Изменения микроциркуляторного русла у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской аэс в отдаленные сроки

Медицинские и биологические эффекты малых доз ионизирующего излучения – предмет особого интереса исследователей в постчернобыльский период. С позиций классической радиобиологии трудно согласиться с данными о детерминированных нарушениях в эндотелии сосудов после облучения в малых дозах. Традиционно изучаемые радиационные клеточные эффекты (главным образом, цитогенетические) в этих условиях возникают в незначительном количестве, должны быть подвержены репарации и не могут приводить к серьезным морфологическим преобразованиям [4]. В то же время Г.С. Стрелин [35] считает, что в малообновляющихся тканях, состоящих в основном из постмитотических клеток, повреждение генетического аппарата находится в скрытом состоянии и проявляется лишь в случае активации клеточного деления, а не в обычных условиях.

Кроме того, имеются сообщения [39], свидетельствующие о неправомочности экстраполяции биологических эффектов ионизирующего излучения от больших доз к малым, которым присущи эффекты, не наблюдаемые (или маскируемые) при увеличении дозы. К числу таких эффектов относятся стимуляция пролиферации бактериальных, растительных и животных клеток, интенсификация различных биохимических и физиологических процессов при облучении клеток и целого организма. Как правило, перечисленные эффекты проявляются при дозах от долей до нескольких десятков сГр [39].

Более высокий уровень заболеваемости среди ликвидаторов последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской АЭС и людей, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях, патологиями сердечно-сосудистой системы чаще связывают с необычностью рабочей обстановки и психоэмоциональным напряжением, радиофобией, более ранней диагностикой нарушений сердечно-сосудистой системы при тщательном медицинском наблюдении, преобладанием других факторов риска [18].

В то же время анализ темпов роста заболеваемости острым инфарктом миокарда среди работников основного производства Сибирского химического комбината превышал аналогичные цифры в целом по предприятию на 40 и 27% в 1999 г. и 2001 г. соответственно [20]. Смертность работников комбината от острого инфаркта миокарда за этот период возросла в семь раз, тогда как по г. Северску в три раза при одинаковом объеме и качестве оказания лечебной помощи [21].

Отличие в приведенных выше данных может быть связано, прежде всего, с той методологией, которая лежит в основе подхода к интерпретации радиобиологических эффектов, и разнородностью анализируемого материала.

Сложность оценки повреждающего действия иони­зирующего излучения на ткани человека связана с рядом причин. Ответные реакции организма на лучевое воздействие зависят от величины и мощности поглощенной дозы, энергии и качества излучения [6, 12, 19]. Также необходимо учитывать отсутствие специфич-
ности и многообразие морфологических признаков влияния ионизирующего излучения. Это требует, кроме физической, качественной характеристики излучений, выбора критических структур организма, в полной мере характеризующих степень повреждения, а также доступных количественных морфологических методов определения выраженности патологического процесса [9, 28].

Дозовая нагрузка у ЛПА была строго регламентирована и не должна была превышать 25 сГр [37]. При этом рассматривался радиационный фактор, обусловленный наличием g-излучающих компонентов [33]. Первоначально относительно b-излучения после аварии на промплощадке ЧАЭС было сделано предположение о том, что оно в 10–20 раз превышало поглощенные дозы g-излучения [3]. По уточненным после 1986 г. данным, при аварии на Чернобыльской АЭС из 7,2 МКи накопившегося ¹³⁷Сs было выброшено около

Как известно, для персонала АЭС основной дозовый предел облучения всего тела был установлен равным 5, а кожи – 30 бэр в год [28], т.е. они различаются в шесть раз. Отсюда следует, что при отношении мощностей доз b- и g-излучений (Р_b/Р_g) более шести облучение кожи является фактором, ограничивающим пребывание персонала на загрязненной территории. Высокие значения Р_b/Р_g для радионуклидов, выпавших на землю, свидетельствуют, что кожа будет облучаться вследствие воздействия потока b-частиц сильнее, чем все тело при g-облучении, по сравнению со своим дозовым пределом.

Характер выполняемых работ ЛПА позволяет говорить, что часть ЛПА из числа участвовавших в восстановительных работах подверглись сочетанному воздействию мягкого, слабопроникающего b- и жесткого g-излуче­ния в малой дозе [3, 10].

