И.4.8 В системе необходимо предусмотреть регистрацию имен операторов, вводящих или подтверждающих ввод критических данных. Право изменения введенных данных должно быть ограничено узким кругом лиц. Внесение любого изменения, ранее введенных данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины. В системе при возможности необходимо рассмотреть включение данных по формированию протокола всех операций по вводу и изменению данных.
И.4.9 Все изменения, внесенные в саму систему или в программное обеспечение, должны выполняться в соответствии с четкой инструкцией, включающей действия по квалификации, валидации, проверке, подтверждению и окончательному внесению изменений. Такие изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и документироваться. Все существенные изменения подлежат валидации.
И.4.10 Для проведения аудита качества необходима возможность получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном виде.
И.4.11 Данные должны быть защищены физическими или электронными методами от преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии с настоящим приложением. Необходимо проверять надежность и точность сохраняемых данных и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, частота проведения проверок должна проводится с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации.
И.4.12 Данные должны защищаться путем их регулярного копирования. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении.
И.4.13 На случай аварии или отказов основной компьютерной системы необходимо иметь адекватную резервную систему. Время, необходимое для приведения в действие резервной системы, определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее.
И.4.14 Инструкция по действиям в случае остановки и неисправности системы должна быть четкой и валидированной. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально.
И.4.15 Порядок ведения документации, проведения анализа ошибок и корректирующих действий должен быть определен специальной инструкцией.
И.4.16 При обслуживании компьютерного оборудования посторонней организацией, необходимо заключить с ней официальный контракт (договор), включающий четкое указание степени ответственности организации, осуществляющей сервисное обслуживание.
И.4.17 В случаях, когда выдача разрешений на реализацию серии продукции осуществляется компьютерными методами, этот метод должен предусмотреть право допуска к выдаче разрешения только Уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию и формирование протокола выдачи разрешений.
Приложение К
(обязательное)
Использование ионизирующих излучений в производстве лекарственных средств
К.1 Общая часть
Производитель для которого ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами Республики Казахстан, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве продукции, например ГОСТ 12916, ГОСТ 27451.
К.1.1 Ионизирующее излучение может использоваться в ходе производственного процесса для различных целей, включая снижение степени биозагрязнения, а также стерилизацию исходных материалов, упаковки и облучение препаратов на основе крови и других целей.
К.1.2 Существуют два вида излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и бета-излучение - электронное излучение с ускорителями электронов высокой энергии, получаемое от ускорителя.
К.2 Гамма-излучение
С использованием гамма-излучения возможны два режим обработки:
порционный (серийный) метод: продукция фиксируется в постоянном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока действует радиация.
непрерывный метод, когда продукция автоматически поступает в камеру, где производится облучение, перемещается там с определенной скоростью, в течение заданного времени по заданному маршруту, а затем выводится из камеры.
К.3 Бета-излучение
С использованием бета-излучения продукция перемещается, подвергаясь постоянному или импульсному воздействию мощного электронного пучка, сканирующего в обоих направлениях (туда-обратно) перпендикулярно к пути перемещения продукции.
К.4 Ответственность
К.4.1 Операции по облучению продукции могут производиться непосредственно производителем лекарственного средства или по контракту (договору) с организацией, имеющей в распоряжении радиационное оборудование, каждый из них должен иметь соответствующее разрешение.
К.4.2 Производитель лекарственного средства несет ответственность за качество продукции, включая результаты воздействия ионизирующего облучения. Организация, производящая радиационную обработку, несет ответственность за то, что каждая упаковка, подвергающаяся ионизирующему облучению, получила необходимую дозу облучения, определенную производителем лекарственного средства.
К.4.3 Требуемая доза облучения с указанием допустимых пределов должна быть указана в спецификации на продукцию.
К.5 Дозиметрия
К.5.1 Дозиметрия - измерение полученной дозы радиации с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для проведения валидации, ввода в действие и контроля за производственным процессом.
К.5.2 Калибровка каждой партии (серии) дозиметров должна отвечать требованиям стандартов Республики Казахстан (ГОСТ 27451, СТ РК 2.0, ГОСТ 8.087 ГСИ) или международным стандартам. Необходимо установить, обосновать и строго соблюдать периодичность калибровки.
К.5.3 Для получения калибровочной характеристики обычных дозиметров и определения изменения их поглощающей способности после облучения должен использоваться один и тот же прибор. При использовании различных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.
К.5.4 В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, вызванные изменениями влажности, температуры, временным интервалом между облучением и измерением, а также поглощенной дозы.
К.5.5 Рабочая длина волны прибора, используемого для оценки изменения поглощающей способности дозиметров, и прибора, измеряющего их толщину, должны регулярно калиброваться. Период калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения.
К.6 Валидация процесса
К.6.1 Валидация процесса заключается в экспериментальном получении и документировании, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах, согласно документации на процесс, а также проведенные действия, доказывающие, что определенный производственный процесс, например получение продукцией определенной дозы радиации, достигает ожидаемых результатов.
К.6.2 Валидация должна включать в себя составление схемы получения дозы облучения для продукции, расположенной определенным образом внутри облучаемого контейнера.
К.6.3 Спецификация на процесс облучения должна включать:
а) описание упаковки продукции;
б) схему укладки продукции внутри контейнера. В случае если в контейнере размещены различные виды продукции необходимо особое внимание на возможность получения размещенной внутри более плотной продукции недостаточной дозировки облучения или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ помещения в контейнер различных видов продукции должен быть описан в спецификации и валидирован;
в) схему расположения контейнеров вокруг источника облучения (порционный (серийный) метод) или маршрут во время перемещения внутри камеры (непрерывный метод);
г) верхний и нижний пределы допускаемых значений дозы, полученной продукцией и соответствующие методы дозиметрии;
д) верхний и нижний пределы значений дозы, полученной контейнером и соответствующие методы дозиметрии;
е) другие параметры процесса, включая интенсивность излучения, максимальное время облучения, количество облучений и так далее.
К.6.4 В случае, когда облучение проводится по контракту (договору) третьей стороной, как минимум, пункты г) и д) настоящего раздела должны быть включены в контракт (договор).
К.7 Ввод установки в действие
К.7.1 Общие положения
К.7.1.1 Ввод установки в действие заключается в получении и документировании фактов, доказывающих с помощью проведенной валидации, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в рамках, определенных спецификацией на процесс. Установленные, в соответствии с этим, пределы (максимальная и минимальная дозы, полученные облучаемым контейнером) ни при каких условиях изменения в интенсивности облучения не должны приводить к выходу за эти пределы без ведома оператора.
К.7.1.2 Ввод установки в действие должен включать следующие составляющие:
оценку основных параметров;
составление схемы дозировки;
документирование;
требования к повторному вводу в действие.
К.7.2 Гамма излучение
К.7.2.1 Оценка основных параметров
К.7.2.1.1 Поглощенная доза в продукции зависит от следующих факторов:
а) активности и геометрии источника излучения;
б) расстояния от источника до контейнера;
в) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;
г) состава и плотности материала, включая другую продукцию, расположенную между источником и определенной частью контейнера.
К.7.2.1.2 Суммарная поглощенная доза зависит также:
а) от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном облучении;
б) от схемы облучения при порционном (серийном) облучении;
в) от количества циклов облучения.
К.7.2.1.3 В случае непрерывного облучения при фиксированном маршруте или в случае порционного (серийного) облучения при фиксированной схеме облучения, при постоянной интенсивности излучателя и виде продукции, основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.
К.7.2.2 Схема облучения
К.7.2.2.1 При разработке схемы облучения камера должна быть заполнена контейнерами с муляжами, эквивалентными продукции или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены как минимум в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или эквивалентом продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.
К.7.2.2.2 Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнера размером 1х1х0,5 м подходит расположение дозиметров в виде объемной решетки с
шагом 20 см, включая поверхность контейнера. Если предполагаемое расположение областей с максимальной и минимальной дозами известно из предыдущих опытов, часть дозиметров может быть удалена из областей со средней дозой и помещена в области с крайними значениями дозы с шагом
10 см.
