Эндокринология
Регуляция обмена кальция и фосфора
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
Регуляция обмена кальция и фосфора Главные регуляторы обмена кальция и фосфора — ПТГ, витамин D и кальцитонин. Мишени этих гормонов — костная ткань, почки и тонкая кишка. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I, ИФР-II, а также ИФР-связывающие белки. I. ПТГ А. Синтез и структура. ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты (ПТГ1—84). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ1—84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ1—84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль C-концевого фрагмента точно не установлена. При определении содержания ПТГ в сыворотке нужно учитывать следующее: 1. ПТГ1—84 метаболизируется в клетках-мишенях и потому исчезает из сыворотки быстрее, чем C-концевой фрагмент. 2. N-концевой фрагмент ПТГ в свободном виде в сыворотке не обнаруживается. 3. C-концевой фрагмент фильтруется в почечных клубочках и разрушается в эпителии проксимальных канальцев, поэтому его уровень в сыворотке повышается при почечной недостаточности. 4. ПТГ1—84 не фильтруется в почечных клубочках, поэтому его определение особенно информативно при почечной недостаточности. Ранее для определения содержания ПТГ в сыворотке методом РИА использовали антитела к C-концевому фрагменту ПТГ. При этом нередко получали ложноположительные результаты: высокий уровень C-концевого фрагмента маскировал дефицит ПТГ1—84. В последнее время используют двойной иммунорадиометрический метод, который позволяет точно измерить концентрацию ПТГ1—84 (см. гл. 1, п. II.В.1.б). Б. Регуляция секреции. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca2+ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы Ca2+, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются 1,25(OH)2D3. В. Физиологическая роль. Главная функция ПТГ — поддержание постоянства концентрации кальция в крови. ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани и тем самым усиливает поступление кальция в кровь. ПТГ снижает экскрецию кальция в почках и усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. 1. Действие ПТГ на костную ткань. ПТГ — один из главных регуляторов перестройки кости. Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. Тем не менее при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают усиленно секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Эти вещества, в свою очередь, активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 30—60 мин после усиления секреции ПТГ. При постоянно повышенном уровне ПТГ (при гиперпаратиреозе) резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении. Предполагают, что усиленная резорбция костной ткани при гиперпаратиреозе обусловлена не только секрецией факторов роста и цитокинов, но и ускоренной пролиферацией клеток — предшественников остеокластов (эти клетки несут рецепторы ПТГ). ПТГ стимулирует продукцию компонентов органического матрикса остеобластами. Поэтому при кратковременном периодическом введении ПТГ (в течение нескольких дней) проявляется его анаболический эффект: образование костной ткани преобладает над резорбцией. 2. Действие ПТГ на почки. ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой. ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт бикарбоната и магния. Кроме того, ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 из 25(OH)D3 в проксимальных извитых канальцах. 1,25(OH)2D3 усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. 3. Действие ПТГ на другие органы. Рецепторы ПТГ обнаружены не только в костной ткани и почках, но и во многих других тканях и органах. Это надо учитывать при оценке эффектов ПТГ. II. Витамин D Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе — 1,25(OH)2D3, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25(OH)2D3 (1,25-дигидроксивитамин D3, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D3) или эргокальциферола (витамина D2). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей. А. Холекальциферол и эргокальциферол 1. Предшественник холекальциферола — превитамин D3 — синтезируется в эпидермисе из провитамина D3 (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Превитамин D3 превращается в холекальциферол путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)2D3. Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке. 2. Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком. 3. Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности — к молоку и крупам. 4. С диагностическими целями обычно определяют суммарное содержание холекальциферола и эргокальциферола и их производных в сыворотке, но можно измерять концентрации каждого вещества по отдельности. Суммарная концентрация холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке обычно составляет 1—2 нг/мл. 5. Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны. Б. 25(OH)D3. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D3 (25-гидроксивитамин D3, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D3 — это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D3 можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D3 в сыворотке составляет 15—60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D3 максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D3 в 10—100 раз ниже активности 1,25(OH)2D3. В. 1,25(OH)2D3. Образовавшийся в печени 25(OH)D3 в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D3 подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D — 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма — 24,25(OH)2D3 (24,25-дигидроксивитамин D3). