персистенция HBV может протекать в виде бессимптомного носительства, хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы и проявляться системной иммунокомплексной патологией [66].
ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В
Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) - хроническое воспалительно-некротическое заболевание печени, связанное с персистенцией вируса гепатита В более 6 месяцев.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХВГВ
Нозологическая форма (МКБ 10)
|
Фаза/стадия
|
Степень активности
|
Нарушение функции печени
|
В без дельта агента
(В 18.1)
В с дельта агентом
(18.0)
| | -
Минимальная
-
Слабовыраженная
-
Умеренная
-
Выраженная
| -
Без нарушения
-
Незначительное
-
Умеренное
-
Значительное
|
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ХВГВ
-
КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ХВГВ
При хронической инфекции часто нет никаких клинических признаков. После многих лет инфекция, в зависимости от активности и продолжительности патологического процесса, может проявляться признаками хронического заболевания печени, включая сосудистые «сосудистые звездочки», «печеночные» ладони, пальцы в виде барабанных палочек, желтуху и гепато-спленомегалию, и в тяжелых случаях: истончение кожи, гематомы, асцит, печеночная кома и энцефалопатия [2, 3, 4].
ФАЗА И СТАДИЯ ХВГВ
Фаза репликации – активная продукция вируса в гепатоцитах, сопровождающаяся развитием цитолитического синдрома.
Фаза интеграции – встраивание вируса в геном гепатоцита без активной репродукции возбудителя, не сопровождающаяся клиническими и лабораторными изменениями.
Стадии обострения и ремиссии зависят от выраженности нарушения функции печени.
СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ ХВГВ
Устанавливается по результатам гистологического исследования тканей печени (биопсия).
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ при ХВГВ
Определяется по степени активности АЛТ/АСТ (низкая активность - увеличение АЛТ менее 3 норм, умеренная - от 3 до 10 норм, выраженная - больше 10 норм.).
Примеры формулировки диагнозов при ХВГВ:
-
Хронический вирусный гепатит В, репликативная фаза с умеренной активностью.
Обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией [2, 3, 4]
Первичное обследование
-
Тщательный сбор анамнеза: при этом особое внимание следует уделять выявлению факторов риска развития сочетанной инфекции, употребления пациентом алкоголя, а также выявлению в семейном анамнезе случаев HBV-инфекции и рака печени.
-
Физикальное обследование
-
Лабораторные методы исследования: развернутый общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, протромбинового времени
-
Методы определения репликативной активности ВГВ-инфекции: определение в крови HBeAg/anti-HBe, HBV ДНК
-
Методы обследования, позволяющие исключить другие причины заболевания печени: определение в крови anti-HCV, anti-HDV, anti-HIV
-
Методы, используемые для скрининга на ГЦК: тест на α-фетопротеин
-
Инструментальные методы исследования: УЗИ печени, биопсия печени с целью определения степени активности и стадии процесса у пациентов, соответствующих критериям хронического гепатита.
|
|
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ХВГВ [2, 3, 4, 17, 30]
А
|
HBsAg-позитивным лицам (взрослые, дети, подростки) необходимо провести следующие лабораторные тесты на первичном уровне здравоохранения [4]:
-
HBeAg/anti-HBe;
-
Уровень ДНК HBV;
-
anti-HBc IgM;
-
anti-HCV;
-
anti-HDV;
-
anti-HIV;
-
anti-HAV;
-
АЛТ, АСТ, ГГТ, альбумин сыворотки, общий билирубин, общие глобулины, общий анализ крови и протромбиновое время;
-
Тест на ГЦК: УЗИ, α-фетопротеин.
|
-
HBsAg - обнаруживается в сыворотке крови через 4-6 нед от момента инфицирования. Выявление HBsAg более 6 мес свидетельствует о формировании хронической инфекции. HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах гепатита В, однако частота таких форм невелика. Сообщалось о кратковременном (2-3 нед) выявлении HBsAg после вакцинации.
-
Определение концентрации anti-HBs используется для оценки напряженности поствакцинального иммунитета. Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация.
-
Уровень anti-НВс IgM начинает снижаться с конца четвертого месяца, а anti-НВc IgG определяются с момента появления желтухи и остаются на протяжении всей жизни.