К.7.2.2.3 В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки, плотности продукции и схемы излучения.
К.7.2.2.4 В идеальном случае для получения схемы облучения следует использовать эталонные дозиметры как наиболее точные. Обычные дозиметры также допускаются, при этом рекомендуется размещать возле них эталонные дозиметры в тех точках, где предполагаются крайние значения дозы облучения, а также в обычных контрольных точках стандартных повторяющихся контейнеров. Полученные значения представляют собой случайные величины, характеристики которых можно установить статистическими методами.
К.7.2.2.5 Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая обычными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности обычных дозиметров.
К.7.2.2.6 При разработке схемы облучения, параметры излучения необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти данные вместе с результатами дозиметрии следует сохранять.
К.7.3 Облучение электронным пучком (бета-излучение)
К.7.3.1 Оценка основных параметров
К.7.3.1.1 При облучении электронным пучком поглощенная доза ионизирующего облучения в продукции, зависит от следующих основных факторов:
а) характеристики электронного пучка (энергии электронов, среднего тока), размеров участка сканирования и однородности сканирования;
б) скорости конвейера;
в) состава и плотности продукции;
г) состава, плотности и толщины материала между выходным окном и определенной частью продукции;
д) расстояния от выходного окна до контейнера.
К.7.3.1.2 Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики электронного пучка и скорость конвейера.
К.7.3.2 Схема облучения
К.7.3.2.1 При разработке схемы облучения дозиметры должны располагаться между слоями гомогенного абсорбента, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы хотя бы десять измерений соответствовали максимальной энергии электронов в соответствии с подпунктами К.7.2.2.2 по К.7.2.2.6 настоящего приложения.
К.7.3.2.2 При разработке схемы облучения параметры излучения необходимо поддерживать постоянными, контролировать их и регистрировать. Эти данные вместе с результатами дозиметрии следует сохранять.
К.7.3.3 Повторный ввод в действие
Ввод в действие должен производиться заново всякий раз, когда имеют место изменения процесса или параметров излучателя, способные привести к изменению дозы облучения, получаемой контейнерами с продукцией (например, замена стержней). Объем работ по повторному вводу в действие зависит от степени изменений, внесенных в излучатель или в нагрузку. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.
К.8 Помещения
К.8.1 Во избежание перекрестной контаминации помещения должны проектироваться и эксплуатироваться таким образом, чтобы разделить облученные и необлученные контейнеры. В случае, если операции с материалами проводятся внутри закрытых контейнеров, нет необходимости отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических, если нет риска контаминации. Любая возможность контаминации продукции радионуклидами должна быть исключена.
К.9 Технологический процесс
К.9.1 Контейнеры с продукцией должны загружаться в соответствии со схемой облучения, полученной в процессе валидации.
К.9.2 В течение технологического процесса доза радиации, полученная контейнерами, должна контролироваться в соответствии с валидированными инструкциями по дозиметрии. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при валидации и вводе установки в действие.
К.9.3 Для отличия облученных и необлученных контейнеров, следует использовать индикаторы радиации, в то же время их нельзя использовать ни как единственные средства маркировки, ни как индикаторы достаточной степени облучения.
К.9.4 Одновременную обработку разных видов продукции в одной радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам ввода установки в действие или из других данных
известно, что доза радиации, полученная отдельными контейнерами, находится в заданных пределах.
К.9.5 Если установлено, что требуемая доза облучения должна быть получена в течение нескольких сеансов, это должно быть согласовано между производителем лекарственного средства и организацией, проводящей облучение; кроме того, полная доза должна быть получена в течение фиксированного интервала времени. Производитель лекарственного средства должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между сеансами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.
К.9.6 Облученная продукция должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт К.9.3) и соответствующую планировку помещений (пункт К.8.1).
К.9.1 Гамма-излучение
К.9.1.1 В режиме непрерывного облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы не менее двух одновременно находились под воздействием радиации.
К.9.1.2 В порционном (серийном) режиме, как минимум, два дозиметра должны находиться в зоне с наименьшим уровнем облучения.
К.9.1.3 В случае режима непрерывного облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника, а также блокировка положения источника и движения конвейера.
Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.
К.9.1.4 В порционном (серийном) режиме перемещение источника и время облучения каждой серии должны контролироваться и регистрироваться.
К.9.1.5 Следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника облучения. Период действия заданных значений скорости и времени облучения должен регистрироваться и соблюдаться.
К.9.2 Облучение электронным пучком (бета-излучение)
К.9.2.1 В случае облучения электронным пучком дозиметр должен быть помещен в каждом контейнере в контрольной точке.
К.9.2.2 Необходимо постоянно регистрировать среднее значение тока, энергию электронов, ширину сканирования и скорость конвейера. Эти параметры за исключением скорости конвейера, должны проверяться с определенным интервалом, установленным при вводе установки в действие, поскольку они подвержены непрерывному изменению.
К.10 Документация
К.10.1 Количество поступивших контейнеров, контейнеров, прошедших облучение и ушедших с предприятия, должны соответствовать друг другу и количеству, указанному в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.
К.10.2 Оператор излучающей установки, должен письменно указывать дозы, полученные каждым контейнером, входящим в партию (серию).
К.10.3 Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться назначенным ответственным лицом, и сохраняться. Метод и место хранения определяются по договоренности между организацией, проводившей облучение и производителем.
К.10.4 Документация, относящаяся к валидации, квалификации и вводу радиационных установок в действие, должна сохраняться в течение одного года после окончания срока годности или в течении пяти лет после выпуска на реализацию последней продукции, прошедшей облучение на установке, в зависимости от того, какой период дольше.
К.11 Микробиологический контроль
К.11.1 Ответственность за проведение микробиологического контроля лежит на предприятии-производителе лекарственных средств. Это понятие может включать в себя контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с нормативной документацией.
Приложение Л
(обязательное)
Производство лекарственных препаратов для клинических исследований
Л.1 Введение
Л.1.1 Лекарственные препараты, предназначенные для клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных исследованиях по нестандартным методикам, для проведения клинических исследований.
Л.1.2 Настоящее приложение распространяется на составление заказов, доставке и возврату лекарственных препаратов предназначенных для клинических исследований.
Л.1.3 Принципы, руководящие материалы и требования, предъявляемые настоящим стандартом относятся также к производству лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.
Л.1.4 Требования настоящего приложения (Л) относятся, главным образом, к тем видам деятельности, при которых используются лекарственные препараты для клинических исследований, производящиеся по нестандартным методикам и характеристики которых не могут быть полностью выявлены на начальных этапах клинической разработки.
Л.2 Управление качеством
Л.2.1 Некоторые технологические процессы, используемые при производстве лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований и не имеющих государственной регистрации, не
требуют такой тщательной валидации, как при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и технологические инструкции на исследуемые лекарственные препараты могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества.
Л.2.2 Система обеспечения качества разработанная и контролируемая предприятием-производителем должна учитывать требования, которые относятся к лекарственным препаратам, предназначенным для клинических исследований, документально оформлена и утверждена спонсором клинического исследования.
Л.2.3 Операции по упаковке и маркировке часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию серии готовой продукции с учетом специфических требований, предъявляемых конкретными требованиями исследований. Эти операции имеют очень большое значение для результатов клинических испытаний. В связи с этим особое внимание уделяется организации самоинспекции или независимого аудита качества, как составной части системы обеспечения качества, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
Л.3 Персонал
Л.3.1 При производстве лекарственных препаратов для клинических испытаний, несмотря на то, что количество персонала обычно мало, необходимо выделить отдельных сотрудников для производства и для контроля качества.
Л.3.2 Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица.
Л.3.3 Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных препаратов для клинических испытаний должен быть специально подготовлен к осуществлению контроля качества и знать требования Государственного стандарта «Надлежащая производственная практика» и настоящего приложения, а также нормативных документов, относящихся к данному виду продукции.
Л.3.4 Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимы от сотрудников, отвечающих за производство.
