Києво-могилянська академія

“КИЄВО-МОГИЛЯНСЬКА АКАДЕМІЯ”

Факультет природничих наук

Кафедра екології

Сучасний стан досліджень з проблеми канцерогенної дії потенційно-токсичних хімічних речовин
Кваліфікаційна робота

на здобуття академічного звання

магістра екології

Пальоної Ірини Василівни
Науковий керівник –

професор

академік НАН України

Київ-1998

Злоякісні новоутворення-одна з найважливіших медикобіологічних та соціально-економічних світових проблем.

Щодо України, захворюваність та смертність від раку стабільно зростають, ризик їх збільшується у зв’язку з несприятливою екологічною та економічною ситуацією в країні та значним постарінням населення. Рак є причиною більше 15% усіх смертей в Україні, поступаючись лише смертності від серцево-судинних захворювань, 35% померлих від раку- особи працездатного віку. Вважають, що до 85-90% усіх випадків раку визначається впливом канцерогенів навколишнього середовища [27,20] : з них 70-80% пов’язують з хімічними (головним чином поліароматичними вуглеводнями-ПАВ та нітрозамінами НА) та 10% радіаційними факторами [6].

За таких умов виникає ситуація, коли людина намагається максимально захистити себе та свою спільноту від несприятливої дії канцерогенів навколишнього середовища.

Так, завдяки стрімкому розвитку НТР, у світі щорічно з’являється 300 тис. нових сполук , які входять у наш побут, виробничі процеси, навколишнє середовище та т.ін. При цьому людина прагне виокремити з цієї маси канцерогенні сполуки та знизити їх вміст у оточуючому її середовищі до рівнів, що відповідають максимально можливим нешкідливим для неї та навколишнього середовища. На цьому фоні виникає потреба знаходження адекватних, швидких та порівняно недорогих шляхів виявлення хімічних речовин, що мають канцерогенні властивості; встановлення адекватних ГДК та ГДД для канцерогенних сполук, що будуть враховувати природно-кліматичні та промислово-економічні властивості відповідних регіонів; постають нові проблеми розгляду підходів до нормування хімічних забрудників навколишнього середовища з точки зору медичної екології; виникає необхідність вивчення сумарного навантаження на організм канцерогенних та неканцерогенних агентів навколишнього середовища і перед усе хімічних сполук, що модифікують процес канцерогенезу.

На даний момент для України однією з найважливіших проблем у вирішенні питання професійного раку є створення методичних основ вивчення ролі умов праці, зокрема впливу на працююче населення канцерогенонебезпечних речовин та факторів, у виникненні злоякісних новоутворень, формуванні онкологічної захворюваності в Україні, вдосконалення критеріїв встановлення діагнозу "професійний рак" та системи заходів з первинної профілактики злоякісних новоутворень.

Для цього необхідними є:

1. 
   Розробка методичних основ виявлення та реєстрації професійно обумовлених злоякісних новоутворень.
   
2. 
   Розробка методичних основ оцінки ролі умов праці як факторів ризику виникнення злоякісних пухлин.
   
3. 
   Розробка системи заходів з первинної профілактики професійного раку.
   

Комітет експертів ВООЗ дав наступне визначення поняття “канцероген”. “Канцерогеном (фізичним, хімічним або вірусним) називають агент, що може викликати або прискорювати розвиток новоутворення, незалежно від механізму (або механізмів) його дії або ступеню специфічності ефекту. Канцероген- це агент, що у силу своїх фізичних або хімічних властивостей може викликати незворотну зміну або пошкодження у тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатичний контроль над соматичними клітинами”[ВООЗ,1979]. В наш час твердо встановлено, що пухлини можуть викликатися хімічними, фізичними або біологічними агентами.

Згідно з класифікацією МАВР хімічні речовини та професійні впливи з точки зору їх канцерогенності для людини поділяються на три групи:

1-ша група- хімічні речовини, група речовин, виробничий процес або професійний вплив, є канцерогенними для людини; до цієї групи відносяться речовини лише за наявності достатніх епідеміологічних доказів, що свідчать про причинний зв‘язок між впливом речовини та виникненням раку; характерні представники цієї групи- 4-амінобіфеніл (ефективний антиоксидант), сполуки миш‘яку, азбест (волокнистий силікат), вінілхлорид, полівінілхлорид.

2-га група- речовини, можливо канцерогенні для людини; до них відносяться сполуки з більш високим (2А) або більш низьким (2В) ступенем доведення їх канцерогенної дії; представники групи 2А- металічний берилій та декотрі його сполуки, акрилонітрил, групи 2В- епіхлоргідрин, 1,4-діоксан, гідрохлорид феназопірину (анальгетик).

3-тя група- речовини, що не можуть бути класифіковані з точки зору їх канцерогенності; характерні представники цієї групи- фторурацил, бензилхлорид, фенобарбітал, стирол, сахарин.

