Федеральные клинические рекомендации.
АКРОМЕГАЛИЯ:
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
Москва 2013 г.
Список сокращений
ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1
КТ – компьютерная томография
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МРТ – магнитно-резонансная томография
МЭН-1 – синдром множественного эндокринной неоплазии 1 типа
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест
ПРЛ – пролактин
СТГ – соматотропный гормон (гормон роста)
СТЛ – соматолиберин
СТС – соматостатин
ТТГ – тиреотропный гормон
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
Э2- эстрадиол
1. Методология.
Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронной базе данных
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
-
Консенсус экспертов
-
Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).
Уровни доказательности и классы рекомендации.
Уровень
|
Источник доказательств
|
I (1)
|
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования.
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных.
Крупные мета-анализы.
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование.
Репрезентативная выборка пациентов.
|
II (2)
|
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных.
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов.
Хорошо организованное проспективное исследование когорты.
Мета-анализы ограничены но проведены на хорошем уровне.
Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции.
Хорошо организованные исследования «случай-контроль».
|
III (3)
|
Нерандомизированные контролируемые исследования.
Исследования с недостаточным контролем.
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками.
Ретроспективные или наблюдательные исследования.
Серия клинических наблюдений.
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию.
|
IV (4)
|
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные.
|
Класс
|
Описание
|
Расшифровка
|
A
|
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском).
|
Метод/терапия первой линии;
либо в сочетании со стандартной методикой/терапией.
|
B
|
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском).
|
Метод/терапия второй линии;
либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений.
|
C
|
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
|
Нет возражений против данного метода/терапии
или
нет возражений против продолжения данного метода/терапии.
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов.
|
D
|
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском,
либо
убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой.
|
Не рекомендовано.
|
Методы, использованные для анализа доказательств:
-
Обзоры опубликованных мета-анализов
-
Систематические обзоры с таблицами доказательств
Описание методов, использованных для анализа доказательств:
При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из неё рекомендаций.
Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.
Были использованы: материалы консенсусной группы по акромегалии: «Руководство по лечению акромегалии: обновление» ‒ 2009 г., «Критерии для лечения» ‒ 2010 г., «Диагностика и лечение осложнений» ‒ 2012 г.; медицинское руководство для клинической практики по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов ‒ 2011 г.; систематические обзоры, мета-анализы и оригинальные статьи.
На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.
Таблицы доказательств:
таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
консенсус экспертов
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались
Метод валидизации рекомендаций:
-
Внешняя экспертная оценка
-
Внутренняя экспертная оценка
Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.
Получены комментарии со стороны врачей-эндокринологов и врачей терапевтов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Предварительная версия была также направлена к рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.
Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.
Консультации и экспертная оценка:
Первый Российский консенсус по диагностике, лечению, мониторингу акромегалии в качестве проекта был опубликован в журнале «Проблемы эндокринологии» в 2007 г.
Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии – пособии для врачей под редакцией академика РАН и РАМН проф. И.И. Дедова и академика РАМН, профессора Г.А. Мельниченко в 2012 г.
Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A-D), уровни доказательств (I, II, III, IV) и индикаторы доброкачественной практики приводятся при изложении текста рекомендаций.
2. Определение.
Акромегалия (код МКБ – Е22.0) - это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма (рис.1.). Чаще всего акромегалией заболевают между 20 и 40 годами, но иногда наблюдается ее возникновение как в возрасте старше 50 лет.
Если заболевание возникает в детстве или в подростковом возрасте, когда еще отсутствует оссификация эпифизов, происходит избыточный пропорциональный рост костей скелета в длину, что приводит к значительному увеличению линейного роста субъекта. Такой клинический синдром получил название гигантизма. Если эти больные не получают своевременное и адекватное лечение, то после завершения пубертатного периода у них помимо гигантизма развиваются все типичные симптомы акромегалии.
Рис.1 Системные проявления акромегалии.
Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в десять раз таковую в популяции. Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечно-сосудистая патология, диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие. В свою очередь, своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии позволяет сократить риск смертности в 2-5 раз.
Точную цифру распространенности акромегалии и соматотропином трудно указать в связи с тем, что время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет. Тем не менее, в 80-е-90-е годы прошлого столетия распространенность акромегалии оценивалась как 40-60 случаев на 1 млн. человек. В Бельгийском исследовании, опубликованном в 2006 г., эти цифры превышали 100 случаев на 1 миллион. По предварительным расчетам пока неполной Российской базы пациентов с акромегалией это заболевание встречается с частотой 30 случаев на 1 млн. жителей России.