Кожа, выполняя барьерную функцию, представляет собой орган с двумя сторонами: одна, эктодермального происхождения, обращена наружу, к внешней среде, а другая, мезинхимального происхождения, обращена внутрь, к внутренней среде [29]. Эпидермис с его герментативным слоем считается наиболее чувствительным к излучению [12, 19]. Кроме того, сосуды сосочкового и сетчатого слоя дермы могут быть использованы как своеобразное «окно» в область микроциркуляторного русла [36]. К настоящему времени экспериментальными работами показана необходимость определения поглощенной дозы b-излучения в биологических тканях. Обосновано, что при внешнем b-облучении первичные нарушения возникают преимущественно в эпидермисе и поверхностных слоях дермы в соответствии с глубинным распределением доз поглощенной энергии в коже [13, 28]. При этом они могут протекать без внешних изменений кожи, субклинически [25, 38].

Патогенетические механизмы поздних сосудистых изменений поражают своей противоречивостью, и к настоящему времени положение мало изменилось. Среди рассматриваемых механизмов обсуждается возможность вторичного воздействия воспалительного характера как следствие эпидермального повреждения [9].

В условиях радиационного повреждения кератиноциты – основные клеточные элементы эпидермиса – через синтез и секрецию различных цитокинов (интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны, факторы некроза опухоли и т.д.) способствуют пролиферации и дифференциации эпидермальных Т-лимфо­цитов, выполняющих роль рециркулирующих клеток и формирующих пул клеток памяти [14, 42, 47, 48]. Провоспалительные цитокины являются также индуктором экспрессии молекул адгезии (Е-селектинов, интегринов) на эндотелиальных клетках капилляров и тем самым влияют на процессы контактного взаимодействия клеток, их миграцию через стенку сосуда, увеличивают сосудистую проницаемость для компонентов плазмы, стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [32, 43, 45].

Впервые в литературе об аллергическом васкулите у человека, вызванном лучистой энергией, упоминается в монографии Л. Попова [29]. Е.Л. Насонов с соавт. [26], не изучая самостоятельно этот вопрос, приводят данные, касающиеся исследования крупных сосудов другими авторами. Наличие изменений, в частности пролиферации клеточных элементов интимы при отсутствии воспалительно-клеточной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного пространства, позволяет им рассматривать приведенные данные как радиационную васкулопатию.

Результаты экспериментальных исследований радиопоражаемости эндотелиальных клеток по уровню хромосомных аберраций свидетельствуют, что она близка к радиопоражаемости активно пролиферирующих тканей (костный мозг и эпителий роговицы) [11]. Кроме радиочувствительности клеток большое значение в реакции на облучение имеет скорость обновления клеточной популяции. Низкий темп обновления эндотелия [19, 23] может быть связан с тем, что любая клетка популяции вступает в митоз один раз в несколько месяцев, или с тем, что фракция роста (стволовых клеток) очень мала. Получены экспериментальные данные о существовании фракции роста в эндотелии, при этом размер ее составляет менее 1% клеток, а продолжительность клеточного цикла – около одних суток [28]. Эта наиболее чувствительная, быстро обновляющаяся субпопуляция должна преимущественно инактивироваться при облучении. Остальная популяция клеток будет в течение некоторого периода уменьшаться со скоростью, соответствующей недопоставке из-за практического отсутствия фракции роста. При уменьшении числа клеток до некоторого критического уровня в деление должны вступать клетки, ранее пребывавшие в длительной стадии G₁. При этом будут проявляться ранее скрытые повреждения [44]. Эксперименты показали, что чем более отодвинуто деление клеток эндотелия, тем больший вклад вносит восстановление (от потенциально поврежденных). Этим можно объяснить, что параметры кривой доза – эффект in vivo довольно широко варьируют [28].

Общая численность измененных клеток в эндотелии капилляров оказывается значительной после облучения, захватывая до 40–50% популяции даже при воздействии в относительно небольших дозах. От 50 до 95% (в зависимости от дозы) клеток с первичными патологическими изменениями репарируются [9]. Темпы прогрессии повреждения эндотелиоцитов до момента их гибели отличаются в различные сроки после облучения в связи с тем, что вклад патологических процессов разного типа неодинаков. Во многих случаях развитие повреждения останавливается на определенных этапах, вызывая длительную персистенцию элементов с признаками повреждения. Так происходит с большей частью незначительных структурных дефектов или начальных стадий патологических процессов (дефекты митохондрий, гидратационные нарушения и др.). В одних случаях это связано с тем, что некоторые процессы морфологических преобразований сами по себе не приводят к генерализованной деструкции клетки и ее гибели, например, митохондриальные дефекты, хотя последние влияют на функциональный статус клетки, ее чувствительность к дополнительному повреждению. В других случаях причиной является отсутствие условий для реализации таких тенденций (интенсификации повреждения при дополнительных воздействиях или стимуляции репарации).

