Комбинациейl-норвалинаи мексидола е. А. Коновалова
жүктеу/скачать 220.78 Kb. Pdf көрінісі
|
| НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 4 (123). Выпуск 17/1 175 УДК 615.018.74-008.6-085 КОРРЕКЦИЯЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙL-НОРВАЛИНАИ МЕКСИДОЛА Е.А. КОНОВАЛОВА 1 Е.С. ЧЕРНОМОРЦЕВА 1 М.В. ПОКРОВСКИЙ 2 Т.Г. ПОКРОВСКАЯ 2 Э.Н. ДУДИНА 1 Д.В. ЛОПАТИН 1 Т.А. ДЕНИСЮК 1 Л.В. КОТЕЛЬНИКОВА 1 Ж.С. ЛЕСОВАЯ 2
В результате исследования было
показано, что
комбинированное применение неселективного ингибитора аргиназы L-норвалина и антиоксиданта мексидола оказывает выраженное эндотелиопротективное действие
на модели
L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов, снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции увеличением продукции оксида азота. Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, L-норвалин, мексидол. В настоящее время практически любое сердечно-сосудистое заболевание следует рассматривать в рамках сердечно-сосудистого континуума – патологического процесса, при котором отдельные нозологические формы или синдромы через определенные механизмы становятся первичными факторами риска развития сердечной патологии. Одним из ключевых звеньев сердечно-сосудистого континуума является эндотелиальная дисфункция (ЭД). Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток стенок сосудов. При разных заболеваниях способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, а образование сосудосуживающих сохраняется или увеличивается, т. е. формируется дисбаланс между
медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Эндотелиальная дисфункция, сопряженная с нарушением продукции оксида азота (NO), является одним из начальных нарушений метаболизма в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Оксид азота образуется из аминокислоты L-аргинин. Метаболизм L-аргинина в клетках протекает по двум путям [1]. L-аргинин посредством аргиназы гидролизуется в орнитин и мочевину. Другой путь превращения L-аргинина – в оксид азота и цитрулин – катализируется NO-синтазой. Ферменты аргиназа и NO-синтаза конкурируют между собой за общий субстрат L-аргинин [13]. Повышение активности фермента аргиназы ведет к снижению образования главного вазодилататора –NO, то есть к развитию ЭД [14, 15, 16, 17]. Одним из перспективных путей коррекции ЭД в настоящее время считают использование ингибиторов аргиназы. Механизм их действия заключается в блокировании фермента аргиназы, следовательно, в нарушении превращения L-аргинина в орнитин и мочевину [15]. Вследствие этого большее количество L-аргинина расщепляется под действием NO-синтазы с образованием оксида азота. Тем самым, ингибиторы аргиназы предотвращают развитие дефицита оксида азота как одного из важнейших этиологических факторов эндотелиальной дисфункции. Ингибиторы аргиназы могут быть селективными и неселективными. Некоторые из ингибиторов аргиназы уже исследованы invitro [17]. Наименее изучен из группы неселективных ингибиторов аргиназы L-норвалин. В основе нарушений, ведущих к эндотелиальной дисфункции, лежит изменения продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками (ЭК)
176 НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 4 (123). Выпуск 17/1 биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение с точки зрения рассматриваемой проблемы имеют реактивные формы кислорода (РФК) [6, 8]. В эту группу высокореактогенных молекул входят молекулярный кислород и ряд его производных, образующихся во всех аэробных клетках. Избыточная продукция РФК (оксидантный стресс) преодолевает защитную функцию антиоксидантных механизмов клетки [17]. Оксидантный стресс связан
с интенсификацией свободно-радикальных процессов в организме и является следствием усиленного образования активных форм кислорода (АФК) – гидроксил-радикала (НО¯), анион-радикала (O²¯), оксида азота (NO), а также потенциальных эндогенных прооксидантов: пероксида водорода, гипохлорной кислоты, перокснитрита, липогидропероксидов и органических свободных радикалов [2, 6, 7, 8]. Установлено, при артериальной гипертензии (АГ) происходит повышенное накопление АФК в сосудистой стенке с перекисным повреждением клеточных элементов [3, 5, 9]. Они обладают способностью тормозить экспрессию и снижать активность eNOS, а также связывать и инактивировать NO, уменьшать его содержание в клетке. Сдвиг физиологического равновесия между NO и O²¯ в сторону последнего нередко ведет
к образованию высокотоксичного пероксинитрита (ONOO¯), вызывающего повреждение мембран и ДНК клетки, мутации, способствующего развитию воспалительных процессов и других нарушений [4]. Конечные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), включая ненасыщенные альдегиды и другие метаболиты, обладают сильными цитотоксическими и мутагенными свойствами. Избыток реактивных форм кислорода вызывает существенные изменения функции эндотелия сосудов: торможение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение синтеза адгезивных молекул, что ведет к прилипанию и проникновению моноцитов в сосудистую стенку, превращению их в макрофаги; увеличение продукции различного рода факторов
роста, повышение агрегации тромбоцитов и тромбообразования, активности апоптоза и др. В целом возникает выраженная дисфункция сосудистого эндотелия [8, 10, 20]. Показано, что супероксид-анион обладает способностью тормозить экспрессию и активность eNOS, а также связывать и инактивировать NO, уменьшая его концентрацию в ЭК [8]. В соответствии с результатами ряда исследований установлено, что наиболее подвержены свободнорадикальному окислению липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). Их окисление сопровождается изменением структуры частицы ЛПНП. Такие пространственно изменённые частицы активно захватываются макрофагами и трансформируются в богатые липидами «пенистые клетки» и секретируют хемотаксический белок и фактор, стимулирующий колониеобразование, что приводит к концентрированию перегруженных липидами клеток с образованием липидных пятен и полос [2, 4, 5, 6]. Из изложенного становится понятной важная роль окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП) в развитии эндотелиальной дисфункции, нарушении микроциркуляции и
предатеросклеротических липоидозных повреждений сосудистой стенки [6]. В этой связи коррекция свободнорадикальных процессов при
ЭД представляется крайне важной, т. к. позволяет предотвратить ускоренную деградацию NO, восстановить активность NO-синтазы, экспрессию NO в кровоток и препятствовать развитию эндотелиальной дисфункции [2, 3, 11.]. Производное 3-оксипиридина мексидол – антиоксидантный препарат, регулирующий метаболические процессы в миокарде и сосудистой стенке, уменьшает проявления окислительного стресса, тормозит свободнорадикальное перекисное окисление липидов и повышает активность антиоксидантной системы ферментов [3]. Мексидол активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико- химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, уменьшают соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшают вязкость липидного слояи увеличивает текучесть мембраны, активирует энергообмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру ихмембран. В клинической практике врач всегда имеет дело с сочетанной патологией. Нозологические формы тесно переплетены друг с другом, имеют общие НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2012. № 4 (123). Выпуск 17/1 177 патогенетические звенья, и проблема эффективной коррекции органных нарушений требует новых методов и средств [5]. Анализ результатов сочетанного действия ингибиторов аргиназы и антиоксидантов на сердечно-сосудистую систему может позволить определить качественно новые показания для применения этих препаратов.
жүктеу/скачать 220.78 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|