Д. Лекарственные средства, например пропранолол. Е. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам

1. Механизмы действия разных лекарственных средств

а. Блокируют синтез T₄ и T₃: тионамиды. Пропилтиоурацил блокирует присоединение йода к тиреоглобулину и реакцию конденсации моно- и дийодтирозина (образование T₄ и T₃). Тиамазол блокирует только присоединение йода к тиреоглобулину.

б. Блокируют секрецию T₄ и T₃: йодиды, лития карбонат.

в. Подавляют периферическое превращение T₄ в T₃: пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества.

г. Устраняют симптомы гиперактивности симпатической нервной системы: бета-адреноблокаторы. Эти препараты не подавляют синтез и секрецию T₄ и T₃. Пропранолол примерно на 30% снижает периферическое превращение T₄ в T₃.

д. Показано, что антитиреоидные средства, блокирующие синтез и секрецию T₄ и T₃, снижают титр тиреостимулирующих аутоантител и повышают число CD8-лимфоцитов (T-супрессоров) при диффузном токсическом зобе. Вероятно, подавление аутоиммунной реакции обусловлено уменьшением количества аутоантигенов на тироцитах (вследствие снижения их функциональной активности).

2. Тионамиды. Пропилтиоурацил или тиамазол позволяют быстро (за 6—8 нед) снизить уровни T₄ и T₃ и добиться эутиреоза. Внимание: эффект тионамидов проявляется постепенно, поэтому через 1—3 нед после начала приема препаратов улучшение состояния мало заметно. Ремиссия тиреотоксикоза на протяжении 18 мес после начала лечения тионамидами наблюдается у 36—61% больных.

а. Дозы

1) Пропилтиоурацил. Начинают с 6—8 мг/кг/сут (150 мг/м²/сут) в 3 приема.

2) Тиамазол. Доза этого препарата составляет одну десятую от дозы пропилтиоурацила (0,6—0,8 мг/кг/сут).

б. Осложнения лечения тионамидами

1) Легкие побочные эффекты: зуд, сыпь, крапивница, артралгия, преходящая лейкопения, увеличение лимфоузлов, гепатит.

2) Гипотиреоз и увеличение размеров щитовидной железы (обусловленное торможением секреции T₄ и повышением уровня ТТГ). При симптомах гипотиреоза снижают дозы тионамидов и назначают левотироксин. Нельзя ограничиваться только снижением дозы тионамидов (без добавления левотироксина), поскольку это может усугубить гипотиреоз. У 5—10% больных гипотиреоз возникает после окончания приема тионамидов.

3) Тяжелые осложнения. Агранулоцитоз встречается у 0,2% больных, получающих тионамиды, и обычно развивается в первые 4 мес после начала лечения, но может возникать и позже. Внимание: у детей это осложнение встречается чаще, чем у взрослых. При появлении боли в горле или повышении температуры необходимо сразу же сделать анализ крови. Если число лейкоцитов < 2500 мкл^–1, прием тионамидов прекращают. Обычно агранулоцитоз проходит после отмены тионамидов. Поскольку механизм угнетения лейкопоэза одинаков для всех тионамидов, при агранулоцитозе приходится применять другие лекарственные средства. Апластическая анемия встречается редко.

3. Другие антитиреоидные средства

а. Йодиды. Неорганический йод необходим для синтеза T₄ и T₃, но в фармакологических дозах он подавляет синтез и секрецию этих гормонов. Через 24—48 ч после приема йодидов уровни T₄ и T₃ нормализуются и состояние больного улучшается.

1) Показания. Обычно йодиды назначают перед тиреоэктомией или гемитиреоэктомией с резекцией перешейка для снижения уровней T₄ и T₃ и уменьшения кровенаполнения щитовидной железы. Можно использовать йодиды в сочетании с тионамидами на начальном этапе лечения тиреотоксикоза (пока не проявится эффект тионамидов).

2) Режим лечения. Применяют насыщенный раствор йодида калия; доза составляет 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки. Лечение продолжают не дольше 10 сут.

3) Противопоказания. Йодиды не назначают перед операцией больным с токсической аденомой щитовидной железы или с многоузловым зобом, поскольку при этих заболеваниях йодиды усиливают тиреотоксикоз и увеличивают кровенаполнение щитовидной железы. Йодиды не применяют для длительного лечения тиреотоксикоза по следующим причинам.

а) Высок риск побочных эффектов (отеков, сывороточной болезни, кожных изменений).

б) Лечение йодидами часто неэффективно.

в) Тиреотоксикоз после лечения йодидами часто рецидивирует.

б. Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Рентгеноконтрастные вещества для холецистографии — натриевая соль иоподовой кислоты и иопановая кислота — блокируют периферическое превращение T₄ в T₃.

1) Показания. Тиреотоксический криз, так как эти средства действуют очень быстро (например, натриевая соль иоподовой кислоты вызывает резкое падение уровня T₃ уже через 24—48 ч).

2) Схема лечения. Натриевую соль иоподовой кислоты назначают в дозе 1 г/сут внутрь в один прием. Продолжительность действия одной дозы — 48 ч. Препарат обычно применяют не дольше 3—4 нед.

3) Побочные эффекты не описаны.

в. Литий

1) Показания. Как правило, применяют вместо йодидов при тяжелом тиреотоксикозе или при подготовке больных диффузным токсическим зобом к операции. Некоторые врачи предпочитают применять литий, а не йодиды и перед лечением радиоактивным йодом, поскольку литий не блокирует поглощение йода щитовидной железой.

2) Дозы. Лития карбонат, 10—50 мкг/кг/сут, в 3—4 приема; максимальная доза — 2 г/сут. Концентрация лития в сыворотке не должна превышать 0,86 ммоль/л.

4. Бета-адреноблокаторы

а. Пропранолол. Неселективный бета-адреноблокатор.

1) Показания

а) Легкий тиреотоксикоз (можно не назначать антитиреоидные средства, а использовать только пропранолол).

б) Умеренный и тяжелый тиреотоксикоз (можно назначать пропранолол в сочетании с тионамидами).

в) Тиреотоксическая стадия подострого тиреоидита и преходящий тиреотоксикоз при хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

г) Подготовка больных с тиреотоксикозом к лечению радиоактивным йодом или к тиреоэктомии (пропранолол назначают вместо йодидов). При подготовке к хирургическому вмешательству пропранолол вводят в/в за час до операции или назначают внутрь за 24 ч до операции.

2) Дозы: 2,5—10,5 мг/кг/сут; каждые 6—8 ч.

3) Терапевтическое действие: пропранолол быстро устраняет тремор, возбуждение, тахикардию и аритмии.

4) Побочные эффекты: брадикардия, гипогликемия.

5) Противопоказания

а) Бронхиальная астма.

б) Эмфизема легких.

в) Сердечная недостаточность.

г) Полная АВ-блокада.

д) Синдром Рейно.

е) При сахарном диабете пропранолол применяют с осторожностью.

б. Метопролол. Селективный бета₁-адреноблокатор.

в. Надолол. Неселективный бета-адреноблокатор длительного действия.

Б. Лечение радиоактивным йодом

1. Показания к применению ¹³¹I у детей

а. Тяжелые осложнения медикаментозного лечения тиреотоксикоза.

б. Рецидив тиреотоксикоза после тиреоэктомии.

в. Нежелание или невозможность соблюдать режим медикаментозного лечения.

г. Многие эндокринологи считают, что при лечении ¹³¹I высок риск наследуемых мутаций, бесплодия, рака щитовидной железы и лейкозов. Однако эпидемиологические исследования показывают, что этот риск ничтожен. В настоящее время ¹³¹I применяют для лечения тиреотоксикоза у детей во многих педиатрических клиниках США.

2. Преимущества: простота и эффективность.

3. Противопоказания: беременность, крупный зоб.

4. Осложнения

а. Гипотиреоз — очень частое осложнение (чаще, чем после тиреоэктомии). Тяжесть гипотиреоза, возникшего на ранних сроках после лечения, зависит от дозы ¹³¹I. Напротив, тяжесть отсроченного гипотиреоза не зависит от дозы ¹³¹I.

б. Гипопаратиреоз и гиперпаратиреоз — редкие осложнения; возникают через 3 года — 45 лет после лечения ¹³¹I. Частота гиперпаратиреоза у детей выше, чем у взрослых. Поэтому после лечения ¹³¹I периодически определяют концентрации Ca²⁺ и ПТГ в сыворотке.

5. Схема лечения ¹³¹I

а. Лечение должен проводить врач-радиолог.

б. У девочек-подростков проводят тест на беременность.

в. Не позднее чем за 3 сут до приема ¹³¹I отменяют антитиреоидные средства.

г. При необходимости назначают пропранолол (не подавляет поглощение ¹³¹I щитовидной железой).

д. Для достижения терапевтического эффекта доза излучения ¹³¹I, поглощенного тканью железы, должна составлять 30—40 Гр. Для создания этой дозы нужно ввести ¹³¹I в таком количестве, чтобы на 1 г веса железы пришлось 3,7—7,4 МБк ¹³¹I. Для расчета необходимого количества ¹³¹I исследуют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Больному дают ¹³¹I в количестве 0,37—1,85 МБк и измеряют поглощение ¹³¹I через 6 и 24 ч (в процентах от введенного количества изотопа); в дальнейшем учитывают наибольшую величину поглощения.