Л.4 Помещения и оборудование
Л.4.1 При производстве лекарственных препаратов для клинических испытаний разные типы лекарственных препаратов могут одновременно изготавливаться и упаковываться в одном помещении, что повышает требования к защите от риска контаминации, включая перекрестную контаминацию.
Л.4.2 При выпуске отдельных видов лекарственных препаратов,
производство может быть организовано как отдельный цикл с использованием специально выделенных помещений и оборудования. Поскольку токсичность исходных веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять процедурам уборки и дезинфекции, при этом следует учитывать растворимость лекарственных препаратов в различных моющих растворах.
Л.4.3 При производстве стерильной продукции не допускается снижение требований к валидации стерилизующего оборудования. Валидация стерильных процессов при малом объеме серии связана с некоторыми трудностями; в этих случаях количество заполненных единиц может совпадать с общим количеством произведенной продукции. Заполнение и герметизация часто выполняются вручную, что представляет опасность для стерильности продукции; в этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды.
Л.5 Документация
Л.5.1 Общая документация
Л.5.1.1 Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), технологические регламенты и инструкции, а также инструкции по упаковке продукции могут часто меняться вследствие накопления новой информации. Каждая новая версия должна учитывать последние данные и быть логически связанной с предыдущей версией. Причины внесения изменений должны протоколироваться.
Л.5.1.2 Иногда нет необходимости в составлении производственного регламента (Master Formula) и технологических инструкций, но для всех производственных операций необходимы документально оформленные четкие и адекватные инструкции и протоколы. Протоколы особенно важны для подготовки окончательной версии документации при переходе к серийному производству.
Л.5.1.3 Протоколы производства серий лекарственных препаратов должны храниться, по крайней мере, в течение двух лет после завершения клинических испытаний или двух лет после прекращения производства, или в соответствии с требованиями существующего регламента.
Л.5.2 Заказ
Л.5.2.1 Заказ может включать в себя изготовление и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку.
Л.5.2.2 Заказ предприятию-производителю продукции на лекарственные препараты для проведения клинических испытаний может выдавать только спонсор. Он должен составляться в письменном виде (хотя может передаваться электронным способом) и быть достаточно подробным во избежание разночтений.
Л.5.2.3 Заказ должен быть официально утвержден и быть логически связанным с досье на лекарственный препарат.
Л.5.3 Досье на лекарственный препарат
Л.5.3.1 Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в досье на лекарственный препарат. Досье на лекарственный препарат должно постоянно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.
Л.5.4 Производственные регламенты и технологические инструкции
Л.5.4.1 В производственные регламенты и технологические инструкции могут вноситься изменения, вызванные накоплением новой информации, при этом необходимо оценивать любое возможное изменение стабильности и, прежде всего, влияния на биологическую стабильность различных серий готовой продукции.
Л.5.4.2 Все изменения должны вноситься в соответствии с письменными инструкциями, утверждаться ответственными лицами и четко протоколироваться.
Л.5.5 Инструкции по упаковке
Л.5.5.1 Упаковка и маркировка лекарственных препаратов, предназначенных для клинических испытаний, как правило, являются операциями более сложными с большей степенью опасности возникновения ошибок (которые трудно выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных препаратов, когда используются готовые этикетки. В связи с этим необходимо уделять особое внимание контролю за маркировкой на этикетках их учету, контролю за чистотой упаковочной линии и независимому контролю, проводимому сотрудниками отдела контроля качества.
Л.5.5.2 Основой инструкции по упаковке, как правило, является заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве зарегистрированных лекарственных препаратов, серия лекарственных препаратов, предназначенных для клинических испытаний, может быть разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по отдельности в разное время.
Л.5.5.3 Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества и сохраняемых контрольных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции.
Л.5.6 Инструкции по маркировке
Л.5.6.1 Этикетки должны содержать следующую информацию:
а) наименование спонсора;
б) дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного препарата и активность/дозировку в случае открытого исследования;
в) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;
г) идентификационный (рандомизационный) номер испытуемого лица (при необходимости);
д) указания по применению;
е) надпись «Только для клинического исследования»;
ж) фамилию и инициалы исследователя (если они не включены в код испытания);
з) код клинического исследования, позволяющий идентифицировать место испытания (клиническую базу) и исследователя;
и) условия хранения;
к) срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата переконтроля, при необходимости);
л) надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен исключительно для использования в условиях стационара.
Л.5.6.2 Внешняя упаковка может содержать дополнительно символы или пиктограммы, для пояснения некоторой информации, упомянутой выше, и требование «Возвратить пустую упаковку и неиспользованный лекарственный препарат».
Л.5.6.3 В соответствии с заказом может быть предоставлена (при необходимости) дополнительная информация, например предостережения и инструкция по применению.
Л.5.6.4 Копии каждого типа этикеток должны храниться в протоколе серии.
Л.5.6.5 На первичную упаковку должна быть нанесена информация, перечисленная в пункте Л.5.6.1, даже в том случае, если указанная информация полностью присутствует на вторичной упаковке.
Л.5.6.6 Если на вторичной упаковке указана вся информация, перечисленная в пункте Л.5.6.1, а первичная упаковка представляет собой маленькие блистеры или ампулы, на которых данная информация не умещается, то на них, по крайней мере, должна быть указана информация, перечисленная в подпунктах а), в), г) пункта Л.5.6.1, а также способ введения (для ампул).
Л.5.6.7 В случае продления срока годности, к исследуемому лекарственному препарату должна быть прикреплена дополнительная этикетка. На которой должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Дополнительная этикетка может быть наклеена поверх старого срока годности, но в целях контроля качества, не должна закрывать оригинального номера серии. Операция по перемаркировке может проводиться в исследовательском центре (клинической базе) исследователем или фармацевтом, под контролем второго лица. Она проводится в соответствии с утвержденными инструкциями или в соответствии с условиями контракта (договора). Документированное свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации по проведению клинического исследования и в протокол серии.
Л.5.7 Протоколы производства и упаковки серии продукции
Л.5.7.1 Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукции и позволяющие улучшить
производственный процесс.
Л.6 Производство
Л.6.1 Исходные материалы
Л.6.1.1 Постоянство технологического процесса в значительной степени зависит от качества исходного сырья. Поэтому его химические и физические свойства должны быть четко определены, внесены в спецификации, и подлежать контролю. Спецификации на лекарственные вещества должны быть как можно более исчерпывающими и соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки лекарственного препарата спецификации на исходные вещества, как на лекарственные, так и на вспомогательные должны периодически пересматриваться и при необходимости актуализироваться.
Л.6.1.2 Для выявления причины и при необходимости выдаче разрешения на любое изменение в технологическом процессе, необходимо иметь подробную информацию о качестве лекарственных и вспомогательных веществ.
Л.6.2 Производственные операции
Л.6.2.1 На этапе разработки не всегда можно провести валидацию методик. Из-за этого трудно заранее установить многие критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Ключевой персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному
обновлению на основе накопленного опыта.
Л.6.2.2 Расчет выхода продукции является одной из основных составляющих производственных операций. Необходимо постоянно проводить сравнение действительного и теоретического выхода и
исследовать причины любых существенных отклонений.
Л.6.2.3 Инактивация/удаление вирусов и/или других биологических примесей, при возможности должна проводиться в объеме не меньшем, чем это принято для зарегистрированных лекарственных препаратов. Инструкции по методике очистки должны быть четкими и должны разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного препарата, предназначенного для клинического исследования. В тех случаях, когда процессы (например, смешивание) не прошли валидацию, необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества.
Л.7 Требования, предъявляемые к препарату сравнения
Л.7.1 В клинических исследованиях, когда исследуемый лекарственный препарат сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо обеспечить целостность и качество препарата сравнения (лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и прочее). Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на его исходные качественные характеристики.