Постепенное появление симптоматики часто означает, что акромегалия впервые диагностируется лишь в достаточно зрелом возрасте, т.е. средний возраст на момент первичной диагностики заболевания составляет 40 лет. Учитывая столь медленную динамику развития симптомов, было отмечено, что изменение внешности заметили лишь 13% пациентов из обратившихся за медицинской помощью.
Фактическая распространенность акромегалии может превышать привычные расчетные значения.
В самом деле, основанный на особенностях внешнего вида больного диагноз с наибольшей вероятностью предположит врач, ранее не видевший этого пациента. Несмотря на медленное прогрессирование, для акромегалии характерна существенная выраженность физических и психосоциальных нарушений, а также повышенная смертность.
Хотя акромегалия характеризуется выраженной симптоматикой, эти изменения нарастают постепенно, и для их проявления могут потребоваться годы. Таким образом, диагноз акромегалии обычно ставят только в достаточно зрелом возрасте.
Доброкачественные моноклональные аденомы гипофиза являются причиной 98% случаев акромегалии. Эти опухоли секретируют либо только СТГ, либо СТГ и пролактин (ПРЛ). Причина образования секретирующих гормон роста аденом гипофиза пока неизвестна.
3. Диагностика.
Первоначальный диагноз акромегалии обычно основан на клинической симптома (рис. 2), хотя вследствие медленного развития физикальных изменений заболевание в течение многих лет может оставаться нераспознанным.
*Процент от больных соответствующего пола
Увеличение дистальных отделов конечностей и / или грубые черты лица
Потоотделение
Нарушения менструального цикла*
Головная боль
Артропатии
Синдром запястного канала
Диабет или нарушение толерантности к глюкозе
Эректильная дисфункция и / или нарушение либидо*
Артериальная гипертензия
Дефекты полей зрения
Обструктивное апноэ во сне
Лакторея
Ишемическая болезнь сердца
Частота клинического признака (%)
*Процент от больных соответствующего пола
Рисунок 2. Распространенность проявлений акромегалии на момент постановки диагноза (цит. из Holdaway & Rajasoorya. Pituitary 1999 [5]). Воспроизведено с разрешения Springer Science и Business Media.
Врач (эндокринолог) должен заподозрить наличие акромегалии у пациента, если он имеет два и более из следующих клинических проявлений:
-
Впервые выявленный сахарный диабет
-
Распространенные артралгии
-
Повышенная утомляемость
-
Головные боли
-
Синдром запястного канала
-
Синдром ночного апноэ
-
Повышенное потоотделение
-
Дневная сонливость
-
Впервые выявленная или трудно поддающаяся лечению гипертония
-
Бивентрикулярная гипертрофия, диастолическая или систолическая дисфункция
-
Сужение полей зрения
-
Полипы толстого кишечника
-
Прогрессирование выраженности неправильного прикуса
(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)
Во время сбора жалоб и анамнеза обратить внимание на наличие случаев заболевания акромегалией, аденом гипофиза у родственников. При положительном результате требуется дополнительное генетическое исследование с целью исключения МЭН-1 синдрома, семейной акромегалии, FIPA (семейные изолированные аденомы гипофиза).
При выявлении ряда клинических симптомов, крайне подозрительных на акромегалию следующим этапом является проведение лабораторных исследований:
-
Гормональные анализы следует начинать с измерения показателя ИРФ-1 Уровни ИРФ-1 подвергаются циркадным изменениям значительно в меньшей степени, чем уровни СТГ благодаря длительному периоду полужизни, в связи с чем, однократное определение уровня ИРФ-1 имеет значительные преимущества перед однократным измерением уровня СТГ и отражает его интегрированную секрецию. Более того, уровни ИРФ-1 могут измеряться в любое время дня, пребывание натощак не обязательно, что создает максимальные удобства для больного и врача. Этот показатель является надежным маркером для диагностики, мониторинга и особенно скрининга акромегалии.
(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).
При интерпретации показателя ИРФ-1 необходимо учитывать, что ложное его повышение возможно при беременности благодаря выработке плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.
