Токсикология
Рис. 6.9. Фазы метаболизма чужеродных соединений
жүктеу/скачать 4.36 Mb. Pdf көрінісі
|
| Рис. 6.9. Фазы метаболизма чужеродных соединений
В ходе первой фазы окислительно-восстановительного или гидроли- тического превращения молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, что делает ее реакционно-способной и более растворимой в воде. Во второй фазе проходят синтетические процессы конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными мо- лекулами (которые вырабатываются самим организмом), в результате чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма с по- мощью специальных механизмов экскреции. Энзимы (ферменты, являющиеся специфическими белками и уско- ряющими различные реакции в организме человек) и разнообразие их ка- талитических свойств биотрансформации позволяет организму метаболи- зировать вещества самого разного строения. Вместе с тем, у животных разных видов и человека метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку энзимы, участвующие в превращениях чужеродных веществ, часто видоспецифичны. Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика мо- гут стать: ослабление токсичности; усиление токсичности; изменение характера токсического действия; инициация токсического процесса. 119 Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов существенно уступающих по токсичности исходным вещест- вам. Так, роданиды, образующиеся в процессе биопревращения цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Гидро- литическое отщепление от молекул зарина, зомана, диизопропилфторфос- фата иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угне- тать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате био- трансформации называется метаболической детоксикацией. Печень – ос- новной орган процесса обезвреживания токсинов, происходящего в ре- зультате биохимических реакций в клетках печени – гепатоцитах. Однако в процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Примером такого рода превращений является, в частности, образование в организме фторуксусной кислоты при интокси- кации фторэтанолом. В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем ис- ходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, нар- коз). В ходе их биопревращения образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать па- ренхиматозные органы и, в частности, почки. Многие низкомолекулярные вещества, являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в ор- ганизме метаболическим превращениям с образованием реакционноспо- собных промежуточных продуктов. Так, соединения, содержащие в моле- куле амино- или нитрогруппу, в ходе метаболизма превращаются в гидро- ксиламины, активно взаимодействующие с протеинами крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм, помимо специфического действия, развиваются аллергические реакции. Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика является пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, в ходе биологического окис- ления ароматических углеводородов инициируются свободнорадикальные процессы в клетках, образуются ареноксиды, формирующие ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильны- ми группами, нуклеиновыми кислотами и т.д.), активирующие перекисное окисление липидов биологических мембран (рис.6.10). В итоге иницииру- ется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов. |