Л.7.2 Срок годности препарата сравнения, указанный на оригинальной упаковке, был определен для данной упаковки, и не может быть таким же для переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан, руководствуясь природой препарата, характеристикой упаковки и условиями, в которых будет храниться этот препарат, определить подходящий срок годности и указать его на этикетке. Новый срок годности не может быть более длительным, чем срок годности, указанный на оригинальной упаковке. В отсутствие данных о стабильности препарата или, если стабильность не может быть обеспечена в ходе проведения клинического испытания, новый срок годности не может превышать 25% времени между датой переупаковки и датой истечения прежнего срока годности, или шести месяцев от даты переупаковки препарата.
Л.8 Рандомизационный код
Л.8.1 Необходимо иметь инструкции, в которых четко описаны все операции (формирование, распределение, обращение и хранение) с любым рандомизационным кодом, используемым для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований.
Л.9 Слепой метод
Л.9.1 Необходимо разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система, наряду с рандомизационным кодом и рандомизационным списком, должна позволять правильно идентифицировать лекарственный препарат, включая любую необходимую прослеживаемость к коду и номеру серии лекарственного препарата до операции по его слепому разделению.
Л.9.2 Необходимо сохранять образцы «слепых» лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований.
Л.10 Контроль качества
Л.10.1 Поскольку многие технологические процессы не могут быть стандартизованы и валидированы, возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификации.
Л.10.2 Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию тем требованиям спецификации, которые имеют отношение к эффективности лекарственных препаратов, а именно:
- точности терапевтической или разовой дозы (гомогенности, однородности дозирования);
- высвобождению активных веществ (растворимости, времени растворения и тому подобное);
- оценке стабильности (при необходимости, в условиях ускоренного старения и стрессовых условиях), определение предварительных условий хранения и срока годности препарата.
При необходимости, контроль качества должен включать в себя подтверждение соответствия внешнего вида, запаха и вкуса «слепых» лекарственных препаратов.
Л.10.3 Ответственность за сохранность контрольных образцов каждой серии исследуемых лекарственных препаратов несет ответственность предприятие-производитель или импортер, который выпустил эту серию для использования в Республике Казахстан.
Л.10.4 Контрольные образцы должны храниться в первичной упаковке, используемой при испытании, или в упаковке, пригодной для хранения нерасфасованного лекарственного препарата. Образцы сохраняются не менее одного года после окончания срока годности или двух лет после окончания клинических исследований, в зависимости от того, что наступит позднее. В случае если образец хранится не в упаковке, используемой при клиническом исследовании, то для установления правильного срока годности должны быть доступны данные о стабильности при хранении в этой упаковке.
Л.11 Выдача разрешения на выпуск серии
Л.11.1 Выдача разрешения на выпуск лекарственного препарата может проводится в два этапа (до и после окончательной упаковки). В этом случае должны соблюдаться следующие требования:
- при проведении оценки нерасфасованной продукции должны быть рассмотрены все существенные факторы, включая условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, обзор производственной документации, а также соответствие спецификаций требованиям досье на лекарственный препарат и заказу;
- при проведении оценки готового лекарственного препарата помимо всех факторов, включенных в оценку нерасфасованной продукции, следует рассматривать условия, при которых проводится упаковка, результаты внутрипроизводственного контроля, обзор документации по упаковке и маркировке, а также соответствие спецификаций требованиям досье на лекарственный препарат и заказу.
Л.12 Свободное перемещение
Л.12.1 Поскольку выдача разрешений на выпуск лекарственных препаратов для клинических исследований («технический зеленый свет») осуществляется персоналом соответствующей квалификации, то при наличии документального свидетельства о проведении процедур контроля и
выпуска продукции, не требуется проведение анализов качества после отгрузки ее в другие государства, имеющие с Республикой Казахстан соответствующие соглашения.
Л.13 Контракт (договор) на производство и проведение анализов
Л.13.1 В контракте (договоре) необходимо четко оговаривать использование лекарственных препаратов для клинических исследований. Необходимо тесное взаимодействие между контрагентами.
Л.14 Рекламации
Л.14.1 Заключения по результатам любого расследования, проведенного в связи с рекламацией, следует совместно обсуждать спонсором и производителем лекарственного препарата, или лицами, ответственными за производство, и лицами, проводящими клиническое исследование, с целью оценки возможного влияния рекламации на само исследование и на разработку данного лекарственного препарата.
Л.15 Отзыв и возврат
Л.15.1 Действия по возврату лекарственных препаратов для клинических исследований (например, отзыв бракованного препарата, возврат после завершения испытания, возврат препаратов с истекшим сроком годности) должны проводится в соответствии с утвержденными инструкциями. Помимо лица, ответственного за отзыв, с инструкциями должны быть ознакомлены спонсор клинического исследования, исследователь и наблюдатель.
Л.16 Отгрузка. Возврат. Уничтожение.
Отгрузка, возврат и уничтожение неиспользованной продукции должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.
Л.16.1 Отгрузка
Л.16.1.1 Отгрузка лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, выполняется в соответствии с указаниями, изложенными спонсором в заказе на отгрузку.
Л.16.1.2 Лекарственный препарат направляется в адрес исследователя только после прохождения процедуры выпуска продукции, включающей в себя две стадии: выпуск продукции после контроля качества («технический зеленый свет») и разрешение на использование продукции, выдаваемое спонсором («подтверждающий зеленый свет»). Оба разрешения должны быть оформлены документально и сохранены.
Л.16.1.3 Упаковка должна обеспечивать сохранность и безопасность продукции при транспортировании и промежуточном хранении. Необходимо выявлять факты вскрытия и нарушения внешней упаковки при транспортировании.
Л.16.1.4 Спонсор должен обеспечивать отгрузку продукции надлежащего качества и доставку ее по нужному адресу.
Л.16.1.5 Необходимо хранить опись поставки, составленную производителем, особенно идентификации адресатов поставок.
Л.16.1.6 Перемещение исследуемых лекарственных препаратов из одного исследовательского центра (клинической базы) в другой
допускается только в исключительных случаях, и разрешается в случае исследования очень дорогих лекарственных препаратов, ограниченного количества лекарственного препарата, имеющегося в наличии для проведения клинического исследования или в чрезвычайных ситуациях. Такие перемещения должны регулироваться утвержденными инструкциями. Они должны быть разными в зависимости от первоначального места хранения препарата, предназначенного для перемещения (со склада, находящегося под контролем спонсора, или из аптеки исследовательского центра (клинической базы), или от исследователя). Если перемещаемый препарат хранился непосредственно у исследователя, а не в аптеке, прежде чем использовать этот препарат в другом исследовательском центре (клинической базе), необходим
о предпринять необходимые меры предосторожности и контроля. Как правило, для подтверждения, что препарат все еще подходит для целевого использования и новой отгрузки, его следует возвратить спонсору для повторного проведения испытаний на соответствие этого препарата требованиям спецификации.
Л.16.2 Возврат
Л.16.2.1 Возврат лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, должен производиться на, условиях определенных спонсором и изложенных в письменных инструкциях,
утвержденных руководством.
Л.16.2.2 Возвращенная продукция должна быть четко промаркирована и храниться в специально предназначенных зонах. Необходимо вести и хранить протоколы инвентаризации возвращенной продукции.
Л.16.3 Уничтожение
Л.16.3.1 Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований. Не допускается уничтожение продукции производителем без получения разрешения от спонсора.
Л.16.3.2 Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы должны храниться у спонсора.
Л.16.3.3 Если уничтожение продукции поручается предприятию-производителю, он должен предоставить спонсору сертификат или акт об уничтожении продукции. Эти документы должны содержать номера серий и реальное количество уничтоженной продукции.
Приложение М
(обязательное)
Дополнительное руководство по проведению валидации и квалификация
М.1 Общие положения
М.1.1 В настоящем приложении приводятся общие требования к проведению валидации и квалификации при производстве лекарственных средств.
М.1.2 С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования), заданным требованиям, производители лекарственных средств должны проводить валидацию процессов и квалификацию оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация и/или квалификация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения области и объема работ при проведения валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.
М.2 Планирование работ по валидации и квалификации
М.2.1 Все работы по валидации проводятся в плановом порядке. Следует четко определить и документально оформить все ключевые элементы в валидационном мастер-плане (далее по тексту - ВМП) или эквивалентном ему документе.
