Литература для обязательного изучения Контрольные вопросы Определение понятия «фармакодинамика»

ОСНОВЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

План разбора темы (сделать гиперссылки)

Литература для обязательного изучения

Контрольные вопросы

1. 
   Определение понятия «фармакодинамика».
   
2. 
   Виды действия лекарств:
   
   1. 
      По локализации фармакологических эффектов:
      

• 
  Местное;
  
• 
  Резорбтивное (центральное и периферическое);
  
• 
  Рефлекторное.
  

1. 
   По механизму возникновения эффектов:
   

• 
  Прямое (первичное);
  
• 
  Косвенное (вторичное).
  

  Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий фармакологический эффект, который возникает при действии лекарственного вещества на организм. Сюда входят: виды и характер действия лекарственных веществ, механизмы их действия, а также факторы, влияющие на фармакологический эффект. Рассмотрению этих вопросов мы посвятим несколько лекций.

Для определения параметров действия фармакологического вещества используются следующие показатели.

Начало действия – это время, необходимое для достижения минимальной эффективной концентрации после приема препарата. Максимум действия развивается при достижении наибольшей концентрации вещества в плазме. Продолжительность действия – время, в течение которого препарат оказывает фармакологический эффект.

Все три параметра можно представить в виде кривой “время-эффект”. Понимать соотношения этой кривой при назначении препарата крайне важно. Если его концентрация в плазме меньше порогового уровня или минимальной эффективной концентрации, то принятая доза недостаточна; уровень выше минимальной токсической концентрации может вызвать отравление.   

Следующий этап, который лекарственное вещество проходит в организме – это взаимодействие его с клетками и тканями, при котором, собственно, и проявляется терапевтическое действие. При этом происходит первичная фармакологическая реакция – специфическое взаимодействие молекул лекарственного вещества с биомолекулами клеток. Совокупность фармакологических реакций составляет молекулярный механизм действия. Через механизм действия проявляется фармакологический эффект – направленность и конечный результат действия лекарственного вещества. Так, механизмом действия атропина сульфата является блокада М-холинорецепторов, а одним из фармакологических эффектов этого препарата – расширение зрачка.

1. 
   Взаимодействие с рецептором,
   
2. 
   Нерецепторные взаимодействия:
   

б) Физико-химическое действие на мембраны клеток,

в) Вытеснение субстрата из связи с белком
1. Рецептор представляет собой активную группировку макромолекул субстрата, связывание с которой приводит к возникновению метаболического и функционального сдвига.

Возможность такого взаимодействия определяется несколькими факторами. Во-первых, молекулы лекарственного вещества должны оказаться в непосредственной близости к рецепторам, что дает возможность образования химических связей. При этом рецептор образует с веществами обратимый комплекс, прочность которого зависит от сродства вещества к рецептору (аффинитета). Чем больше структура молекулы лекарства соответствует связывающей части рецептора, тем больше будет его биологическая активность.

Комплекс вещество-рецептор образуется за счет молекулярных связей:

Водородных,

Вандерваальсовых (гидрофобные),

Ионных,

Лиганды обладают следующими свойствами:

- аффинитет;

- внутренняя активность (способность изменять конформацию рецептора)

1. 
   Эндогенные (вырабатываются самим организмом – гормоны, нейромедииаторы, цитокины и тд)
   
2. 
   Экзогенные (вводятся извне) в т.ч. лекарственные вещества.
   

Термин лиганд-связывающий домен обозначает область на рецепторе, с которой связывается лекарство.

• 
  Мембранные ферменты. Их лиганд-связывающий домен находится на поверхности клеточной мембраны. Эффект развивается в результате активации ферментов внутри клетки.
  
• 
  Ионные каналы. Связываясь с этим типом рецепторов, лекарство приводит к открытию мембранных каналов, по которым осуществляется поток ионов в клетку и из нее. Речь идет прежде всего об ионах натрия и кальция (антагонисты кальция).
  