Сосудистому эндотелию, относящемуся к тканям с очень медленным клеточным обновлением, свойственно проявление внутриклеточной репарации и компенсации лучевого повреждения [4, 9].

В недавно проведенных эпидемиологических, патоморфологических и клинических исследованиях показано, что хронические инфекции, такие как Helicobacter pylori, Cytomegalovirus и Chlamydia pneumonia, стимулируют как локальный, так и системный воспалительный процесс, который может, в свою очередь, инициировать и поддерживать повреждение сосудистого эндотелия [7, 27]. В формировании сердечной недостаточности установлено дополнительное участие провоспалительных биологически активных веществ [1, 8, 16]. Высказываются предположения о микрофлоре кишечника как возможном факторе возникновения и генерализации системного воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью [2].

Развитие в пострадиационных условиях патологических процессов разного типа, отличающихся генезом и затрагивающих разные цитоструктуры, указывает на многообразие патогенетических причин, их инициирующих. Приведенный анализ поставарийной обстановки на ЧАЭС и теоретические предпосылки ожидаемых изменений в критических тканях послужили обоснованием к проведению морфологического исследования кожи у ЛПА как наиболее приемлемому и доступному варианту прижизненной биопсии [31]. Отсутствие внешних изменений кожи позволяет говорить, что при воздействии ионизирующего излучения низкой интенсивности клинические проявления не всегда совпадают с начальными морфологическими изменениями и темпом их развития. Здесь между морфологическими изменениями и их внешними проявлениями включается мощная система компенсаторно-приспособительных реакций, которые сглаживают результаты этих изменений, вследствие чего они часто выходят в клинику в редуцированном виде или вообще длительное время не проявляются. При безусловной справедливости принципа единства структуры и функции клиницист здесь сталкивается с ситуацией, когда внешние изменения как бы запаздывают по сравнению с морфологическими [34].

Результаты проведенных исследований выявили усиление физиологической регенерации, выражающейся в увеличении ядросодержащих элементов эпидермиса, пролиферативном гиперкератозе и панваскулите в сосудах микроциркуляторного русла сосочкового и сетчатого слоя дермы [30, 31]. Можно полагать, что в условиях воздействия малых доз ионизирующего излучения активация кератиноцитов, с одной стороны, способствует развитию пролиферативного гиперкератоза, с другой – стойкому обогащению цитокиновой среды. Сбалансированность цитокиновой регуляции, основанная на равновесии альтернативных по биологической активности пулов молекул, нарушается в сторону провоспалительных цитокинов, сопровождается их генерализацией и хронической экспозицией. Активация ауто­кринных и паракринных эффектов цитокинов способствует развитию васкулита [41], а хронизация воспаления обусловлена тем, что организм предпочитает сосуществовать с васкулитом, активное отторжение которого затруднено ввиду специфичности патогена конституцией активной мезенхимы [22].

Исходя из свойственных для ионизирующего излучения эффектов последствия с прогрессирующей деградацией критических структур клетки (ДНК, мембран) и принципа усиления первичных радиационных повреждений, можно полагать, что воспаление в облученном организме через дополнительную активацию NO-синтетазы приводит к избытку оксида азота и его производных, активации цепных свободнорадикальных реакций с ускорением апоптоза эндотелиальных клеток вследствие окислительного стресса [15, 24, 46].

В литературных источниках не удалось встретить сведений, касающихся влияния воспалительного изменения сосудов кожи на системное нарушение микроциркуляторного русла при воздействии малых доз ионизирующего излучения. В то же время анализ литературных источников и собственных данных позволяет обосновать ряд представлений о специфике процессов повреждения сосудов микроциркуляторного русла при воздействии малых доз ионизирующего излучения и определить показатели, наиболее полно характеризующие происходящие патологические процессы.

Выводы

1. Внешнее проникающее g-излучение в малых дозах обуславливает вмешательство вялотекущего воспалительного процесса в сосудах кожи (хронического субклинически протекающего панангиита) в развитие и прогрессирование структурных системных сосудистых изменений.