е. Общее количество ¹³¹I рассчитывают по формуле: количество ¹³¹I = [вес щитовидной железы (г)  5,6 МБк/г] / поглощение ¹³¹I щитовидной железой (%) / 100.

Пример: вес щитовидной железы равен 15 г; поглощение ¹³¹I железой за 6 ч составило 18%, за 24 ч — 22,5%; больному необходимо ввести 370 МБк ¹³¹I.

ж. Рассчитанное количество ¹³¹I (в виде Na¹³¹I) дают больному внутрь или вводят в/в на 4-е сутки после отмены тионамидов.

1) Большие количества ¹³¹I (300—450 МБк) могут вызвать гипотиреоз, поэтому необходимо каждые 4—6 нед оценивать функцию щитовидной железы. При появлении признаков гипотиреоза назначают левотироксин внутрь (100 мкг/м² или 2—2,5 мкг/кг/сут). Указанные количества ¹³¹I не повышают риск рака щитовидной железы, не снижают фертильность и не увеличивают риск врожденных аномалий у детей больных.

2) Малые количества ¹³¹I (111—185 МБк) в большинстве случаев позволяют поддержать эутиреоз. Каждые 2—4 нед оценивают функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможный гипотиреоз или рецидив тиреотоксикоза.

з. Если спустя 3—7 сут после введения ¹³¹I сохраняется тиреотоксикоз, можно:

1) Возобновить прием тионамидов. Дозу тионамидов постепенно уменьшают в течение нескольких недель или месяцев; затем проверяют, не нормализовалась ли функция щитовидной железы.

2) Назначить пропранолол или пропранолол в сочетании с тионамидами.

3) Если эутиреоз не достигнут либо рецидивировал тиреотоксикоз, проводят повторное лечение ¹³¹I с 4-месячными интервалами.

и. О тактике лечения тиреотоксикоза ¹³¹I см. также в гл. 29, п. XVII.Б.

а. Диффузный токсический зоб.

б. Токсическая аденома щитовидной железы (у детей встречается редко).

3. Показания у детей

а. Тяжелые осложнения медикаментозного лечения тиреотоксикоза.

б. Лечение тионамидами в течение 2—3 лет не позволило устранить тиреотоксикоз.

в. Рецидив тиреотоксикоза на фоне длительного лечения тионамидами.

г. Нежелание или невозможность соблюдать режим медикаментозного лечения.

д. Зоб не уменьшается или продолжает увеличиваться на фоне медикаментозного лечения.

а. Продолжают лечение тионамидами, стараясь обеспечить эутиреоз.

б. Примерно за 2 нед до операции дополнительно назначают йодиды, например раствор Люголя, по 5 капель 2 раза в сутки, или 10% раствор йодида калия, по 5 капель 3 раза в сутки. Прием йодидов прекращают за сутки до операции. Йодиды подавляют секрецию тиреоидных гормонов и уменьшают кровенаполнение щитовидной железы.

в. Если на фоне лечения тионамидами и йодидами уровень T₃ остается повышенным, добавляют глюкокортикоиды, например преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, в 3 приема, или пропранолол, 2 мг/кг/сут внутрь, в 3—4 приема. Если пропранолол назначили до операции, его прием продолжают в течение 7—10 сут после операции.

а. Преходящая гипокальциемия. Наблюдается почти у 20% больных; как правило, обусловлена легкой травмой паращитовидных желез во время операции. Другие причины: остеопороз у больных с длительным тиреотоксикозом, временная резистентность костной ткани к ПТГ.

б. Гипопаратиреоз (травма паращитовидных желез).

в. Повреждение возвратного гортанного нерва.

г. Рецидив тиреотоксикоза.

д. Гипотиреоз. Возникает у 30—66% больных в течение 1 года после операции.

е. Нагноение раны.

6. Ближайшие результаты операции: у 80% больных — эутиреоз, у 15% — гипотиреоз, у 5% сохраняется тиреотоксикоз.

Г. Лечение детей и подростков зависит от тяжести тиреотоксикоза, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний, возраста больного, настроения и пожеланий больного или его родителей.

1. Начинают с тионамидов. При выборе препарата руководствуются следующими соображениями:

а. Если планируется принимать препарат 1 раз в сутки, лучше назначить тиамазол, поскольку он медленнее выводится, чем пропилтиоурацил.