Хімічні канцерогени можуть бути поділені на дві групи в залежності від їх природи. Більшість канцерогенних хімічних сполук мають антропогенне походження. Поряд з ними були виявлені природні канцерогени, не пов‘язані з виробничою або іншою діяльністю людини.

За хімічною структурою канцерогенні речовини належать до різноманітних класів неорганічних та органічних сполук, вони відносяться до: 1) поліциклічних ароматичних вуглеводнів (ПАВ); ароматичних азосполук; 3) ароматичних аміносполук; 4) нітрозосполук та нітрамінів; 5)металів, металоїдів та неорганічних солей.

Схема 1

1.2.Характеристика канцерогенної дії хімічних сполук.

1.2.1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні.

Поліциклічні ароматичні вуглеводні- це хімічні сполуки, що виявляються у нафтопродуктах та інших природних багатокомпонентних сумішах. Значна частина ПАВ є хімічними канцерогенами, що індукують злоякісні пухлини молочних залоз, м‘язової та сполучної тканини. До типових ПАВ відносяться 7,12-диметилбензантрацен та бенз(а)пірен (БП), 20-метилхоланрен, 1,2,5,6-дибензантрацен, а також сполуки, що мають гетероциклічні атоми азоту, наприклад 9-метил-3,4-бензакридин та 4-нітрохінолін-N-оксид.

ПАВ добре вивчені на прикладі БП- індикаторної сполуки цієї групи канцерогенів. БП характеризується максимальною відносною стабільністю при різноманітних фізико-хімічних впливах. Він завжди визначається там, де присутні і інші канцерогенні вуглеводні, будучи одним з найбільш розповсюджених та сильних канцерогенних агентів.

До природних абіогенних джерел, що формують природній фон ПАВ, відносять вулканічну діяльність, процеси нафто-, вугле- та сланцеутворення. Встановлена можливість синтезу ПАВ рослинними організмами (зокрема, декотрими злаковими), рядом бактерій (наприклад, Clostridium putride), фітопланктоном.

У результаті діяльності людини забрудненість біосфери канцерогенними ПАВ набагато збільшилась, а у промислових районах в сотні та тисячі разів перевищує їх природний фоновий рівень. Основні антропогенні джерела забруднення ПАВ атмосфери- промислові викиди та вихлопні гази автомашин.

Наявність ПАВ у викидах турбореактивних двигунів літаків є причиною широкого розповсюдження цих речовин у всіх шарах біосфери. Циркуляція ПАВ в атмосфері залежить від дисперсних часточок, котрими вони сорбуються, ступеню віддаленості джерела ПАВ від поверхні Землі, інтенсивності сонячної радіації, наявності природних фотооксидантів, що сприяють руйнуванню БП та інших канцерогенних ПАВ. Деструкція канцерогенних ПАВ може відбуватися під впливом УФ променів та озону.

Забруднення ПАВ водних екосистем відбувається у результаті скиду промислових стічних вод, а також викидів двигунів річних та морських кораблів. Циркуляція ПАВ у водному середовищі включає у себе процес їх розподілення між різними компонентами водної екосистеми та включення у ланцюги харчування. Ці процеси сприяють деструкції та зниженню вмісту ПАВ у водоймі. Більша частина ПАВ, як і більшість хімічних речовин, сорбується зваженими частками та осідає з ними на дно, звідки надходить у водорості та вищі водні рослини (водорості кумулюють більше ПАВ, ніж вищі водні рослини). Менша частина ПАВ, розчинена у воді, накопичується у мікропланктоні, по мірі відмирання котрого надходить у донні відклади.

Як у прісних, так і у морських водоймах виявлена мікрофлора, що здатна трансформувати БП. Специфічна біодеградація ПАВ за участю ендокринних систем клітин іде як у рослинних, так і у тваринних організмах (зокрема, у рибах). В організмі молюсків відсутні ендокринні системи деструкції ПАВ, внаслідок чого молюски накопичують канцерогенні речовини.

БП, що накопичуються у верхніх шарах (до 3см) грунту, підлягають деструкції, швидкість котрої залежить від кількості БП, pH та вологості грунту, але у першу чергу- від складу мікробіоценозу. Біологічна очистка грунту від ПАВ забезпечується декотрими бактеріями, широко розповсюдженими у забрудненому ПАВ грунті та воді. Частково ПАВ накопичуються у рослинах.

1.2.2. Ароматичні азосполуки.

Більшість ароматичних азосполуки відносяться до азофарбників. Для них є характерною наявність двох або більше азогруп. В залежності від цього вони можуть поділятися на моно-, ди-, три- та більше азопохідні. Азофарбники застосовують для фарбування натуральних та синтетичних тканин, для кольорового друку у поліграфії, у косметиці, кольоровій фотографії і т. ін. До них відносяться моноазобензол, N,N’-диметил-4-аміноазобензол.