2. Запускаемый излучением персистирующий низкой степени активности воспалительный процесс может выступить в качестве фактора, способного в значительной степени предопределять особенности репарации поврежденных кровеносных сосудов.

3. Воспалительный процесс низкой степени активности может также действовать синергично с другими факторами риска у ЛПА (нарушением обмена липидов, курением, артериальной гипертонией и др.), внося свой вклад в ремоделирование сосудов системного микроциркуляторного русла.

1. 
   Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3. № 4. С. 190–196.
   
2. 
   Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 5. С. 256–260.
   
3. 
   Барабанова А.В., Осанов Д.П. Зависимость тяжести поражений кожи от глубинного распределения дозы b-излучения у пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС // Мед. радиология. 1993. Т. 38. С. 28–31.
   
4. 
   Бычковская И.Б., Степанов Р.П., Кирик О.В. Некоторые новые аспекты проблемы радиочувствительности малообновляющихся тканей // Мед. радиология. и радиац. безопасность. 2003. Т. 48. № 6. С. 5–17.
   
5. 
   Бочкарев В.В., Комаров Н.А., Радзиевский Г.Б., Тимофеев Л.В. Распределение поглощенной энергии от источников b-излучения в тканеэквивалентных средах // Мед. радиология. 1974. Т. 19. № 12. С. 56–61.
   
6. 
   Бутомо Н.В, Гребенюк А.Н., Легеза В.Н. и др. Основы медицинской радиобиологии / Под ред. И.Б. Ушакова. СПб., 2004. 384 с.
   
7. 
   Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений // Кардиология 2000. Т. 40. № 2. С. 67–71.
   
8. 
   Визир В.А., Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Тер. арх. 2000. № 4. С. 77–80.
   
9. 
   Воробьев Е.Н., Степанов Р.П. Ионизирующее излучение и кровеносные сосуды. М.: Энергоатомиздат, 1985. 296 с.
   
10. 
    Гогин Е.Е. Сочетанные радиационные поражения: клинические синдромы, динамика кожных ожогов, возможные элементы патогенеза // Тер. арх. 2001. № 7. С. 72–76.
    
11. 
    Иванов Ю.В. К вопросу о влиянии ионизирующей радиации на репродуктивную способность эндотелия кровеносных сосудов // Радиобиология. 1970. Т. 10. Вып. 1. С. 124–127.
    
12. 
    Иванов А.Е., Куршакова Н.Н., Шиходыров В.В. Патологическая анатомия лучевой болезни. М.: Медицина, 1981. 303 с.
    
13. 
    Жильцов И.Ф., Раппопорт И.А., Судакова В.О., Таратухин В.Р. Сравнительная оценка эффективности действия на кожу b-излучения ¹³³Xe и ⁸⁵Kr // Мед. радиология. 1975. Т. 20. № 1. С. 73–74.
    
14. 
    Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. № 1. С. 8–13.
    
15. 
    Кудряшов Ю.Б. Основные принципы в радиобиологии // Радиац. биология. Радиоэкология. 2001. Т. 41. № 5. С. 531–547.
    
16. 
    Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. 2003. Т. 2. № 4. С. 190–192.
    
17. 
    Королев В.И., Мурашов Б.В., Фейгин Л.Г. Костномозговые тканевые дозы при различных видах радиационного воздействия // Мед. радиология. 1991. Т. 36. № 9. С. 6–8.
    
18. 
    Кутузова А.Б., Лелюк В.Г., Гуськова А.К. Состояние сердца у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения // Мед. радиология и радиац. безопасность. 2002. Т. 47. № 3. С. 66–79.
    
19. 
    Клиническая радиобиология / Под ред. С.П. Ярмоненко, А.Г. Конопляникова, А.А. Вайсона. М.: Медицина, 1992. 320 с.
    
20. 
    Литвиненко Т.М., Семенова Ю.В., Тахауов Р.М. и др. Особенности развития острого инфаркта миокарда среди персонала СХК и населения ЗАТО Северск // Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения: Материалы 2-й междунар. науч.-практ. конф., Северск – Томск, 2–21 июня 2003 г. / Отв. ред. Р.М. Тахауов. С. 119–121.
    
21. 
    Литвиненко Т.М., Семенова Ю.В., Тахауов Р.М. и др. Заболеваемость острым инфарктом миокарда среди персонала радиационноопасных производств и населения, проживающего в зоне их расположения // Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения: Материалы 2-й междунар. науч.-практ. конф., Северск – Томск, 2–21 июня 2003 г. / Отв. ред. Р.М. Тахауов. С. 118–119.
    