-
Уровень HBeAg в сыворотке крови значительно ниже, чем HBsAg. После исчезновения HBeAg в сыворотке крови начинают определяться антитела к этому антигену (anti-НВе). Это свидетельствует о начале фазы ранней реконвалесценции. Считается, что если HBeAg определяется свыше 2 месяцев от начала заболевания, это может свидетельствовать об угрозе хронизации вирусного гепатита В.
-
ДНК ВГВ начинает обнаруживаться в крови в среднем через месяц после инфицирования и является первым диагностическим маркером гепатита В, опережая появление HBsAg на 10-20 дней. Исследование на ДНК ВГВ позволяет проводить раннюю диагностику острого гепатита В, выявлять скрытые (латентные) формы гепатита В и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Кроме того, качественное исследование на ДНК ВГВ проводится для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Для мониторинга противовирусной терапии необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл.
-
anti-ВГD - антитела к дельта-антигену ВГD. Анти-ВГD класса IgM являются маркером острой инфекции. При коинфекции обнаруживаются отсроченно (через 2-4 нед после появления клинических признаков острого гепатита) и циркулируют в крови в течение 3-4 мес. При суперинфекции выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-ВГD IgG - маркер как перенесенной, так и хронической инфекции ВГD.
Серология хронического вирусного гепатита В [2, 3, 4, 17, 30]
Стадия инфекции
|
HBsAg
|
HBeAg
|
аHBc-
IgM
|
aHBc-IgG
|
ДНК HBV
|
анти-HBe
|
анти-HBs
|
Хроническая (повышенная активность)
|
+
|
+/-
|
-
|
+
|
+
|
+/-
|
-
|
Хроническая (низкая активность)
|
+
|
-
|
-
|
+
|
-
|
+/-
|
-
|
Разрешающая (иммунная)
|
-
|
-
|
-
|
+
|
-
|
+/-
|
+/-
|
Успешно вакцинированные
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
-
|
+
|
*- при очень ранней инфекции анти-HBc IgM может быть отрицательным
При хронической инфекции - в большинстве случаев могут быть найдены умеренные изменения уровня АЛТ/АСТ (обычно <100 МЕ/l) и во многом функциональные тесты печени (ФТП) будут нормальными. Только при тяжелых последних стадиях болезни печени ФТП будут изменены [136]. Активность болезни коррелирует с уровнями HBV-ДНК и >105 копий/мл расцениваются как существенные и заслуживающие рассмотрения терапии.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Весомыми аргументами в пользу изучения фиброза печени у больных ХВГВ служат следующие обстоятельства [3, 4]:
-
Выраженный фиброз влияет на эффективность курса лечения и его обнаружение может потребовать продление сроков терапии и увеличения доз препаратов.
-
Определение стадии и риска прогрессирования фиброза у пациентов ХВГВ, у которых на фоне лечения развиваются нежелательные эффекты терапии, оказывают влияние на дальнейшую тактику терапии и приверженность пациента назначенному лечению.
-
Наличие фиброза печени на фоне стеатогепатита у больных позволяет обосновать назначение лекарственной терапии.
-
Возможность обратного развития фиброза на фоне лечения служит основным критерием эффективности лекарственной терапии и активно изучается в ходе клинических испытаний новых препаратов.
-
Пациенты с выраженным фиброзом входят в группу высокого риска развития таких осложнений как цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
ИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ
Показания для биопсии печени у пациентов ХВГВ
Показания для биопсии
|
Биопсия не требуется
|
| -
Коинфекция вирусами гепатитов D и С
-
Сопутствующие заболевания и состояния:
- злоупотребление алкоголем, наркотиками
| -
Активность АЛТ более чем вдвое превышает верхнюю границу нормы и определяется HBeAg.