Канцерогенна дія азосполук виявляється як при введенні їх тваринам у травневий тракт, так і при підшкірному введенні та навіть змащуванні шкіри. Пухлини при цьому виникають не на місці введення канцерогенів, а в органах, віддалених від місця аплікації (печінка, сечовий міхур). Встановлено різний ступінь канцерогенної активності речовин у залежності від їх хімічної структури. Водорозчинні та сірковмісні азосполуки, як правило, не є канцерогенними.


1.2.3.Ароматичні аміносполуки

До цієї групи сполук відносяться речовини, що мають структуру або дифенілу або нафталіну (4,4’-диамінодифеніл, 4,4’-диаміностильбен, 2-нафтиламін), також флуорен, що є похідним дифенілу.

Ароматичні аміносполуки знаходять широке застосування у різноманітних областях промисловості (вони використовуються як напівпродукти при синтезі органічних сполук, фарбників та особливо бензиденових фарбників, також можуть застосовуватись для синтезу лікарських препаратів, інсектицидів і т. ін. ). Для канцерогенних сполук характерною є наявність однієї або двох аміно-, а можливо, і нітрогруп, що розміщуються у пара положенні та приєднаних до ароматичних систем незалежно від характеру зв‘язку між бензольними кільцями при умові досить міцного з‘єднання [Плісс Г.Б., 1965]

1.2.4.Нітрозосполуки

Нітрозосполуки- це хімічні сполуки, що мають одну або декілька нітрогруп (NO-), зв‘язаних з атомами вуглецю. Вони відносяться до найбільш небезпечних канцерогенів, що викликають злоякісні пухлини печінки, легень, нирок, травневого тракту у 40 видів тварин різних класів

До найбільш вивчених нітрозосполук, що проявляють канцерогенну активність, відносяться N-нітрозодиметиламін, N-нітрозодиетиламін, N-метил-N-нітрозогуанідин, нітрозодиметилсечовина. Декотрі нітрозосполуки застосовуються у клініці як протипухлинні засоби. Нітрозосполуки утворюються при виробництві гуми, азофарбників та риб‘ячої муки, а також при смаженні їжі і особливо при курінні тютюну. Ряд нітрозосполук є продуктами метаболіту вищих та нищих рослин. Вони можуть утворюватися у повітрі на поверхні часточок аерозолю, а також на поверхні епітелію дихальних шляхів з оксидів азоту та летючих амінів. В утворенні нітрозосполук приймають участь і мікроорганізми, що забезпечують кругообіг азоту у атмосфері, а також представники ендогенних мікробів- декотрі штами Escherichia coli та ентерококів.

Попередниками нітрозосполук є формальдегід та інші альдегіди, галогеноїди, кетони, поверхнево-активні речовини. Важливе значення в утворенні нітрозосполук має мікрофлора води (в гідроценозах), а також мікрофлора кишківника людини (ендогенний синтез нітрозосполук). Оскільки в утворенні та циркуляції нітрозосполук приймають участь мікроорганізми, вищі та нищі рослини, їх відносять до біогенних канцерогенів.

Основним джерелом забруднення грунту є промислові та побутові стічні води та добрива. Серед останніх найбільш небезпечними є різноманітні комбінації мінеральних добрив та пестицидів, а також забруднення типу формальдегідів та фенольних сполук. Надлишкове незбалансоване застосування мінеральних добрив (зокрема азотних) призводить до зросту забруднення їх рослинних продуктів як нітрозосполуками, так і їх попередниками. Відмічено збільшення вмісту нітратів у круп‘яних та зернових продуктах по мірі збільшення строку та у залежності від умов зберігання. Забрудненість харчових продуктів тваринного походження, як правило, обумовлене умовами їх технологічної обробки.

Характерною особливістю нітрозосполук є можливість їх ендогенного синтезу з вторинних та третинних амінів та нітратів. Ендогенний синтез нітрозосполук відбувається з попередників (нітритів, нітратів, амінів та амідів), що надходять у їжу людини та тварин у вигляді консервантів або у складі рослинних продуктів. Нітрати можуть накопичуватись у рослинах у результаті застосування надлишкової кількості добрив, що забруднюють грунт та водойми. Джерелом амінів є білкові продукти харчування, вони є у овочах, чаї, хлібі, у декотрих лікувальних препаратах. Виявлені нітрозосполуки у багатьох продуктах хімічної та фармацевтичної промисловості. Висока забрудненість нітрозосполуками косметичних засобів, а також порошків та розчинів для миття посуду та чистки поверхонь.

Таким чином, розповсюдження нітрозосполук та їх попередників відбувається в основному через рослинні продукти харчування, питну воду, їжу тварин та продукти тваринного походження. Так, 10-20% нітратів надходить в організм людини з м‘ясними продуктами, а решта головним чином з овочами. Нітрозація лікувальних засобів, що є вторинними або третинними амінами, також легко відбувається ендогенним шляхом. Серед 60 досліджених лікувальних засобів нітрозації підлягають амідопірин, анальгін, бромгексин, ампіцилін, іміпрамін, оксацилін, клоліпрамін, дезипрамін, етамбутол, окситетрациклін, піперазин.