М.2.2 ВМП следует составлять как итоговый документ в лаконичной, точной и четкой форме.
М.2.3 В ВМП должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:
цель проведения валидации;
организационная схема проведения валидации;
перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;
формы ведения документации (протоколов и отчетов);
этапы и график выполнения работ;
контроль изменений;
ссылки на существующие нормативные документы.
М.2.4 В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных ВМП.
М.3 Документация
М.2.5 Требования к проведению валидации и квалификации должны быть разработаны в утвержденной методике, в которой были бы изложены требования к критическим процессам (оборудованию) и критерии приемлемости.
М.2.6 В ходе проведения валидации и/или квалификации который содержит ссылки на инструкции и методики по проведению валидации и/или квалификации, полученные результы с объяснением любых отклонений и необходимыми выводами, включая рекомендации по внесению изменений с целью исправления недостатков. Любые изменения вносимые в инструкцию в ходе проведения валидации и/или квалификации следует документально оформлять с соответствующим обоснованием.
М.2.7 После удовлетворительного завершения валидации и/или квалификации, оформляется заключение о возможности перехода к следующему этапу валидации и/или квалификации.
М.4 Квалификация (qualification)
М.4.1 Квалификация проекта (Design qualification - DQ)
М.4.1.1 Первым этапом квалификации новых помещений, систем или оборудования может являться квалификация проекта.
М.4.1.2 Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящего стандарта.
М.4.2 Квалификация установленного оборудования (Installation qualification - IQ)
М.4.2.1 Квалификация установленного оборудования выполняется для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.
М.4.2.2 При квалификации установленного оборудования проверяются:
соответствие монтажа оборудования, трубопроводов, систем обслуживания проекту и другой технической документации;
наличие инструкций по эксплуатации и техническому обслуживанию;
наличие документации по калибровке (поверке);
соответствие материалов и оборудования установленным требованиям.
При проведении квалификации установленного оборудования могут выполняться и другие работы.
М.4.3 Квалификация функционирующего оборудования (Operational qualification - OQ)
М.4.3.1 Квалификация функционирующего оборудования выполняется после успешного завершения квалификации установленного оборудования.
М.4.3.2 При квалификации функционирующего оборудования выполняются:
проверки и испытания, исходя из специфических особенностей процессов, систем и оборудования;
испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах равных верхним и нижним допустимым пределам, а при необходимости - и в условиях «наихудшего случая».
При проведении квалификации функционирующего оборудования могут выполняться и другие работы.
М.4.3.3 После завершения квалификации оборудования в функционирующем состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке оборудования, проведено обучение персонала и налажена система предупредительного технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.
М.4.4 Квалификация в условиях эксплуатации (Performance qualification - PQ)
М.4.4.1 Квалификации в условиях эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации установленного оборудования и валидации функционирующего оборудования.
М.4.4.2 При квалификации в условиях эксплуатации выполняются:
проверки (испытания) с использованием реальных материалов, аттестованных заменителей или имитаторов продукта, с учетом специфики процессов, помещений, систем и оборудования;
проверки в условиях эксплуатации, когда рабочие параметры равны верхним и нижним допустимым пределам.
М.4.4.3 Несмотря на то, что квалификация в условиях эксплуатации рассматривается как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с квалификацией функционирующего оборудования.
М.4.5. Валидация (квалификация) установленных (используемых) помещений, систем и оборудования
М.4.5.1 При проведении валидации (квалификации) используемых помещений, систем и оборудования необходимо получить данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров и пределов заданным требованиям. Помимо этого, следует документально оформить инструкции и протоколы по проведению калибровки, очистки, профилактическому и техническому обслуживанию, и обучения персонала.
М.5 Валидация процесса
М.5.1 Общие положения
М.5.1.1 Изложенные в настоящем разделе требования и принципы распространяются на производство готовых лекарственных средств. Они относятся к первоначальной валидации новых производственных процессов, последующей валидации измененных процессов и повторной валидации.
М.5.1.2 Как правило, валидация производственного процесса завершается до начала реализации продукции (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда это невозможно, может оказаться
необходимым проведение валидации процесса в ходе производства (текущая валидация). Действующие в течение некоторого времени процессы также подлежат валидации (ретроспективная валидация).
М.5.1.3 Следует выполнить квалификацию помещений, оборудования, процессов и валидацию аналитических методов контроля. Персонал, выполняющий валидацию (квалификацию), должен пройти соответствующее обучение.
М.5.1.4 Следует периодически оценивать функционирование помещений, оборудования, систем и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.
М.5.2 Перспективная валидация
М.5.2.1 В состав работ по перспективной валидации включаются:
краткое описание процесса;
перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;
перечень используемого оборудования, помещений, включая контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование с указанием наличия документов по калибровке (поверке);
спецификации на готовую продукцию;
перечень используемых аналитических методов;
предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;
дополнительные испытания и критерии приемлемости, выполнение валидации аналитических методов (при необходимости);
план проведения отбора проб;
методы регистрации и оценки результатов;
обязанности и ответственность лиц причастных к валидации;
предполагаемый график выполнения работ.
При проведении перспективной валидации могут выполняться и другие работы.
М.5.2.2 При выполнении этих работ (включая использование специфицированных материалов) может быть произведено несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число
производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достоверные данные для оценки. Как правило, считается достаточным выполнить три последовательных производственных цикла (выпустить три серии) в пределах заданных параметров, чтобы выполнить валидацию процесса.
М.5.2.3 Размер серии при валидации должен быть таким же, как и при серийном выпуске продукции.
М.5.2.4 Если предполагается реализация или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их изготовления, должны полностью соответствовать требованиям настоящего стандарта и регистрационного досье, включая успешное проведение валидации.
М.5.3 Текущая валидация
М.5.3.1 В исключительных случаях допускается не завершать выполнение программы валидации до начала серийного производства.
М.5.3.2 Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено имеющими на это право лицами.
М.5.3.3 К документации по проведении текущей валидации предъявляются те же требования, что и при проведении перспективной валидации.
М.5.4 Ретроспективная валидация
М.5.4.1 Ретроспективная валидация допускается только для хорошо отлаженных процессов и не приемлема, в случае если недавно были внесены изменения в состав продукции, технологический процесс или оборудование.
М.5.4.2 В таких случаях валидация должна основываться на предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной инструкции и проведение анализа результатов данных предшествующей
эксплуатации с выводами и рекомендациями.
М.5.4.3 Исходными данными для проведения такой валидации являются протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, изучения потенциальных возможностей процесса,
данные о готовой продукции, включая карты тенденций, а также результаты изучения стабильности при хранении.
М.5.4.4 Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны представлять репрезентативную выборку для всех серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, включая
серии, которые были признаны неудачными (несоответствующими спецификациям) и должны быть достаточными по размеру, чтобы показать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса, для получения данных, достаточных в количестве и разнообразии, могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов продукции.
М.5.4.5 Для оценки стабильности процесса, при ретроспективной валидации, как правило, следует выполнить анализ данных по десяти - тридцати последовательно произведенным сериям. Может проверяться и меньшее число серий, при наличии соответствующего обоснования.
М.5.5 Валидация процессов очистки
М.5.5.1 Валидация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые пределы на остатки продукции, моющих средств и микробиологической контаминации. Эти пределы должны быть реально достижимыми и проверяемыми.
М.5.5.2 Для определения установленных пределов остатков продукции или контаминантов следует использовать валидированные аналитические методы, имеющие достаточную чувствительность.
М.5.5.3 Как правило, валидацию процессов очистки следует проводить только для поверхностей, соприкасающихся с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Также следует валидировать длительность интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего использованием. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.
М.5.5.4 Для методов очистки близких видов продукции и процессов считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно провести одно
валидационное исследование с использованием метода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.
М.5.5.5 Для валидации метода очистки достаточно, как правило, успешного проведения трех последовательных циклов очистки.
М.5.5.6 Метод «проверять, пока не будет чисто» не может рассматриваться в качестве замены валидации процесса очистки.