• 
  Рецепторные системы, связанные с G-белком. Они состоят из трех компонентов: 1) собственно рецептор, 2) G-белок, который связывается с гуанозин-трифосфатом (ГТФ), аденилатциклазой и т.д., и 3) эффектор (исполнитель), который является ферментом либо ионным каналом.   В таких рецепторных системах обязательно присутствует вторичный мессенджер (переносчик), который передает импульс от лекарственного вещества внутрь клетки и усиливает его. Примерами таких вторичных мессенджеров являются трифосфат инозитола, циклический АМФ и ГМФ, ионы кальция и др.
  

Активация Активация Активация

Лекарство рецептор G-белок эффектор

• 
  Факторы транскрипции. Они находятся на молекуле ДНК в ядре клетки, а не на поверхности клеточной мембраны. Активация факторов транскрипции отсрочена, в отличие от других типов рецепторов, у которых активация осуществляется быстро (гормональные препараты).
  

Лекарственный препарат, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Данный тип веществ называют антагонистом (блокатором). Например, атропин связывается с М-холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к ним, в результате действие медиатора проявиться не может.

Лекарственные препараты, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистам или частичными агонистами, частичными антагонистами. Например, налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.
4.Лекарственные препараты могут действовать на разные рецепторы. Такие препараты называются неселективными (их действие – неселективное). Например, хлорпромазин влияет на норадреналиновые, дофаминовые, ацетилхолиновые и гистаминовые рецепторы, и вызываемые им эффекты являются результатом взаимодействия с этими рецепторами. Адреналин действует на альфа-1, бета-1 и бета-2-рецепторы.

Почти все лекарственные средства – как агонисты, так и антагонисты – обладают недостаточно специфическими и селективными эффектами. Одной из задач фармакологии является синтез лекарственных веществ с высокой специфичностью.

Помимо рецепторных существуют так называемые нерецепторные взаимодействия
При взаимодействии с аллостерическим центром фермента лекарственное вещество вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе и активного центра, изменяя его чувствительность к метаболитам - модулирующий эффект. Например, действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда объясняют аллостерическим повышением чувствительности тормозных рецепторов в мембране нейронов к их медиатору - -аминомасляной кислоте (ГАМК).

Повышение активности микросомальных ферментов печени, например, фенобарбиталом, может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, применяемых совместно с ним, в связи с чем действие препаратов снижается, и дозы их приходится увеличивать. Действие метаболитов организма, например, нейромедиаторов, можно усилить, снижая активность ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так, антихолинэстеразные средства, блокируя холинэстеразу, способствуют стабилизации эндогенного ацетилхолина и усиливают его действие.

Лекарственные препараты могут оказывать влияние на проницаемость клеточных мембран, в результате чего метаболизм клетки изменяется. Например, местные анестетики, снижая проницаемость мембраны нервного волокна для ионов натрия и калия, препятствуют образованию потенциала действия, генерации и проведению болевого импульса, вызывая анестезию. Изменение проницаемости мембран является основой действия сердечных гликозидов, инсулина, диуретиков и ряда других веществ. При некоторых заболеваниях (например, при остром воспалении) проницаемость мембран значительно повышается и развивается отек тканей. Ослабить или предупредить его можно препаратами, уменьшающими проницаемость мембран, например, гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами, витамином С и др.

1. 
   Действие лекарственных препаратов может реализовываться за счет освобождения метаболитов от связи с белком или другими субстратами.
   

Приводим основные виды действия лекарственных веществ, подробное рассмотрение которых оставим для практических занятий.

Местное;

Рефлекторное.

Прямое (первичное);

Косвенное (вторичное).

По степени выраженности и клиническому проявлению эффектов лекарственных средств:

Основное;

Побочное (желательное и нежелательное);

Токсическое.

По специфичности действия на отдельные органы, ткани, системы:

Общеклеточное;

Преимущественное;

Избирательное (элективное).

По обратимости:

Обратимое;

Необратимое;

По типу действия на патологический процесс:

Этиотропное;