Для обмеження надходження канцерогенних нітрозосполук у організм людини та тварин рекомендується обмежити їх надходження ззовні шляхом нормування вмісту нітратів та нітритів у їжі, кормах та воді. Ефективним профілактичним засобом є аскорбінова кислота, що інгібує утворення нітрозосполук у організмі, та галова кислота.

В експериментах на тваринах вдалось довести, що ряд металів та металоїдів мають канцерогенну активність. До них відносяться нікель, хром, миш‘як, кадмій, берилій, кобальт, свинець, титан, цинк, залізо. В наш час є епідеміологічні дані, що свідчать про канцерогенну небезпеку для людини ряду технологічних процесів та робіт, пов‘язаних з очисткою та збагаченням нікелю, видобуванням гематиту (диоксиду заліза), контактом з хромом() та його солями, миш‘яком. За сучасними уявленнями, свою канцерогенну дію на клітини тканин метали здійснюють або шляхом безпосереднього впливу на генетичний апарат клітини, або через ферментативні системи, каталізуючи біологічне окислення, синтез нуклеїнових кислот та білків. Гіпотеза прямої дії на спадковий апарат клітини допускає, що метали, знаходячись в організмі у надлишку, осідають на поверхні хромосом, індукуючи при цьому хімічні та електрохімічні процеси, що викликають зміни в структурі нуклеїнових кислот [В.Вакео, Е.Халме,1969].

Що ж стосується конкретної класифікації і характеристики генотоксичної та канцерогенної дії металів, то в цьому напрямку Міжнародна Агенція Вивчення Раку (МАВР) провела систематизацію накопичення знань із урахуванням клінічних, епідеміологічних та експериментальних досліджень. Усі канцерогенні метали для людини і тварин розділені на групи:

Перша група- безумовно канцерогенні для людини: хром.

Друга група А- можливо канцерогенні для людини: нікель, берилій.

Друга група В- можливо канцерогенні для людини: кадмій, цисплатина.

Третя група- канцерогенні для тварин: кобальт, марганець, цинк, титан, свинець, кадмій, залізо, магній, сурьма, олово, хром, миш’як.

Таким чином, нині твердо встановлена канцерогенність п’яти металів для людини та 10-12 металів для тварин.

Дані експериментальних та клінічних спостережень засвідчують, що окремі метали, маючи канцерогенну дію, у певних дозах можуть гальмувати експериментальні та клінічні форми канцероматозу.

Інгібування сформованого злоякісного росту металами за механізмом дії реалізується двома принципово різними шляхами: гальмівним впливом на злоякісний поділ клітин через підсилення опірності протипухлинної дії гомеостазу організму у цілому та специфічною канцероцидною дією їх на ракові клітини шляхом блокування енергозабезпечення, порушення структури та функції біологічних мембран. Більшість металів, що проявляють інгібуючий вплив на злоякісний ріст (кобальт, марганець, цинк, мідь, селен, миш’як), реалізують цю дію через вплив на активність ферментів, гормонально-вітамінний, мікроелементний баланс, мобілізуючи опірність гомеостазу, пухлинному процесу [1].

Значне місце у виникненні професійного раку людини займає азбест. Азбест відноситься до природних силікатних матеріалів силікатної структури з характерним рядом цінних властивостей (стійкість до високих температур, до хімічних агентів, здатність підлягати обробці на ткацьких верстатах і т.ін.). В залежності від фізико-хімічних властивостей він поділяється на хризотил (білий азбест) та амфібол. Останній у свою чергу, поділяється на крокідоліт (голубій), тремоліт, антофіліт, амозит, магензиаарфведсоніт, актиноліт та інші. Встановлено, що при подальшому контакті у робочих, що займаються видобуванням та переробкою азбесту, виникають пухлини легень та мезотеліоми плеври. Описані також виникнення пухлин шлунково-кишкового тракту та розвиток мезотеліоми очеревини [Selikoff J., Lee D., 1978]. Визначено, що бластомогенна активність азбесту залежить від розмірів волокон: найбільш активні волокна з довжиною не менше 7-10мкм та товщиною не більше 2-3мкм.