М.5.5.7 В качестве исключения при проведении валидации очистки вместо самих веществ можно использовать материалы, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.
М.6 Контроль изменений
М.6.1 Следует иметь в доступном месте письменные инструкции с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается внести изменения в исходные материалы, компоненты продукта, технологическое оборудование, окружающую производственную среду (или площадку), метод производства или контроля или другие любые изменения, которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость процесса.
М.6.2 Методы проведения контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с требованиями нормативной документации.
М.6.3 Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, документально оформлены и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменения в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, включая проведение анализа рисков и определить необходимость и объем работ по повторной валидации (ревалидации).
М.7 Ревалидация (повторная валидация)
Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая процессы очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо проведения ревалидации, достаточно составить
отчет, свидетельствующий, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют предъявляемым требованиям.
Приложение H
Выпуск по параметрам
Н.1 Принципы
Н.1.1 Определение «выпуск по параметрам», используемое в данном приложении, основано на определении, предложенном Европейской организацией по качеству. Оно подразумевает выпуск продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе процесса производства, и данных о соответствии производственного процесса требованиям надлежащей производственной практики (GMP), которые гарантируют что выпускаемая продукция имеет требуемое качество.
Н.1.2 Выпуск по параметрам должен отвечать основным требованиям настоящего стандарта, соответствующим приложениям и требованиям настоящего приложения.
Н.2 Выпуск по параметрам
Н.2.1 Проведение полного комплекса проверок и контроля установленных параметров, проводимых в процессе производства, может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям, чем проведение испытаний готового продукта.
Н.2.2 Контроль отдельных показателей готовой продукции может быть заменен контролем параметров технологического процесса при производстве продукции. Разрешение на выпуск по параметрам выдается пересматривается или изымается лицами, ответственными за оценку качества продукции, совместно с компетентными лицами, осуществляющими контроль качества лекарственных средств.
Н.3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции
Н.3.1 В этом разделе рассматривается только та сторона выпуска по параметрам, которая касается рутинного выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Отмена испытания на стерильность является обоснованной только при наличии данных валидации, доказывающих, что достигаются установленные, прошедшие валидацию, условия стерилизации.
Н.3.2 Испытание на стерильность, вследствие статистических ограничений метода, предоставляет возможность обнаружения только значительных нарушений системы обеспечения стерильности.
Н.3.3 Выпуск по параметрам может быть разрешен только в том случае, если данные, полученные в процессе стерилизации серии продукции гарантируют, что разработанный и валидированный для обеспечения стерильности продукции процесс соответствует предъявляемым требованиям.
Н.3.4 В настоящее время, выпуск по параметрам может быть разрешен только для препаратов, проходящих стерилизацию на завершающей стадии в их окончательной первичной упаковке.
Н.3.5 Для выпуска по параметрам могут рассматриваться методы стерилизации (пар, сухой жар и ионизирующее излучение), соответствующие требованиями действующей фармакопеи.
Н.3.6 Выпуск по параметрам не применяется при производстве новых лекарственных препаратов, так как период времени, в течение которого получены удовлетворительные результаты испытания на стерильность, будет одной из составляющих критериев приемлемости. В отдельных случаях, когда данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, могут рассматриваться, как имеющие силу для нового препарата, в который внесены только незначительные изменения с точки зрения обеспечения стерильности.
Н.3.7 Следует провести анализ рисков системы обеспечения стерильности, обратив особое внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.
Н.3.8 Предыдущий опыт работы производителя должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям настоящего стандарта.
Н.3.9 При оценке соответствия производства требованиям настоящего стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытания на стерильность препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.
Н.3.10 Рабочий участок производства и стерилизации, как правило, должны обслуживать квалифицированный инженер, имеющий опыт работы по обеспечению стерильности, и квалифицированный микробиолог.
Н.3.11 Разработка и первоначальная валидация конкретного препарата должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность и качество системы стерилизации продукции будет сохранена.
Н.3.12 К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля изменений.
Н.3.13 Следует организовать систему контроля микробиологической контаминации препарата до проведения его стерилизации.
Н.3.14 Следует исключить возможность перепутывания между продукцией, прошедшей стерилизацию и непростерилизованной продукцией, что может быть обеспечено путем физического разделения продукции или с использованием электронных систем, прошедших валидацию.
Н.3.15 Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с использованием, по крайней мере, двух независимых систем. Такой контроль может осуществляться с использованием двух сотрудников или с использованием, прошедшей валидацию компьютерной системы плюс сотрудник.
Н.3.16 Перед выпуском каждой производственной серии препарата следует дополнительно подтвердить, что:
- выполнены все плановые работы по обслуживанию и проведены все рутинные проверки используемого стерилизатора;
- все ремонтные работы и модификации стерилизатора утверждены инженером по обеспечению стерильности и микробиологом;
- все оборудование прошло калибровку;
- срок действия валидации стерилизатора для данной загрузки обрабатываемой продукции не истек.
Н.3.17 В том случае, если получено разрешение на выпуск по параметрам, решения о выпуске или отбраковке производственной серии должны основываться на утвержденных требованиях спецификации. При несоответствии простерилизованной продукции требованиям спецификации выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.
Приложение П
(обязательное)
Досье производственного участка
П.1 Общие положения
П.1.1 Досье производственного участка - документ, подготовленный производителем и содержащий специальную и фактическую информацию о соблюдении требований надлежащей производственной практики при производстве и/или контроле лекарственных средств на данном участке, а также о любых тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях.
П.1.2 В случае если на данном участке осуществляется только часть операций по производству и контролю лекарственных средств, то досье производственного участка должно описывать только их (например, упаковку, проведение испытаний, хранение и тому подобное).
П.1.3 Досье производственного участка составляет часть отчета инспектора о проведенной инспекции на соответствие требованиям надлежащей производственной практики.
П.1.4 Досье производственного участка должно быть кратким, насколько это возможно, и его объем не должен превышать 25-30 страниц формата А4. Все листы должны быть пронумерованы; каждый лист должен иметь номер редакции и срок действия.
П.1.5 Каждая часть досье должна начинаться с нового листа, чтобы ее можно было актуализировать и заменять соответствующие листы.
П.1.6 По возможности, вместо описания следует использовать простые планы, рисунки, схемы, которые должны быть размещены на листе формата А4. Объем описательной части должен быть ограничен. Если требуется более подробная информация, то она должна быть дана инспектором в соответствующей части его отчета.
П.1.7 Досье производственного участка должно иметь:
общую информацию;
краткую информацию о предприятии-производителе (включая название и адрес), отношение к другим участками особенно любая информация, относящаяся к пониманию производственных операций;
информацию по производству лекарственных средств, зарегистрированных в установленном законодательством порядке;
информация о любой другой производственной деятельности, осуществляемой на данной технологической линии (участке) (далее по тексту участок);
название и точный адрес участка, включая телефон, факс и номера телефонов, работающих круглосуточно;
виды продукции, производимой на данном участке (включая информацию о любых особо токсичных или опасных веществах, используемых в работе, со ссылкой на способ их производства);
использование специально предназначенных технических средств или на основании принципа проведения кампаний;
краткое описание участка (размер, расположение, непосредственно окружающая его среда и другая производственная деятельность на участке).
количество сотрудников, занятых в производстве, контроле качества, хранении и распределении (дистрибуции);
использование посторонней научной, аналитической или другой технической помощи, относящейся к производству и анализу;
краткое описание системы управления качеством предприятия-производителя или фирмы, ответственной за производство.
П.2 Персонал
П.2.1 Информация о персонале должна включать:
организационную схему, в которой перечислены мероприятия по обеспечению качества, включая изготовление и контроль качества;
квалификацию, опыт и обязанности руководящего персонала;
описание, в общих чертах, мероприятий по основному обучению и обучению на местах, по ведению протоколов;
требования к здоровью персонала, занятого в производстве;
гигиенические требования к персоналу, в частности, к одежде.