Существуют также состояния и заболевания, при которых имеется ложное снижение уровня ИРФ-1. К ним относятся: системные заболевания и состояния, сопровождающиеся повышенным катаболизмом (ВИЧ-инфицированные лица, больные СПИДом, при обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах), печеночная и почечная недостаточность, хроническое недоедание, сахарный диабет. В случае некомпенсированного сахарного диабета у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИРФ-1 после компенсации углеводного обмена. Кроме того, применение оральных эстрогенов подавляет секрецию СТГ и может вызвать снижение уровня ИРФ-1 у больной с акромегалией при исходном незначительном или умеренном его повышении.
Рекомендуется использование одной и той же лабораторной методики для повторных определений содержания ИРФ-1 у каждого конкретного пациента ввиду расхождения показателей между различными лабораториями.
В настоящее время показана нецелесообразность применения в качестве диагностических маркеров акромегалии таких составляющих ИРФ-1 – комплекса, циркулирующего в крови, как ИРФ-1 – связывающий белок -3 и свободная кислая субъединица, так как они не обладают преимуществами в отношении чувствительности и специфичности в сравнении с ИРФ-1. Определение уровня свободного ИРФ-1 и ИРФ-1-связывающих белков также признано не целесообразным для диагностики акромегалии.
(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).
-
При высоком уровне ИРФ-1 необходимо провести анализ уровня гормона роста с применением ОГТТ (75 г глюкозы per os с исследованием уровня СТГ каждые 30 минут в течение 2-х часов). Нормальные показатели СТГ/ОГТТ – менее 1 нг/мл после нагрузки глюкозой в любой из 5 точек, кроме базальной.
(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).
-
Некоторые исследователи считают, что при сочетании типичных клинических симптомов акромегалии с высоким уровнем ИРФ-1 можно пренебречь данным тестом.
(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).
-
При наличии СД – возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2-х часов с интервалом в 30 мин.).
(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).
Рекомендовано использование первого и второго международных стандартов (IS) для рекомбинантного СТГ (IS 88/624 и 98/574), которые содержат 95% гормона роста с молекулярной массой 24 кДа вместо IS 80/505, состоящего из смеси изоформ СТГ.
В целом, уровни СТГ и ИРФ-1 тесно коррелируют друг с другом. Однако, до 30% больных имеют расхождения данных показателей. Наиболее частым вариантом является сочетание повышенного уровня ИРФ-1 с нормальными уровнями СТГ, что вероятнее всего отражает начало заболевания. Значительно реже встречаются повышенные уровни СТГ (как базальные, так и в ходе ОГТТ) с нормальным показателем ИРФ-1. Такое расхождение может быть связано с неправильной стандартизацией проб, влиянием возраста, гонадного статуса, генетическими различиями связывающих белков и. наконец, стрессом во время забора проб крови. Если степень расхождения показателей существенна и имеются клинические признаки, дающие веские основания заподозрить акромегалию, абсолютно оправдано проведение повторных лабораторных тестов.
(уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).
-
В биохимическом анализе крови следует обратить внимание на уровень кальция. Наличие гиперкальциемии является показанием к проведению дополнительных исследований с целью исключения первичного гиперпаратиреоза. При выявлении последнего – исключить наличие у пациента МЭН-1 синдрома.
(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).
Лабораторные тесты, не несущие дополнительной информации или имеющие специальные показания:
-
Тест с СТЛ (100 мкг в/в) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина.
-
Показанием для определения в сыворотке крови уровня СТЛ является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни СТЛ превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию СТЛ , его уровень составляет менее 50 пг/мл.
-
Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как правило, сочетают с внутривенным введением СТЛ.
(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)
Диагностический алгоритм акромегалии представлен на рис.3.
Клиническая симптоматика акромегалии
Измерение уровня ИРФ-1
Проведение ОГТТ с измерением уровня гормона роста
Повышенный уровень
Нормальный уровень для данного возраста и пола
Адекватная супрессия гормона роста
Недостаточное подавление гормона роста
МРТ гипофиза
Объемное образование гипофиза
Нормальный, гиперплазированный или уменьшенный гипофиз
КТ грудной и брюшной полости
Анализ на соматолиберин
Исключение активной акромегалии
Аденома гипофиза, секретирующая гормон роста
Не связанная с гипофизом акромегалия
Рисунок 3. Диагностический алгоритм акромегалии (из Melmed. New Engl J Med 2006 [1]) Воспроизведено с разрешения правообладателя. © 2006 Massachusetts Medical Society.
Инструментальное обследование.
|