Руководство по диагностике, лечению и профилактике вирусного гепатита в в Кыргызской Республике Этапы оказания помощи

• 
  Вирусные заболевания: хронический активный гепатит В (у взрослых, имеющих маркеры вирусной репликации, т.е. положительных по ДНК вируса гепатита В, ДНК-полимеразе или поверхностному антигену вируса гепатита В) – оптимальный режим дозирования не установлен; обычно назначают по 4,5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес;
  

• Острый вирусный гепатит В (среднетяжелые и тяжелые формы в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи): по 1 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5–6 дней, затем дозу снижают до 1 млн МЕ в сутки и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 2 нед. Курсовая доза – 15–20 млн МЕ.

• Острый гепатит В: старше 7 лет — по 1 млн МЕ 2 раза в сутки, детям 3–7 лет — 0,5 млн МЕ 1 раз в сутки, 10 дней и более, до полного выздоровления.

• Хронический гепатит В в активной и неактивной репликативных формах, хронический гепатит В, осложненный гломерулонефритом, в составе комплексной терапии: дети школьного возраста и взрослые — 1 млн МЕ, дети 3–7 лет — 0,5 млн МЕ, 10 дней 2 раза в сутки, затем 1 мес — через день 1 раз в сутки на ночь.

• Раствор для внутримышечного и подкожного введения: подкожно [особенно рекомендуется больным с тромбоцитопенией (менее 50 тыс./мкл) или больным с повышенным риском развития кровотечений], внутримышечно.

• Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и местного применения: внутримышечно, субконъюнктивально или местно.

• Лиофилизат для приготовления раствора для приема внутрь: внутрь, за 30 мин до еды, непосредственно перед применением к содержимому флакона добавляют 1–2 мл дистиллированной или охлажденной кипяченой воды.

Противопоказания

• Раствор для внутримышечного и подкожного введения: гиперчувствительность, декомпенсированные заболевания сердца (в т. ч. в анамнезе), тяжелая почечная/печеночная недостаточность, угнетение миелоидного ростка кроветворения, судороги и/или нарушения функции ЦНС, хронический гепатит с выраженной декомпенсацией или с циррозом печени, хронический гепатит (у больных, получающих или недавно получавших иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения глюкокортикоидами), хронический миелолейкоз (в случае предстоящей или возможной аллогенной трансплантации костного мозга в ближайшем будущем), детский возраст (до 2 лет — в качестве консерванта содержит бензиловый спирт).

• Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и местного применения: гиперчувствительность, аллергические заболевания (в том числе поливалентная аллергия), беременность, детский возраст.

• Лиофилизат для приготовления раствора для приема внутрь: гиперчувствительность, тяжелые формы аллергических заболеваний, беременность.

Большинство побочных эффектов — дозозависимые:

• анемия (обычно бессимптомная),

• аутоиммунные состояния: васкулит, артриты, гемолитическая анемия, эритема,

• кардиотоксический эффект: боль в сердце, аритмии (в основном — суправентрикулярные),

• гепатотоксический эффект (обычно бессимптомный),

• гипо- и гипертиреоидизм (обычно бессимптомные),

• преходящее нарушение мозгового кровообращения,

• лейкопения, тромбоцитопения,

• периферическая нейропатия,

• токсическое действие на нервную систему: утомляемость, нарушение сна, депрессия, ступор, кома (особенно — у пожилых, проходит после отмены лечения),

• головная боль, головокружение,

• ухудшение зрения,

• нарушение вкусоощущения, металлический привкус во рту,

• стоматит, сухость во рту,

• диарея, тошнота, рвота (обычно проходят через 3–5 дней после отмены препарата),

• зуд кожи, сыпь,

• гриппоподобный синдром (слабость, дискомфорт, боли в мышцах, суставах, головная боль) — обычно на первой неделе лечения, приводит к тахифилаксии к 4-й неделе лечения,

• судороги в ногах,

• нарастающая потеря аппетита (иногда требует снижения дозы),

• утомляемость, нарастающая слабость (иногда требует снижения дозы),

• снижение массы тела,

• выпадение волос (прекращается после отмены препарата).

Передозировка

Нет данных.

• Алкоголь и другие средства, вызывающие депрессию,– подавление ЦНС: усиление депрессивного эффекта.

• Препараты вызывающие лейкопению, тромбоцитопению,– усиление лейко-, тромбоцитопении.