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой. 1. Регуляция синтеза. Скорость образования 1,25(OH)2D3 зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и, возможно, других гормонов — кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина. ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25(OH)2D3, активируя 1альфа-гидроксилазу. Синтез 1,25(OH)2D3 усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(OH)2D3 опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии — подавляется. 2. Физиологическая роль. Как и ПТГ, 1,25(OH)2D3 регулирует перестройку костной ткани. 1,25(OH)2D3 — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Благодаря действию 1,25(OH)2D3 концентрация Ca2+ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(OH)2D3 нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к рахиту или остеомаляции. Недавно было установлено, что 1,25(OH)2D3 усиливает резорбцию костной ткани. В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что 1,25(OH)2D3 подавляет секрецию ПТГ. 3. Роль 24,25(OH)2D3 окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)2D3 — это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)2D3 превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту. Вероятно также, что при нарушении синтеза 1,25(OH)2D3 (т. е. при нарушении 1-гидроксилирования) происходит «переключение» метаболизма 25(OH)D3: он превращается преимущественно в 24,25(OH)2D3, а не в 1,25(OH)2D3. Кроме того, показано, что 24,25(OH)2D3 участвует в перестройке кости. Г. Рецепторы 1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 и 24,25(OH)2D3 обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. По-видимому, роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости. III. Кальцитонин А. Синтез и секреция. Этот пептид, состоящий из 32 аминокислот, синтезируется в парафолликулярных C-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэнтеропанкреатическими гормонами, в частности гастрином. Б. Физиологическая роль 1. Кальцитонин — антагонист ПТГ. Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани. 2. Кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках и тем самым усиливает его экскрецию. 3. Кальцитонин тормозит всасывание кальция в тонкой кишке. Это свойство кальцитонина используется для лечения тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемических кризов. 4. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани и приводит к остеопорозу. В. Диагностическое значение. Уровень кальцитонина резко повышается при медуллярном раке щитовидной железы. Для оценки скорости роста опухоли и метастазов определяют базальный и стимулированный пентагастрином и кальцием уровень кальцитонина. Уровень кальцитонина возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение также могут сопровождаться повышением уровня кальцитонина. IV. ПТГ-подобные пептиды А. Структура. Эти пептиды, в отличие от ПТГ, содержат не менее 130 аминокислот. Разные ПТГ-подобные пептиды образуются путем альтернативного сплайсинга. Их N-концевые фрагменты (первые 30 аминокислот) идентичны N-концевому фрагменту ПТГ. Ген, кодирующий ПТГ-подобные пептиды, находится на 12-й хромосоме, тогда как ген ПТГ — на 11-й хромосоме. Полагают, что эти гены имеют общее происхождение. Сходство гормональной активности ПТГ и ПТГ-подобных пептидов объясняют идентичностью их N-концевых фрагментов. Различия ПТГ и ПТГ-подобных пептидов обусловлены, по-видимому, размерами C-концевых фрагментов: у ПТГ-подобных пептидов они значительно больше, чем у ПТГ. Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не обнаружены; они связываются с рецепторами ПТГ. Б. Физиологическая роль 1. Роль ПТГ-подобных пептидов в минеральном обмене до конца не выяснена. Поскольку ПТГ-подобные пептиды в большом количестве содержатся в грудном молоке, считают, что они участвуют в метаболизме кальция и фосфора в молочных железах. 2. ПТГ-подобные пептиды регулируют минеральный обмен в плаценте и у плода. Недавно показали, что уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке значительно повышен при синдроме Вильямса (идиопатической гиперкальциемии новорожденных). Предполагают, что ПТГ-подобные пептиды участвуют в патогенезе этого синдрома. 3. ПТГ-подобные пептиды обнаружены во многих тканях. Высокая концентрация ПТГ-подобных пептидов в различных гладкомышечных клетках свидетельствует об их участии в регуляции мышечного сокращения. 4. ПТГ-подобные пептиды выявляются в сыворотке у 60—80% больных с паранеопластической гиперкальциемией (см. гл. 24, п. IX.Г). Гиперкальциемия V. Общие сведения А. Причины гиперкальциемии многообразны (см. табл. 24.1), но тщательно собранный анамнез и несколько простых лабораторных проб позволяют значительно сократить список возможных причин. Чаще всего гиперкальциемия обусловлена гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями, гранулематозами, лекарственными средствами. Разумно классифицировать причины гиперкальциемии в соответствии с механизмами ее патогенеза: 1. Усиленное вымывание кальция из костной ткани. 2. Усиленное всасывание кальция в кишечнике. 3. Пониженная экскреция кальция в почках. 4. Пониженное поглощение кальция костной тканью. 5. Сочетание перечисленных причин. В некоторых случаях причину гиперкальциемии установить не удается.