1.2.6.Природні канцерогени

Поряд з канцерогенами антропогенного генезу відомо більш 20 канцерогенів природного походження- продуктів життєдіяльності віщих рослин (наприклад, циказин, з пальми Cycas circinalis, піродилізинові алкалоїди Crotolaria, Hliotropium, хрестовика Senecio, алкалоїди папороті Pteridium aquilinum, танін та танінова кислота з наростів на деревах), а також нищих організмів- пліснявих грибів (мікотоксинів). До останніх відносяться токсини, що продукуються Aspergillus flavus (афлатоксин B1,B2,G1,G2), Aspergilus nodulans, Aspergillus versicolor (стеригматоцистин), Penicillun islandicum (лютеоскирин, циклохлоритин), Penicilium griseofulvum (гризеофульвін), Streptomyces hepaticus (елайоміцин), Fusarium sporotrichum (фузаріотоксин). Канцерогенними є також етіонін, що є продуктом декотрих видів бактерій, та сафрол. Є багато експериментальних даних, що вказують у дослідах на тваринах на канцерогенні властивості вказаних вище алкалоїдів та мікотоксинів. Слід окремо зупинитись на розгляді канцерогенності мікотоксинів, що є небезпечними для людини. Серед них особливе місце займає афлатоксин- продукт життєдіяльності пліснявого гриба Aspergillus flavus. Серед токсичних метаболітів цієї плісняви ідентифіковано 4 афлатоксини- B1, B2 та G1,G2. Найбільш розповсюдженим та канцерогенним є афлатоксин В1, що індукує пухлини у щурів, мишей, качок, риб, мавп. Афлатоксини- високоактивні канцерогени. Вважають, що високий рівень захворюваності раком печінки у африканського населення пов‘язаний не стільки з дефіцитом білкової їжі, скільки з дією афлатоксинів. Встановлено, що найбільш сприятливими умовами для росту плісняви на продуктах харчування є вологий тропічний клімат Африки.

Властивість полімерних матеріалів індукувати пухлини була виявлена випадково в експериментах по створенню штучної ниркової гіпертензії у щурів при накладанні целофанової манжетки на нирку [Oppenheimer B. et al., 1948], а ще раніше, у 1936 р., F. Turner- при підшкірній імплантації бакелітових пластинок.

Існують дві домінуючі гіпотези “пластмасового” бластомогенезу. Одна з них висунута Нотдуфтом та підтримана Александером та Хорнінгом (1956-1961), може бути названа гіпотезою трофічних пошкоджень. В основі теорії лежить уявлення про те, що при імплантації пластинок та їх інкапсуляції відбувається порушення живлення тканин, оксигенація клітин, ізоляція від регулюючих систем організму, що й призводить до їх малігнізації. Але ця гіпотеза не може пояснити того факту, що аналогічні пошкодження клітин спостерігаються і в тканинах, що оточують подрібнену пластмасу, що не індукує пухлину.

Більш правдоподібною є гіпотеза Л.М.Шабада (1969). Він проголосив припущення про те, що бластомогенна дія полімерів та інших пластинових матеріалів може бути пов’язана з адсорбцією на їх поверхні ендогенних канцерогенних речовин.

Таким чином, враховуючи експериментальні дані, необхідно піддавати ретельній перевірці в дослідах на тваринах усі полімерні композиції, що пропонуються застосовувати у медичній практиці, та застосовувати найбільш небезпечні матеріали, що мають сітчато-волоконну структуру.

1.3.Молекулярно- біологічні механізми дії хімічних канцерогенів

Згідно з сучасними уявленнями, процес хімічного канцерогенезу (якщо не враховувати зміни в організмі від початку контакту з канцерогеном до клінічного виявлення пухлини) складається з декількох стадій. Першою стадією є циркуляція канцерогену в організмі та ланцюжок його метаболічних перетворень. За останній час доведено, що практично усі канцерогени, перед тим як викликати малігнізацію клітин, підлягають в організмі різноманітним перетворенням. Тому сформувалось поняття про канцерогени, що надходять в організм, як “проканцерогени”, проміжні метаболіти стали називати “проксимальними канцерогенами”, а кінцеві метаболіти- “кінцевими канцерогенами”. Іноді білтрансфармація канцерогенів потребує участі ферментних систем (наприклад, для декотрих алкілуючих сполук), але у більшості випадків ці перетворення відбуваються під дією ферментів, в першу чергу неспецифічних багатоцільових оксидах. Основні метаболюючі системи зосереджені у мікросомах клітин, найбільш сильні- у мікросомах печінки, котрі частіше всього використовують для вивчення метаболізму канцерогенів в дослідах in vitro [Рубенчик Б.Л., 1977]. Відомо, що ключовим ферментом мікросом є цитохром Р-450. Однак відомо, що біотрансформація канцерогенів відбувається і у ядерній оболонці. Для кожної групи канцерогенів виявлені свої шляхи метаболізму. Це, як правило, ланцюги перетворень, що ідуть паралельно: шлях знешкодження канцерогена та шлях його метаболічної активації з утворенням канцерогенних метаболітів, що викликають малігнізацію. Встановлено, що протягом метаболічних перетворень, усі канцерогени набувають декотрих загальних властивостей; вони стають електрофільними сполуками, що можуть реагувати з нуклеофільними мішенями клітин, тобто з біополімерами.

Так, вважають, що найбільш сильним канцерогенним метаболітом бенз(а)пірена є його 7,8-діол-9,10-епоксид [Slaga T., Bracken W.,1977]. Частина дослідників, однак, вважають, що активація ПАВ відбувається за вільнорадикальним механізмом. Показано, що вільнорадикальні метаболіти також є канцерогенними [Cavalieri E. Et al.,1977]. Шляхом знешкодження ПАВ є, очевидно, утворення фенолів, більшість котрих не канцерогенна.