• Воздействия, приводящие к подавлению функции костного мозга, радиотерапия — усиление депрессивного влияния на костный мозг, может понадобиться коррекция дозировок.

FDA категория С, сведений о безопасности нет.

Сведений о проникновении в грудное молоко нет, кормление грудью должно быть прекращено.

• Относится к рекомбинантным синтетическим интерферонам.

• Применяется для лечения тяжелых вирусных (гепатиты В и С^А) и онкологических заболеваний, в том числе гематологических (лейкозы).

• Препарат предназначен для длительного лечения тяжелых заболеваний, лечение должны проводить квалифицированные специалисты: онкологи, гематологи, инфекционисты.

• При лечении прогрессирующих опухолей почек интерфероны альфа умеренно увеличивают выживаемость в сравнении с обычным лечением^А.

• При лечении острого вирусного гепатита С интерфероны альфа ускоряют выздоровление, нормализацию биохимических показателей, эрадикацию возбудителя^А.

• При лечении метастазирующей меланомы эффективность интерферонов сравнима с плацебо, необходимы дальнейшие исследования^А.

• КИ: все интерфероны альфа — 1258 КИ с 1986 г.

Синтетический тимидиновый аналог нуклеозида, блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Фосфорилируется клеточными киназами до активной формы телбивудин-5-трифосфата, который конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин 5'-трифосфатом. Включение телбивудин-5-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса. Более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой. Препарат активен только в отношении вируса гепатита В (не эффективен в отношении других ДНК и РНК вирусов).

Абсорбция не зависит от приема пищи. После приема внутрь 600 мг однократно C_max 2,1–4,3 мг/мл, TC_max 2–4 ч, C_ss 0,2–0,3 мкг/мл, TCss 5–7 дней. AUC — 19,5–36,5 мг/ч/мл. Объем распределения превышает общее количество жидкости в организме. Связь с белками — 3,3%. Не метаболизируется. Снижение концентрации препарата в плазме крови происходит биэкспоненциально, T_1/2 конечной фазы — 41,8–11,8 ч. Почечный клиренс соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации. Выводится почками в неизмененном виде. После приема внутрь однократно 600 мг 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности (AUC) и снижение общего клиренса.

Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

Гиперчувствительность, детский возраст (до 18 лет).

ХПН (КК менее 50 мл/мин), в т.ч. находящиеся на гемодиализе, одновременный прием нефротоксичных ЛС, состояние после трансплантации печени, возраст старше 65 лет, беременность, период лактации.

Внутрь, не зависимо от приема пищи, 600 мг в сутки. При ХПН: при КК 50 мл/мин и более — 600 мг/сут, 30–49 мл/мин — 600 мг каждые 48 ч, менее 30 мл/мин (состояние, не требующее проведения гемодиализа) — 600 мг каждые 72 ч, терминальная стадия — 600 мг каждые 96 ч. При проведении гемодиализа препарат следует принимать после проведения сеанса гемодиализа.

Часто — более 1/100 и менее 1/10; иногда — более 1/1000 и менее 1/100.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, повышение активности АЛТ, амилазы, липазы крови; иногда — повышение активности АСТ, гепатомегалия со стеатозом (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — повышение активности КФК; иногда — артралгия, миалгия.

Прочие: часто — незначительная утомляемость; иногда — умеренная утомляемость.

Передозировка

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Нефротоксичные ЛС повышают концентрацию препарата в плазме крови.

Возможно взаимодействие с др. препаратами на уровне CYP450.

При комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактоацидоза, гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.

Рекомендуется проводить клинический и лабораторный контроль функции печени в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

При необходимости проведения терапии препаратом у пациентов после трансплантации печени, получавшим или получающим терапии иммунодепрессантами, оказывающими нефротоксическое действие (в т.ч. циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после приема препарата. У некоторых пациентов после прекращения лечения отмечалось обострение гепатита В.

Рекомендуется избегать одновременного применения телбивудина с интерфероном альфа.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с ламивудином.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с пэгинтерфероном-альфа 2а.

В пилотном клиническом исследовании, посвященном изучению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пэгинтерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии. Следует соблюдать осторожность при назначении телбивудина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а.

Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сут и пэгинтерферона альфа-2а (40 кДа) в дозе 180 мкг 1 раз в неделю ассоциируется с повышенным риском развития периферической невропатии, механизм развития которой неизвестен. Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных).