-
Клинические признаки цирроза
|
|
|
В
|
Биопсию печени проводят независимо от активности АЛТ для определения тактики ведения пациента; в то же время, проводить биопсию перед началом лечения необязательно [17, 30]
|
В
|
К биопсии печени можно прибегнуть для определения прогноза [17].
|
НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ХВГВ
B
|
УЗИ печени является методом, который достоверно отражает изменения в печени характерные для ГЦК совместно с α-фетопротеином [53].
|
B
|
Эластография является методом, неинвазивной оценки повреждения клеток печени, используют для оценки фиброза печени [42, 43, 44].
|
ЛЕЧЕНИЕ ХВГВ
Немедикаментозное лечение ХВГВ
Рекомендации по режиму и питанию [93]
При хроническом ВГВ больным рекомендуются отдых и сон по мере необходимости. Больным хроническим гепатитом B разрешается заниматься умеренными физическими упражнениями.
Необходима хорошо сбалансированная диета с низким содержанием жиров, углеводов и адекватным содержанием белков, рацион питания также должен содержать все необходимые витамины и минералы; сократить потребление консервированных, замороженных и других консервированных продуктов. Рекомендуется избегать или ограничить потребление алкоголя и наркотиков.
Медикаментозное лечение ХВГВ
Специфическая противовирусная терапия в настоящее время разработана и применяется для лечения прогредиентного (затяжного) и хронического течения ВГВ.
Рекомендации по лечению ХВГВ
Показания к противовирусной терапии одинаковы как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных больных ХГВ иосновываются на результатах исследования трех основных параметров: уровня вирусной нагрузки, значения активности АЛТ и тяжести поражения печени.
Современная терапия хронического гепатита В обладет ограниченной по продолжительности эффективностью.
Перед принятием решения о необходимости лечения следует тщательно взвесить такие факторы:
-
возраст пациента;
-
степень тяжести болезни;
-
вероятность достижения ответа на терапию;
-
возможные нежелательные лекарственные реакции;
-
осложнения.
Особенности проведения противовирусной терапии у пациентов с ХВГВ
Хронический ВГВ у взрослых:
Лечение рекомендуется:
-
для HBeAg-позитивных пациентов с уровнем ДНК HBV >20000 МЕ/мл (>100000 копий/мл) и повышение уровня АЛТ в два раза выше нормы (выше 30 МЕ/мл у мужчин и 19 МЕ/мл у женщин);
-
для HBeAg-негативных с уровнем ДНК HBV >2000 МЕ/мл (10000 копий/мл) и АЛТ выше нормы. Конечной точкой лечения является сероконверсия от HBeAg-позитивного к HBeAg-негативному, с выработкой HBeAb.
-
Интерфероны могут быть лучшим выбором для пациентов HBeAg-негативных, хорошо компенсированным заболеванием печени, особенно с генотипом А и пациентов с высоким уровнем АЛТ и низким уровнем ДНК HBV [73, 74, 75, 76].
-
Пациенты с сероконверсией HBeAg с высоким уровнем АЛТ также реагируют на лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов с высокой вероятностью сероконверсии HBeAg к HBeAb при лечении в течение 1 года, но при этом повышается риск развития резистентности.
А
|
Противовирусную терапию проводят взрослым моложе 30 лет, у которых уровень ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл, повышение АЛТ (выше 30 МЕ/мл у мужчин и 19 МЕ/мл у женщин), при наличии доказательств некротического воспаления или фиброза при биопсии печени или кратковременной эластографии по шкале выше 6 kPa [4].
|
А
|
Противовирусную терапию проводят взрослым с циррозом печени и определении ДНК HBV, подтверждении HBeAg статуса, ДНК HBV и уровня АЛТ [4].
|
А
|
ПРЕПАРАТОМ ВЫБОРА для взрослых HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов ВГВ и компенсированными заболеваниями печени является Пегилированный интерферон [2, 4, 73, 74, 75, 76]
|
А
|
ПЭГ-ИФН противопоказан пациентам ВГВ с декомпенсированным циррозом или аутоиммунными заболеваними, неконтролируемой тяжелой депрессией или психозом, и во время беременности [2, 4, 73, 74, 75, 76]: Интерфероны альфа
|
Пегилированный интерферон-альфа
Для пациентов ВГВ HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных и компенсированным заболеванием печени
Стандартный интерферон альфа применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю. Рекомендованная продолжительность лечения при HBeAg-позитивном ХГВ составляет 16-24 нед, при HBeAg-негативном ХГВ - не менее 48 нед [4].