б. При тяжелом тиреотоксикозе предпочтителен пропилтиоурацил, так как он блокирует не только синтез и секрецию T₄ и T₃, но и периферическое превращение T₄ в T₃.

в. При тиреотоксикозе у беременной также следует предпочесть пропилтиоурацил, так как он хуже проникает через плаценту, чем тиамазол.

а. Если через 2—3 года размеры щитовидной железы уменьшились, проверяют, не наступила ли ремиссия. Для этого отменяют тионамиды и через 30 сут проводят пробу с тиролиберином или супрессивную пробу с T₃.

1) Если результаты проб нормальные, высока вероятность устойчивой ремиссии.

2) Если обнаружены отклонения от нормы, оценивают функцию щитовидной железы. Если выявлен рецидив тиреотоксикоза, планируют лечение ¹³¹I или тиреоэктомию.

б. Если через 2—3 года размеры щитовидной железы не уменьшились, ремиссия менее вероятна. Может потребоваться лечение ¹³¹I или тиреоэктомия.

5. Если тиреотоксикоз не проходит в течение 1—3 мес после начала лечения тионамидами, дозы этих препаратов постепенно увеличивают. Дополнительно назначают пропранолол (или не отменяют его, если он был ранее назначен для устранения тяжелых симптомов тиреотоксикоза). Если через 6—8 мес тиреотоксикоз устранить не удалось, планируют лечение ¹³¹I или тиреоэктомию.

6. При апластической анемии, агранулоцитозе или других тяжелых осложнениях лечения тионамидами эти препараты отменяют и проводят субтотальную резекцию щитовидной железы.

7. При гипотиреозе дозу антитиреоидных средств снижают и назначают левотироксин.

XIX. Прогноз. После медикаментозного лечения, которое продолжалось 6—12 мес, ремиссия наступает у 30—50% больных. Однако рано или поздно тиреотоксикоз рецидивирует почти у половины больных с ремиссией. Прогнозировать вероятность и устойчивость ремиссии у каждого больного довольно трудно.

А. Для выявления ремиссии можно измерять поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за короткий промежуток времени (20 мин или 1 ч).

Б. Убедительное доказательство ремиссии у больных с диффузным токсическим зобом — исчезновение тиреостимулирующих аутоантител.

В. Ремиссия более вероятна, если размеры щитовидной железы меньше нормы, и менее вероятна, если они больше нормы.

Г. Индивидуальный прогноз у больных с диффузным токсическим зобом зависит от особенностей течения заболевания (например, от тяжести аутоиммунного поражения щитовидной железы) и не зависит от применяемого антитиреоидного средства.

Д. Ремиссия более вероятна, если во время лечения уровень тиреоглобулина снижается.

Е. У больных с HLA-DR3 ремиссия наблюдается очень редко, тогда как у больных, не имеющих этого антигена, вероятность ремиссии составляет 60%.

Ж. Комбинированное лечение левотироксином и пропилтиоурацилом или тиамазолом в течение 3—6 мес и продолжение приема левотироксина после отмены тионамидов уменьшает вероятность рецидива тиреотоксикоза. Назначение левотироксина с III триместра беременности уменьшает вероятность рецидива тиреотоксикоза после родов.

4. Болезненность щитовидной железы или передней поверхности шеи свидетельствует о воспалении.

1. T₄ и T₃. Почти у всех больных наблюдается эутиреоз (уровни T₄ и T₃ нормальные). Иногда встречаются больные с тиреотоксикозом, вызванным одиночным гиперфункционирующим узлом — токсической аденомой щитовидной железы. Токсическая аденома — доброкачественное новообразование, секретирующее T₄ и T₃ автономно, без стимуляции ТТГ. На сцинтиграмме щитовидной железы токсическая аденома выглядит как горячий узел. Поскольку аденома поглощает почти весь радиоактивный йод, окружающая ткань визуализируется слабо или вообще не визуализируется.

2. Кальцитонин. Повышенное содержание кальцитонина в сыворотке — надежный маркер медуллярного рака щитовидной железы.

3. Тиреоглобулин. У больных с папиллярным или фолликулярным раком щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке, как правило, повышено. При медуллярном раке щитовидной железы содержание тиреоглобулина никогда не возрастает. Поскольку уровень тиреоглобулина может возрастать и при неопухолевых заболеваниях (например, при тиреоидите), этот показатель малоинформативен в дифференциальной диагностике одиночных узлов щитовидной железы. Однако повышение уровня тиреоглобулина после удаления опухоли и последующего лечения ¹³¹I свидетельствует о рецидиве или о метастазах (см. гл. 30, п. II.Б и п. III.Г.1).