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с тенофовиром.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с циклоспорином.

Эмтрицитабин - фармакокинетические свойства эмтрицитабина приведеныв таблице 1. После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется имаксимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа послеприема. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет менее 4 % и не зависит отконцентрации, которая превышает пределы 0,02–200 мкг/мл. После введениярадиоактивно меченого эмтрицитабина примерно 86 % его выделяется с мочой и 13 %– в виде метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксиддиастереомеры и их конъюгат с глюкуроновой кислотой. Эмтрицитабин элиминируетсякомбинированным путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.После однократного перорального приема дозы период полувыведения эмтрицитабинаиз плазмы крови составляет примерно 10часов.

Эмтрицитабин – этосинтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментамидо эмтрицитабин 5-трифосфата. Эмтрицитабин 5-трифосфат ингибирует активностьобратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратомдезокситидин 5-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, чтоприводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5-трифосфат является слабым ингибиторомα-, β-, е- – полимеразы ДНК и митохондриальной γ – полимеразы ДНК.

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложныйдиэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовирадизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира дляпреобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментамидля образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активностьОТ HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5-трифосфатом ипрерывая цепь ДНК после включения в ДНК. Тенофовир дифосфат – это слабыйингибитор α-, β- полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной γ – полимеразыДНК.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксила фумарата приведены в таблице. Послеперорального приема тенофовира дизопроксила фумарата максимальная концентрациятенофовира в сыворотке достигается через 1,0±0,4 часа. Связывание тенофовира с белкамиплазмы крови составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации, котораяпревышает 0,01-25 мкг/мл. Около 70-80 % введенной внутривенно дозы тенофовиравыводится с мочой в неизмененном виде. Тенофовир элиминируется комбинированнымпутем клубочковой фильтрации и активнойканальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы тенофовирадизопроксила фумарата терминальный период полувыведения тенофовира составляетпримерно 17 часов.
Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

	Клиренс креатинина (мл/мин)1
	³50	30–49	<30 (включая пациентов, которым необходим гемодиализ)
Рекомендуемый интервал между приемами	Каждые 24 часа	Каждые 48 часов	Препарат назначать не следует

При подсчетах использовали идеальную массу тела.
Побочные действия

- головная боль, головокружение

- одышка

- диарея, тошнота, рвота, метеоризм, боли внизу живота, повышение уровня амилазы, панкреатит, диспепсия, повышение уровня липазы, панкреатит

- гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов(наиболее часто AСТ и/или повышенная AЛТ), гепатит

- различные высыпания (сыпь, зуд, макуло-папулезная, везикулярно-булезная, пустулярная сыпь, крапивница, изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп), аллергические реакции

- нейтропения, анемия

- гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипертриглицеридемия, гипергликемия

- бессонница, аномальные сновидения

- миопатия и остеомаляция (связанные с патологией проксимальных канальцев), повышение уровня креатинкиназы

- почечная недостаточность (острая и хроническая), синдром Фанкони, патология проксимальных канальцев, протеинурия, повышение уровня креатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия, интерстициальный нефрит

Противопоказания

- повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата

- период лактации

- почечная недостаточность с уровнем клиренса креатинина менее30мл/мин

- детский и подростковый возраст до 18 лет
ЭНТЕКАВИР

Фармакодинамика

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТР), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТР прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТР, энтекавира-ТР ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТР является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз ?, ? и ? с Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТР и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении у полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Хронический гепатит В у взрослых с признаками вирусной репликации и повышением уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) или при наличии гистологических признаков воспалительного процесса в печени.

- Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст до 18 лет.

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи). Рекомендуется доза энтекавира составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Раствор энтекавира для приема внутрь содержит 0,05 мг энтекавира в 1 мл, соответственно 10 мл раствора содержит 0,5 мг, а 20 мл раствора – 1 мг энтекавира.

Со стороны центральной нервной системы Часто (> 1/100, < 1/10): головная боль, утомляемость; редко (> 1/1000, < 1/100): бессонница, головокружение, сонливость. Передозировка

Случаи передозировки энтекавира не зарегистрированы. В случае передозировки за пациентом должны проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром дизопроксил фумаратом не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Особые указания

При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в том числе энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в том числе фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени.

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.