Гиперпаратиреоз, обусловленный гиперплазией или новообразованиями паращитовидных желез, может быть как спорадическим, так и семейным (с аутосомно-доминантным наследованием). Наследственный первичный гиперпаратиреоз — один из компонентов синдромов МЭН. Он имеется у 90% больных МЭН типа I и у 50% больных МЭН типа IIa (см. гл. 45, п. II). В обоих случаях гиперпаратиреоз обычно обусловлен гиперплазией всех паращитовидных желез, реже — аденомами. Обычно гиперпаратиреоз бывает первым проявлением МЭН типа I. Б. Патогенез. При первичном гиперпаратиреозе нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Порог чувствительности гиперпластических или опухолевых клеток к кальцию значительно повышен по сравнению с нормой либо вообще отсутствует. В результате эти клетки секретируют избыточные количества ПТГ. Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание кальция из костей, что приводит к гиперкальциемии. Под влиянием избытка ПТГ снижается порог реабсорбции фосфата в почках; в результате возникают фосфатурия и гипофосфатемия. Канальцевая реабсорбция кальция усиливается, но этот эффект ПТГ нивелируется повышенной клубочковой фильтрацией кальция вследствие гиперкальциемии, поэтому экскреция кальция с мочой увеличивается. Избыток ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез 1,25(OH)2D3 в почечных канальцах. Под влиянием 1,25(OH)2D3 усиливается всасывание кальция в кишечнике, что еще больше усиливает гиперкальциемию. Гиперкальциурия и усиленное всасывание кальция в кишечнике отмечаются соответственно у 40 и 60% больных первичным гиперпаратиреозом. В. Клиническая картина 1. Симптомы перечислены в табл. 24.2. 2. Примерно в 50% случаев болезнь протекает бессимптомно, и только случайно обнаруженная гиперкальциемия позволяет заподозрить гиперпаратиреоз. При обследовании у большинства больных с гиперкальциемией выявляют клинические признаки первичного гиперпаратиреоза. У молодых больных клиническая картина обычно не соответствует тяжести гиперкальциемии. 3. Тяжелые поражения костей (фиброзно-кистозный остит, замещение кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью) 20—40 лет назад обнаруживались у 10—25% больных первичным гиперпаратиреозом и считались патогномоничным признаком этого заболевания. В последнее время эти поражения встречаются гораздо реже, обычно у больных с почечной недостаточностью. 4. Для подтверждения диагноза показана биопсия костной ткани. У большинства больных независимо от тяжести заболевания имеются характерные гистологические признаки первичного гиперпаратиреоза: истончение компактного вещества трубчатых костей, кисты и так называемые бурые опухоли (очаги замещения костной ткани фиброзной тканью с большим количеством остеокластов и макрофагов, нагруженных гемосидерином). Примерно у трети больных выявляется остеопения. 5. При денситометрии костей выявляется значительное снижение плотности костной ткани. 6. При первичном гиперпаратиреозе увеличен риск переломов костей предплечья, бедренных костей и позвоночника. 7. Повышение активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальцина в сыворотке свидетельствует об ускоренной перестройке и нарушениях метаболизма костной ткани. 8. Мочекаменная болезнь с образованием кальциевых камней либо нефрокальциноз отмечаются у 40—50% больных с клиническими признаками первичного гиперпаратиреоза. В то же время менее 5% больных с кальциевыми камнями почек страдают первичным гиперпаратиреозом. Мочекаменная болезнь чаще поражает молодых больных первичным гиперпаратиреозом; пик заболеваемости приходится на 20—40 лет. Предполагают, что это связано с более высоким уровнем 1,25(OH)2D3 в молодом возрасте. Действительно, у молодых больных существует четкое соответствие между степенью гиперкальциурии, уровнем 1,25(OH)2D3 и образованием камней в почках. 9. Артериальная гипертония наблюдается у 30—50% больных первичным гиперпаратиреозом. Известно, что острая гиперкальциемия сопровождается подъемом АД и у здоровых людей. Механизмы развития артериальной гипертонии при первичном гиперпаратиреозе не выяснены. Г. Лабораторная диагностика 1. Гиперкальциемия имеется у большинства больных. Если при подозрении на гиперпаратиреоз уровень общего кальция лишь незначительно превышает норму либо повышается эпизодически, следует определить концентрацию свободного кальция. У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация свободного кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим гиперпаратиреозом. Причины нормокальциемического гиперпаратиреоза: а. Почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция). б. Нарушение всасывания кальция в кишечнике. в. Авитаминоз D. Признак авитаминоза D — остеомаляция. Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия. г. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития первичного гиперпаратиреоза. д. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией натощак, можно попытаться выявить гиперкальциемию после приема пищи на фоне повышенного уровня ПТГ. Можно также провести провокационную пробу с тиазидными диуретиками. Их назначают на 1—2 нед. У больных без гиперпаратиреоза уровень кальция повышается умеренно (до верхней границы нормы). Поскольку регуляция обмена кальция у таких больных не нарушена, уровень кальция возвращается к исходному уже во время приема препаратов (обычно к концу 1-й недели). У больных первичным гиперпаратиреозом уровень кальция повышается значительно и нормализуется только через несколько суток после отмены препаратов. 2. Уровень ПТГ в сыворотке определяют методом РИА с антителами к срединному фрагменту гормона (аминокислоты 43—68). Более точен иммунорадиометрический метод с использованием двух антител (к N- и C-концевым фрагментам ПТГ). Этот метод позволяет измерить концентрацию ПТГ1—84. В последнее время для определения концентрации ПТГ1—84 используют также ИФА и иммунохемилюминесцентный метод. Одновременно с уровнем ПТГ1—84 измеряют уровень общего или свободного кальция. В большинстве случаев этих исследований достаточно для установления диагноза. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|