З групи ароматичних амінів найбільш вивчений метаболізм 2-ацетилфлуорена (ААФ). Першою та найбільш важливою ланкою його активації є N-гідроксилювання. Подальшим шляхом активації вслід за N-гідроксилюванням є естерифікація ААФ з утворенням сірчанокислих ефірів [Miller J., 1970]. Шляхом знешкодження ААФ є С-гідроксилювання.

Вважають, що N-гідроксилювання є шляхом активації і інших ароматичних амінів (похідних нафталіну та амінодифенілу), а також аміноазосполук. Естерифіковані похідні цих сполук значно активніше зв’язуються з білками та нуклеїновими кислотами [Miller J., Miller E.,1969]. Ряд ароматичних амінів як відомо викликає пухлини сечового пухиря. Припускається, що індукція цих пухлин пов’язана з тим, що канцерогенні метаболіти ароматичних амінів у печінці утворюють неактивні кон‘югати з глюкуроновою кислотою, які при виведенні з сечею у сечовому пухирі розкладаються під дією -глюкуронідази з вивільненням активних метаболітів, що впливають на епітелій.

Дослідження НС (нітрозосполук) показали, що у багатьох речовин цієї групи головний шлях метаболізму- гідроксилювання по -С-вуглецевому атому з наступним деалкілуванням та утворенням діазоалканів або інших алкілдіазоніїв. Останні високореактивні та розпадаються до газоподібного азоту та відповідного алкілуючого катіону, що є , вірогідніше усього, кінцевим канцерогеном [Durkey H. et al., 1967]. Можливе також гідроксилювання в інших положеннях, наприклад по -С-атому (так зване -окислення) або кінцевому атому (-окислення). Ряд -окислених метаболітів є сильними канцерогенами [Okada H., Hashimoto Y., 1974]. Частина НС (нітрозаміди) активуються без участі ферментних систем, викликаючи пухлини на місці аплікації (метилнітрозосечовина).

При індукції пухлин декотрими НС також приймає участь -глюкуронідаза.

За останні роки вивчений метаболізм і ряду інших канцерогенів (афлатоксину В1, сафролу, вінілхлориду та ін.) і вказано, що основним шляхом активації є ферментативне окислення. Так, канцерогенним метаболітом вінілхлориду є хлоретиленоксид.

Слід відмітити, що для кожного канцерогену може бути не один, а декілька шляхів метаболічної активації. При цьому канцерогенну активність може мати не лише кінцевий канцерогенний метаболіт, але й ряд проміжних. Знешкодженню при цьому може підлягати не лише висхідний канцероген, але й будь-який з проміжних метаболітів.

Знання метаболізму дає можливість попередньо оцінити сполуки, що 2включають у себе радикали канцерогенів. Так, при виробничому контакті людини з прямими фарбниками, що синтезовані з бензидину та дианізидину, у сечі робочих були виявлені висхідні канцерогени. Це свідчило про розщеплення прямих фарбників у організмі та про їх можливу канцерогенну небезпеку.

Іншим важливим напрямком є активний вплив на метаболізм канцерогенів для попередження утворення активного метаболіту та (або) прискорення знешкодження канцерогенів. Цей новий напрямок отримав назву “антиканцерогенезу”. Антиканцерогенний ефект виявлено у експериментах на різноманітних моделях хімічного канцерогенеза при застосуванні активаторів та інгібіторів мікросомальних ферментів та антиоксидантів, особливо селену. Важливе місце серед цих речовин можуть зайняти і інгібітори -глюкуронідази, що перешкоджають розпаду глюкуронідів метаболітів та вивільнення канцерогенних сполук. Важливим напрямком робот по канцерогенезу є дослідження по застосуванню речовин, що затримують ендогенний синтез. Ряд таких речовин, зокрема вітамін С, успішно випробовуваний на тваринах.

Другою стадією канцерогенезу, що слідує за метаболізмом канцерогенів, є зв’язування метаболітів з біологічним субстратом клітин-мішеней. Канцероген, при надходженні у клітину, зв’язується з усіма її компонентами, починаючи з клітинної мембрани та закінчуючи органелами цитоплазми та ядром. Тому вкрай важливо виявити специфіку у такій взаємодії, знайти той ключовий субстрат, зв’язування якого з канцерогеном і буде причиною малігнізації.

Після відкриття ролі нуклеїнових кислот у передачі спадкової інформації найбільшу увагу стали приділяти зв’язування канцерогенів з цими компонентами клітини, особливо з ДНК. Віднайдено високий ступінь кореляції між канцерогенністю різних сполук та здатністю до зв’язування з ДНК [Huberman E., Sach L., 1977]. Дослідження на молекулярному рівні показали, що канцерогени реагують з основами нуклеїнових кислот, і над усе з гуаніном, що виявляється у метилюванні гуаніну. В результаті цих порушень пара основ гуанін-цитозин заміщується на аденін- тімін. Такі грубі пошкодження молекули ДНК, що стосуються вже обох ниток і тому унеможливлюють репарацію, призводять до мутацій, тобто порушення генетичного коду та виходу клітини з-під контролю гомеостатичних систем організму, що завершується її малігнізацією.