П.3 Помещения и оборудование
П.3.1 Информация о помещениях должна включать:
простой план или описание производственных зон с указанием масштаба (архитектурные и инженерные чертежи не требуются);
тип конструкции и отделки;
краткое описание вентиляционных систем;
специальные зоны для работы с высокотоксичными, опасными и сенсибилизирующими веществами;
классификация комнат для производства стерильных препаратов;
краткое описание систем водоснабжения (желательно приложить схематические чертежи) включая санитарную обработку;
техническое обслуживание (описание программ планируемого профилактического обслуживания и системы его протоколирования).
П.3.2 Более подробное описание должно быть дано для критических зон с потенциальным риском контаминации с потоком воздуха, в данном случае желательно приложить схематические чертеж систем.
П.3.3 Информация об оборудовании должна включать:
краткое описание основного технологического оборудования и оборудования контрольных лабораторий (перечень оборудования не требуется);
техническое обслуживание (описание программ планируемого профилактического обслуживания) включая систему протоколирования;
квалификация и калибровка, включая систему протоколирования.
П.4 Санитария
П.4.1 Информация о проведенных мероприятиях по санитарии должна включать наличие письменных спецификаций и методик по очистке производственных зон и оборудования.
П.5 Документация
П.5.1 Информация о документации должна содержать:
мероприятия по подготовке, пересмотру и распределению необходимой для производства документации.
описание документации, относящейся к качеству препарата, которая больше нигде не упоминается (например, микробиологический контроль воздуха и воды).
П.6 Технологический процесс
П.6.1 Информация о технологическом процессе должна содержать:
краткое описание технологических процессов с приложением по возможности технологических схем, таблиц, в которых указаны важные параметры (см. раздел «Виды производимой продукции» данного приложения);
мероприятия по работе с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;
мероприятия по работе с забракованным сырьем или продукцией;
краткое описание общей политики относительно валидации процессов.
П.7 Контроль качества
П.7.1 Информация о контроле качества должна содержать:
описание системы контроля качества и деятельности отдела контроля качества. Методики по выдаче разрешения на выпуск готовой продукции;
производство и анализ по контракту (договору);
описание способа оценки исполнителя на соответствие требованиям надлежащей производственной практики.
П.8 Дистрибуция, рекламации и отзыв продукции
П.8.1 Информация по дистрибуции, рекламации и отзыву продукции должна содержать:
мероприятия по распределению (дистрибуции) и систему протоколирования;
мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции.
П.9 Самоинспекция
П.9.1 Информация по самоинспекции должна включать краткое описание процедуры проведения самоинспекции.
Приложение Р
(обязательное)
Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом
Р.1 Область применения
Р.1.1 Настоящее приложение устанавливает порядок подтверждения соответствия лекарственных средств, выполняемое Уполномоченным лицом, и требования к посерийному выпуску серий лекарственных средств на реализацию.
Р.1.2 Настоящее приложение специально рассматривает случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или различными производителями, а также когда серия промежуточной или нерасфасованной готовой продукции разделяется на две и более серий готовой продукции.
Р.1.3 Настоящее приложение распространяется и на лекарственные средства, предназначенные для клинических испытаний, производство которых имеет свои особенности (приложение Л).
Р.1.4 Настоящее приложение, не охватывает все возможные случаи подтверждения соответствия и не относится к выпуску продукции, находящейся под государственным контролем, а также продукции, выпуск которой регламентируется специальными требованиями, такой как препараты крови или иммунные препараты.
Р.1.5 Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в лицензии на производство и регистрационном досье. Ни одно из положений настоящего приложения не может использоваться, если оно выходит за рамки установленных требований.
Р.2 Принципы
Р.2.1 Каждая серия готовой продукции должна получить от Уполномоченного лица подтверждение соответствия установленным требованиям до выпуска в реализацию (продажу и поставку) на внутреннем рынке или на экспорт.
Р.2.2 Целью контроля за выпуском серии продукции в реализацию является:
- обеспечение гарантии того, что производство и контроль серии продукции соответствуют требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и настоящего стандарта или правилам надлежащей производственной практики третьей страны, признанным эквивалентными настоящему стандарту до выпуска в реализацию;
- обеспечение гарантии того, что Уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на реализацию серии, и соответствующие протоколы могут быть быстро определены (найдены) в случае рекламации или отзыва продукции.
Р.3 Введение
Р.3.1 Производство серии лекарственных средств, включая контроль качества, разделяется на этапы, которые могут выполняться в различных местах и различными производителями. Каждая стадия должна выполняться согласно соответствующей лицензии на производство, требованиям настоящего стандарта и действующему законодательству Республики Казахстан, что должно быть принято во внимание Уполномоченным лицом.
Р.3.2 На практике, как правило, одно Уполномоченное лицо не может знать в деталях каждый этап производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других лиц. В таких случаях Уполномоченное лицо должно быть заранее уверено в надежности этих заключений, исходя из личного опыта или по рекомендации других Уполномоченных лиц внутри системы качества, которое данное Уполномоченное лицо приняло.
Р.3.3 При выполнении отдельных этапов производства третьей стороной аналогичные требования к производству и проведению испытаний предъявляются и к этому участнику производства. В этом случае производство лекарственных средств также должно осуществляться в соответствии с лицензией на производство и требованиям регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на право осуществления своей деятельности в соответствии с законодательством своей страны, и выполнять требования настоящего стандарта или стандарта, признанного эквивалентным ему.
Р.4 Общие положения
Р.4.1 Различные этапы производства, импортирования, контроля и хранения одной и той же серии продукции могут выполняться в разных местах. Все эти места и производственные площадки должны иметь одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного Уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска в реализацию.
Р.4.2 Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и реализовываться в различных странах, имеющих с Республикой Казахстан соглашение о взаимном признании условий производства и реализации [6]. В этом случае держатель лицензии на производство, имеющий право на выпуск продукции в реализацию, должен иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об Уполномоченном лице, ответственном за выдачу разрешения на выпуск этой серии.
Р.4.3 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, перед выдачей разрешения на реализацию может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества. Оно может также опираться на подтверждении со стороны одного или более Уполномоченных лиц соответствия промежуточных этапов производства установленным требованиям. Заключение со стороны других Уполномоченных лиц должно быть оформлено документально и должно четко обозначать вопросы, которые подтверждает этот документ.
Р.4.4 Упомянутое выше соглашение требуется в том случае, когда Уполномоченное лицо хочет положиться на подтверждение со стороны другого Уполномоченного лица. Это соглашение не должно противоречить положениям настоящего стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, должно гарантировать соблюдение договоренностей и требований к процедурам, определенным в указанном документе. Форма документа определяется сторонами (например, в виде инструкции в рамках организации или договора между различными организациями).
Р.4.5 Это соглашение должно включать обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта об извещении получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствии требованиям правил надлежащей практики производства, исследованиях, рекламациях или других событиях, которые должно принимать во внимание Уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям.
Р.4.6 При использовании систем с компьютерным управлением и контролем для документального оформления подтверждения соответствия и разрешения на выпуск серии продукции следует руководствоваться правилами, приведенными в приложении И настоящего стандарта.
Р.4.7 При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции Уполномоченным лицом не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с Республикой Казахстан соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры [6].
Р.4.8 Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску продукции, всегда должна существовать процедура выявления и быстрого отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей.
Р.5 Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной внутри стран, имеющих с Республикой Казахстан соглашение о взаимном признании
Р.5.1 Производство находится на одной лицензированной площадке
Р.5.1.1 Если все стадии производства и контроля выполняются в пределах одной площадки, выполнение отдельных проверок может быть делегировано другим лицам, но Уполномоченное лицо, подтверждающее серии готовой продукции, несет персональную ответственность за достоверность результатов проверки в рамках установленной системы качества и может принимать во внимание заключения о соответствии установленным требованиям промежуточных этапов со стороны других Уполномоченных лиц на площадке, ответственных за эти стадии.
Р.5.2 Различные стадии производства выполняются на различных площадках в пределах одного предприятия
Р.5.2.1 Если различные этапы производства серии выполняются на различных площадках в пределах одного предприятия, то Уполномоченное лицо должно отвечать за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции должно выполняться Уполномоченным лицом производителя, которое несет персональную ответственность за все стадии, или принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные Уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.