22. 
    Маянский Д.Н. Проблемы хронического воспаления в современной патофизиологии // Патолог. физиология и эксперим. терапия. 1994. №2. С. 51–55.
    
23. 
    Москалев Ю.И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений. М.: Медицина, 1991. 464 с.
    
24. 
    Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога // Рос. кардиолог. журн. 2000. Т. 25. № 3. С. 55–63.
    
25. 
    Миртов А.В., Раппопорт И.А., Таратухин В.Р. Влияние мягкого b-излучения на сорбционные свойства кожи // Мед. радиология. 1972. Т. 17. № 3. С. 64–68.
    
26. 
    Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. 616 с.
    
27. 
    Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А. и др. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекции (популяционное исследование) // Кардиология. 2000. Т. 40. № 8. С. 4–7.
    
28. 
    Осанов Д.П. Дозиметрия и радиационная биофизика кожи. М.: Энергоатомиздат, 1990. 232 с.
    
29. 
    Попов Л. Синтетическая дерматология. Малоизвестные болезни и синдромы. София, 1963. 359 с.
    
30. 
    Поровский Я.В., Тетенев Ф.Ф. Морфофункциональные изменения кожи у лиц, подвергшихся воздействию низких уровней ионизирующей радиации // Бюл. сиб. медицины. 2002. Т. 1. № 4. С. 32–37.
    
31. 
    Поровский Я.В., Рыжов А.И., Тетенев Ф.Ф. Отдаленные морфофункциональные изменения в коже ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС // Радиац. биология. Радиоэкология. 2005. Т. 45. № 1. С. 119–123.
    
32. 
    Патофизиология: учебник для медицинских вызов / Под ред. В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. 716 с.
    
33. 
    Рихванов Л.П. Общие и региональные проблемы радиоэкологии. Томск: Изд-во Том. политехн. ун-та. 1997. 464 с.
    
34. 
    Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993. 512 с.
    
35. 
    Стрелин Г.С. Регенерационные процессы в развитии и ликвидации лучевого повреждения. М.: Медицина, 1978. 208 с.
    
36. 
    Струков А.И., Воробьева А.А. Сравнительная патология микроциркуляторного русла // Кардиология. 1976. Т. 16. № 11. С. 8–16.
    
37. 
    Сушкевич Г.Н., Цыб А.Ф., Ляско Л.И. Патофизиологические подходы к анализу медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Мед. радиология. 1992. Т. 37. № 9–10. С. 51–58.
    
38. 
    Таратухин В.Р., Раппопорт И.А., Лемеш Г.А. Биологическое действие мягкого b-излучения ⁸⁵Kr на кожу // Мед. радиология. 1973.Т. 17.№ 3.С. 50–53.
    
39. 
    Эйдус Л.Х. О механизме инициации малых доз // Мед. радиология и радиац. безопасность. 1999. Т. 44. № 5. С. 12–15.
    
40. 
    Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой регуляции // Мед. иммунология. 2001. Т. 3. № 4. С. 499–514.
    
41. 
    Фрейдлин И.С., Шейнин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Мед. иммунология. 2001. Т. 3. № 4. С. 499–514.
    
42. 
    Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. Т. 39. № 1. С. 181–189.
    
43. 
    Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. № 5. С. 7–14.
    
44. 
    Archambeau J.O., Ines A., Fajaardo L.F. Correlation of the dermal microvasculature morphology with the epidermal and endothelial population changes produced by single x-ray fractions of 1649, 2231 and 2619 rad in swine // Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 1985. V. 11. P. 1639–1641.
    
45. 
    Curfs J.H., Meis J.F., Hoogkamp-Korstanje J.A. A primer on cytokines: sources, receptors, effects and inducers // Clin. Microbiol. Rev. 1997. V. 10. P. 742–780.
    
46. 
    Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. 1998. V. 91. P. 3527–3561.
    
47. 
    Felicianic, Gupta A.K., Sander D.N. Keratinocytes and cytokine growth factors // Crit. Rev. Oral. Medicine. 1996. V. 7. Р. 300–318.
    
48. 
    Streinlein J.W. Skin-associated lymphoid tissue (SALT): original and functions // J. Invest. Dermatol. 1983. V. 80. Р. 12–16.