Поряд з ДНК декотрі канцерогени можуть також алкілувати транспортні РНК, що може призвести до збочення трансляції мРНК та порушення синтезу білків з наступною малігнізацією клітин. Характерним для чутливих до канцерогенезу тканин стало уповільнення відновлення викликаних канцерогеном пошкоджень ДНК, що призводило до довгострокової персистенції алкілованих основ, що могло вести до порушення кодування. Найбільш доведена така персистенція для О6-метилгуаніну [Ліхачьов А.Я., 1987]. Однак, повної кореляції між цією персистенцією та канцерогенним ефектом різноманітних бластомогенних агентів встановити не вдалося. Це свідчить про те, що за малінігнізацію можуть відповідати й інші, ще не відомі фактори.

Генетичний фонд клітини, не дивлячись на його тендітність, захищений потужним ферментатавним апаратом, що забезпечує репарацію (відновлення) ДНК. За допомогою ендо- та екзонуклеаз, лужних фосфатаз та ДНК-полімераз клітинам вдається “вирізати” змінені нуклеотиди та за рахунок відповідних комплементарних ділянок другої нитки ДНК (якщо вона не пошкоджена) відновити висхідну генетично запрограмовану нуклеотидну послідовність пошкодженої нитки.

Експериментальні дані свідчать про те, що практично усі відомі канцерогени індукують у клітині репаративний синтез ДНК [Віленчик М.М.,1977]. Інтенсивність репарації корелює з канцерогенним потенціалом хімічної сполуки. Значення для канцерогенезу пошкодження генетичного апарату клітини та порушення репаративного синтезу ДНК є досить солідною підставою для визнання мутаційної концепції раку. Додатковою аргументацією можуть також служити дані про те, що майже усі канцерогени мають мутагенну активність та що вона характерна для усіх без виключення електрофільних канцерогенних метаболітів. Слід також відмітити, що у ряду канцерогенів, що не мають мутагенних властивостей, є такі важливі сполуки, як гормони, декотрі метали, мінерали (азбест), пластмаси і т.ін. Очевидно, для цих сполук ведучим є не індукція мутацій, а відбір вже існуючих мутованих клонів, порушення систем регуляції гомеостазу, створення умов для депонування ендогенних бластомогенів і т.ін. Також існує думка, що результатом взаємодії канцерогенів з клітиною є не мутації, а епігенетичні зміни [Оленів Ю.М.,1967], які також можуть призводити до успадкування змінених властивостей [Chu E. et al.,1977]. У епігеномному механізмі велика увага приділяється взаємодії канцерогенів з РНК, білками та мембранами клітин [Шапот В.С.,1975].

1.4.Модифікуючий вплив хімічних факторів навколишнього середовища на канцерогенез.

Фундаментальні дослідження у різних областях медицини (фармакологія, токсикологія, клінічна та експериментальна онкологія та ін.) свідчать про те, що у виникненні пухлин важливе значення мають не лише ініціюючі агенти, що викликають трансформацію нормальної клітини у пухлинну, але й неканцерогенні хімічні сполуки, ефект котрих може проявлятися як у підсиленні, так і у гальмуванні канцерогенезу [3]. Є повідомлення про стимуляцію канцерогенезу хімічними факторами навколишнього середовища (сірчистий ангідрид, оксиди азоту, фенольні сполуки і т.ін.[15,18] ).

Слід зупинитись на роботі вітчизняних сучасних дослідників [31], що проводили дослідження у даному напрямку на базі Українського наукового гігієнічного центру МОЗ України. Вони встановили, що при одночасному впливі канцерогену та інших хімічних сполук, що вивчаються, в дозах, помірно токсичних та близьких до мінімально активних, відмічена активація канцерогенезу (досліджувались особливості канцерогенезу при дії убіквитарних хімічних комплексів, присутніх поряд з такими забрудниками навколишнього середовища, як бенз(а)пірен (БП), диоксид азоту (NO2), формальдегіду (ФА) та фенольних сполук (фенолу (ф) орто-крезолу (о-К)- в залежності від дози та режиму надходження в організм ).

Весь діапазон виконаних ними досліджень дозволяє сформулювати ряд загальних положень:

1. 
   Хімічні речовини (NO2, фенол, ФА, о-К) при будь-якому надходженні в організм (органи дихання, шлунково-кишковий тракт) синхронно з канцерогеном (БП) можуть здійснювати модифікуючий ефект на канцерогенез, що проявляється в його активації та підкоряється залежності “доза-ефект”, “доза-час”.
   