ПЭГ-ИФН альфа2а применяется в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФН альфа2b дозируется по весу пациента - 1,5 мг/кг, инъекции выполняются 1 раз в неделю в течение 48 нед.
Основные предикторы ответа на терапию интерфероном альфа - исходно высокая активность АЛТ, низкий уровень виремии, генотип вируса А или В, отсутствие цирроза.
Модификация дозы производится из-за развития побочных реакций средней и тяжелой степени — до 90–135 мкг. Снижение дозы рекомендуется:
-
при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл (при нейтропении менее 500/мкл лечение следует прервать);
-
при тромбоцитопении (при количестве тромбоцитов менее 25 000/мкл препарат отменяют);
-
при прогрессирующем повышении активности АЛТ;
-
у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа;
-
у пациентов с депрессией средней степени тяжести.
При циррозе печени (класс А по Чайлду-Пью) коррекции дозы не требуется.
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
А
|
Энтекавир и тенофовир являются мощными ингибиторами ВГВ с высоким барьером к резистентности и они могут быть использованы в качестве монотерапии первой линии [2, 4, 73, 74, 75, 76]
|
У HBeAg-позитивных лиц ВГВ если не достигнута HBeAg-сероконверсия или при повторном возращении инфекции после ПЭГ-ИФН альфа-2а препаратом второй линии является тенофир дизопроксил.
Энтекавир назначают при резистентности к тенофовиру или при противопоказаниях к нему.
У HBeAg-негативных лиц ВГВ энтекавир или тенофовир являются препаратами 2 линии при определении уровня ДНК HBV после лечения препаратом первой линии.
А
|
АЛЬТЕРНАТИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ являются [2, 4, 73, 74, 75, 76]:
Тенофовир – по 300 мг перорально 1 раз в день длительно, продолжить в течение 12 мес после сероконверсии HBeAg у HBeAg-позитивных лиц или клиренса HBsAg у HBeAg-негативных лиц.
ИЛИ
Энтекавир – по 0,5 мг перорально 1 раз в день в течение 12 мес, продолжить терапию в течение 6 мес после сероконверсии у HBeAg-позитивных пациентов или достижении клиренса HBsAg у HBeAg-негативных лиц
|
В
|
Препаратами второй линии являются [2, 73, 74, 75, 76]:
Интерферон альфа – применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю продолжительностью лечения при HBeAg-позитивном ХГВ 16-24 недели, при HBeAg-негативном ХГВ - не менее 48 недель
ИЛИ
Ламивудин – по 100 мг перорально 1 раз в день длительно, продолжать 12 мес после появления HBeAb с потерей HBeAg у HBeAg-позитивных лиц, или до тех пор, пока клиренс HBsAg достигается у HBeAg-негативных лиц
ИЛИ
Телбивудин – 600 мг 1 раз в день длительно, продолжать 12 мес после появления HBeAb с потерей HBeAg у HBeAg-позитивных лиц, или до тех пор, пока клиренс HBsAg достигается у HBeAg-негативных лиц
ИЛИ
Адефовир – 10 мг 1 раз в день длительно, продолжать 12 мес после достижения сероконверсии HBeAg у HBeAg-позитивных лиц, или пока не достигнут клиренс HBsAg у HBeAg-негативных лиц.
|
Пациенты с компенсированным циррозом:
У пациентов с компенсированным циррозом лечение начинают, если ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл и/или уровень АЛТ выше нормы в 2 раза. Если ДНК HBV <2000 МЕ/мл, а уровень АЛТ повышен, то лечение проводится. Противовирусная терапия проводится как подготовка к трансплантации.
А
|
Препаратом выбора является [30]:
Энтекавир – 0,5 мг 1 раз в день
ИЛИ
Тенофовир – по 300 мг 1 раз в день
|
В
|
Препаратами второй линии является (комбинированная терапия) [30]:
Адефовир по 10 мг 1 раз в день + Ламивудин по 100 мг 1 раз в день
ИЛИ
Телбивудин по 600 мг 1 раз в день + Адефовир по 10 мг 1 раз в день
ИЛИ
Тенофовир по 300 мг 1 раз в день + Эмтрицитабин по 200 мг 1 раз в день
|
Достарыңызбен бөлісу: |