Р.5.3 Промежуточные стадии производства выполняются другим предприятием
Р.5.3.1 Одна или более промежуточных стадий производства и контроля могут выполняться другим предприятием. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение Уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за гарантирование того, что эта работа выполняется в соответствии с договором. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено Уполномоченным лицом производителя, ответственным за выпуск серии продукции на рынок.
Р.5.3.2 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одной лицензии на производство лекарственных средств.
Р.5.3.3 Уполномоченное лицо держателя лицензии на производство и реализацию продукции, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всей серии готовой продукции до выпуска ее в реализацию. В этом случае Уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, или принимает во внимание гарантии качества продукции, полученные от других Уполномоченных лиц с мест выпуска готовой продукции.
Р.5.3.4 Возможно подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию Уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно берет на себя персональную ответственность за все стадии производства или принимает во внимание гарантию качества серии, полученную от Уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.
Р.5.3.5 Во всех случаях производства готовой продукции на различных местах на основании одной лицензии на производство продукции должно быть одно лицо, как правило, Уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции, которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции и должно координировать любые необходимые действия, связанные с проблемой, относящейся к серии нерасфасованной продукции.
Р.5.3.6 Номера серий нерасфасованной продукции и готовой продукции не обязательно должны быть одинаковыми, но должна быть документированная связь между этими двумя номерами так, чтобы можно было проследить связь между ними.
Р.5.3.7 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании разных лицензии на производство лекарственных средств.
Р.5.3.8 Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может взять на себя персональную ответственность за все стадии производства или положиться на заключение, полученное от Уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.
Р.5.3.9 Любая проблема с качеством любой серии готовой продукции, которая могла проистекать из серии нерасфасованной продукции, должна быть сообщена Уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества серии нерасфасованной продукции. После этого Уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен быть предусмотрен соответствующей инструкцией.
Р.5.3.10 Серия готовой продукции поставляется и реализуется на рынке держателем лицензии на производство в соответствии со своей собственной лицензией на реализацию продукции. Это происходит, например, когда предприятие, поставляющее препарат-генерик, закупает готовые лекарственные препараты, соответствие которых не было подтверждено на основании лицензии производителя, и выпускает их на основании своей собственной лицензии на производство и реализацию лекарственных средств.
В этой ситуации Уполномоченное лицо предприятия, закупающего продукцию, не имеющую документальных результатов подтверждения соответствия, должно подтвердить соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции до момента ее реализации. При этом Уполномоченное лицо принимает на себя персональную ответственность за все стадии производства или может принимать во внимание подтверждение качества серии продукции Уполномоченного лица предприятия-поставщика.
Р.5.3.11 Лаборатория контроля качества и производство действуют на основании различных лицензий на производство.
Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя персональную ответственность за проведение испытаний лекарственных средств подобной лабораторией или может основываться на подтверждении необходимого качества проведения испытаний и результатов, полученных от другого Уполномоченного лица. При отсутствии такого подтверждения, Уполномоченное лицо должно знать работу данной лаборатории и методик, применяемых в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.
Р.6 Обязанности Уполномоченного лица
Р.6.1 Перед осуществлением процедуры подтверждения соответствия серии готовой продукции до момента ее выпуска на рынок Уполномоченное лицо, занимающееся этим, должно гарантировать, что были удовлетворены, по крайней мере, следующие требования:
- серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют лицензионным условиям и регистрационному досье;
- производство серии проводилось в соответствии с требованиями настоящего стандарта или, в случае серии, импортируемой из третьей страны, в соответствии с правилами производства лекарственных средств, по крайней мере, эквивалентными требованиям настоящего стандарта;
- основные процессы производства и методы испытаний аттестованы (валидированы) с учетом фактических условий производства и протоколов на серию продукции;
- любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами. Любые отклонения от лицензионных условий на производство лекарственных средств и регистрационного досье были согласованы с соответствующим компетентным органом;
- проведены все необходимые проверки и испытания, включая проведение любых дополнительных отборов проб, инспекций, испытаний и проверок, вызванных отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями;
- оформлена и подписана ответственными лицами вся необходимая документация по производственному процессу и контролю качества;
- проведены аудиты в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;
- приняты во внимание все другие факторы, которые, по мнению Уполномоченного, лица являются существенными для качества данной серии продукции.
Р.6.2 Уполномоченное лицо может иметь дополнительные обязанности в соответствии с законодательством Республики Казахстан или должностными инструкциями.
Р.6.3 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства должен руководствоваться требованиями пункта Р.4.3 настоящего приложения, и имеет в отношении данной стадии производства такие же обязанности, как и Уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое не указано в документации).
Р.6.4 Уполномоченное лицо должно поддерживать свои квалификацию на требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.
Р.6.5 Если Уполномоченное лицо привлекается к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), это Уполномоченное лицо должно приобрести необходимую квалификацию, при этом может потребоваться его повторная аттестация.
Приложение
(справочное)
Библиография
[1] Правила производства лекарственных средств
|
Правила производства лекарственных средств (GMP) Европейского Союза (GMP ЕС) 4 пересмотренное издание 2002 год
|
[2] Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов
|
Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов ВОЗ (официальный перевод на русский язык Good manufacturing practices for pharmaceutical products (Who Technical Report Series, №823, Проект для составления национальных руководств стран СНГ «Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов» (подготовленный Н.А. Ляпуновым, Е.П. Безуглой, С.В.Суром, В.А. Загория, А.П. Мешковским на основании Good manufacturing practices for pharmaceutical products (WHO Technical Report Series, №823)
|
[3] Директива 2001/83/ЕС
|
Директива 2001/83/ЕС «Правила руководства по GMP о независимом контроле качества и Уполномоченном лице»
|
[4] Закон Республики Казахстан
|
Закон Республики Казахстан от 13.01.01 г. №522-II «О лекарственных средствах»
|
[5] Закон Республики Казахстан
|
Закон Республики Казахстан от 09.11.04 г. №603-II «О техническом регулировании»
|
[6] Закон Республики Казахстан
|
Закон Республики Казахстан от 11.07.1997г. «О языках в Республике Казахстан»
|
[7] Закон Республики Казахстан
|
Закон Республики Казахстан от 04.06.03 г. №430 «О системе здравоохранения»
|
[8] Закон Республики Казахстан
|
Закон Республики Казахстан от 07.07.06 г. №170 «Об охране здоровья граждан»
|
[9] Постановление Правительства Республики Казахстан
|
Постановление Правительства Республики Казахстан от 20 апреля 2005 года № 367 «Об обязательном подтверждении соответствия продукции в Республике Казахстан»
|
[10] Приказ МЗ РК
|
Приказ МЗ РК «Об утверждении правил проведения от 20.10.03 г. № 766 «Об утверждении правил проведения обязательных медицинских осмотров декретированных групп населения»
|
[11] Приказ МинЗОиС
|
Приказ МинЗОиС № 238 от 10.05.1999 г. «Инструкция по хранению различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения в аптечных организациях, фармацевтических предприятиях и лечебно-профилактических учреждениях» и «Инструкция о порядке хранения и обращения с лекарственными средствами, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами в аптечных организациях и фармацевтических предприятиях»
|
[12] Санитарные Правила
|
Санитарные Правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) №8.01.004.97
|
[13] Государственная Фармакопея
|
Государственная Фармакопея СССР ХI издания «правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа стр. 267, том II
|
[14] Закон Республики Казахстан
|
Закон Республики Казахстан от 7 июня 2000 года № 53-II «Об обеспечении единства измерений»
|
[15] Приказ Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 23.03.2005г. №129
|
Приказ Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 23.03.2005г. №129 «Об утверждении инструкции по согласованию технологических регламентов производства лекарственных средств , ведению их учета и систематизации
|
УДК 615.012/.014.004.14:001.32 МКС 11.220.01
Ключевые слова: лекарственные средства, производство, контроль качества персонал, помещения, оборудование, документация, серия продукции, валидация, стерилизация
|
|