2. 
   Активація канцерогенезу відбувається передусім у органах-мішенях та виражається у збільшенні частоти доброякісних та злоякісних новоутворень та скороченню латентного періоду 1-ї пухлини та середнього часу їх розвитку: ФА, окрім того, призводить до збільшення сумарного виходу новоутворень різних органів за рахунок розширення спектру локалізації, що, вірогідно, пов‘язано з особливостями імунотоксичного впливу його як алергенту на окремі ланки імунної системи.
   
3. 
   Посилення канцерогенного ефекту характеризується також змінами інших параметрів канцерогенезу (локалізація, різноманітність гістологічних типів), що залежать від шляху надходження та специфічних властивостей модифікатору (токсичні, алергічні та ін.), виду тварин.
   
4. 
   Встановлена залежність модифікуючого ефекту від режиму введення токсичного та канцерогенного агентів: а)найбільш небезпечним є одночасний вплив канцерогену та токсиканту, при котрому активація бластомогенезу проявляється найбільш інтенсивно за усіма якісними та кількісними параметрами канцерогенезу; б)введення канцерогенних речовин у різній послідовності здійснюють різний за напрямком вплив на канцерогенез у залежності від речовини, що вивчається, та шляху введення (тенденція до гальмування канцерогенезу при пероральному введенні фенольних сполук до та після канцерогену, тенденція до активації при інгаляційному затравленні тварин ФА після канцерогену та відсутність модифікації при його впливі перед канцерогеном).
   
5. 
   Комбінований вплив усіх речовин на рівні ГДК їх для навколишнього середовища не призводить до підсилення канцерогенезу.
   

Не менш важливим є питання вивчення коканцерогенної активності хімічних сполук. Декотрі речовини, що самі по собі не мають канцерогенної активності, при надходженні в організм, можуть активувати дію слабких доз канцерогенних речовин, що тим або іншим шляхом надійшли до організму.

Продовження досліджень у цьому напрямку необхідно для розширення та поглиблення уявлень про механізм впливу модифікаторів на канцерогенез, з одного боку, та вдосконалення методології гігієнічного нормування факторів навколишнього середовища з урахуванням їх комбінаторної та комплексної дії на організм, з іншої.

1.5. Дослідження впливу онкогенних факторів на біоценози.

У наш час особливої актуальності набувають проблеми онкоекології, де ведуться дослідження впливу онкогенних факторів на біоценози. Цей новий підхід припускає дослідження популяційних ефектів циркулюючих канцерогенних речовин з ціллю інтегральної оцінки стану різних екосистем, визначення організмів-індикаторів забрудненості навколишнього середовища канцерогенами та контролю за їх вмістом.

Визначення наслідків впливу канцерогенних сполук у екосистемах здійснюється за допомогою основних методик біоекологічного аналізу організмів, популяцій та біоценозів. Серед прісноводних та морських гідробіонтів найбільшу цікавість представляють мідіі, мезопланктон та декотрі види водоростей, що мають велику здатність до накопичення ПАВ. Епідеміологічний аналіз пухлинних захворювань серед декотрих популяцій риб дозволяє зв’язати підвищення частоти виникнення пухлин з ступенем забруднення водойм промисловими та побутовими стічними водами, нафтопродуктами, виокремлювати природні популяції риб, найбільш чутливих до впливу канцерогенних факторів у водних екосистемах. Схожі дослідження дають уяву про інтегральну дію усіх як бластомогенних, так і модифікуючих факторів протягом довгострокового періоду, тоді як фізико-хімічний аналіз проб води дозволяє виявити лише окремі речовини.

У грунтовому мікробіоценозі до впливу бенз(а)пірену (БП) (як найбільш розповсюдженого канцерогену) найбільш чутливі грунтові гриби, актиноміцети, спорові бактерії, кількість яких по мірі збільшення концентрації у грунті БП знижується. Незворотні зміни у грунтовому мікробіоценозі розвиваються при довгострокових впливах малих доз канцерогенів. У якості фітоіндикаторів забруднення біосфери ПАВ пропонується використовувати хвою сосни звичайної, ступінь забруднення котрої БП корелює з концентрацією останнього в атмосфері.

Актуальною задачею онкоекології є вивчення ролі фізико-хімічного оточення середовища проживання та живих організмів у циркуляції канцерогенів. Утворення та циркуляція канцерогенів добре вивчена на прикладі декотрих абіогенних канцерогенів (ПАВ), біогенних (мікотоксинах), антропогенних (бластомогенних нітрозосполуках), гербіцидах та пестицидах.
Схема 2

	Вивчення реального навантаження канцерогенних речовин на населення
Доза канцерогену повинна відображати сумарний рівень його впливу на населення протягом природної тривалості життя та грунтуватись на розрахунках реального річного навантаження та динаміки зміни у часі		Реальне навантаження повинно враховувати можливість надходження канцерогену в організм людини з різних джерел	Вивчення реального навантаження канцерогену на населення повинно базуватись на закономірностях просторово-часового розподілення концентрацій забруднювача у оточуючому середовищі населених міст

Схема 3