Методическая разработка к практическому занятию по учебной дисциплине «Экстремальная и военная медицина»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Кафедра безопасности жизнедеятельности и медицины катастроф
Утверждаю

заведующий кафедрой

доцент к. м. н. А. Д. Калоев
«_____» ___________2011 год

Методическая разработка

для студентов 3 курса лечебного, 4 курса педиатрического и 3 курса стоматологического факультетов.

Тема № 23 . Токсичные химические вещества нейротоксического действия.

Занятие № 1. Классификация, механизм действия, патогенез нейротоксических веществ.

Обсуждена на заседании кафедры

«_____»_____________2011года

протокол № 2

Методическая разработка составлена

старшим преподавателем кафедры Лобозовой О. В.

1. 
   Тема. Токсичные химические вещества нейротоксического действия.
   
2. 
   Актуальность темы.
   

Вещества нейротоксического действия обладают многими ценными качествами, которые широко используются в промышленности, медицине, в сельском хозяйстве, в быту. Применяются в медицине, например:

- при лечении глазных болезней (армин, фосфакол и др.);

- цитостатики (фосфэстрол, бензотеф и др.);

- комплексообразователи для лечения отравлений медью, ртутью, свинцом, в лечении параличей;

- стимуляторы психической деятельности.

Кроме того, участвуют в фотосинтезе, обмене веществ, придают стойкость целлюлозе, полимерам, смазочным маслам, используются в органическом синтезе, изготовлении пластмасс. Широко используются как инсектициды.

В последние годы в России больные с острыми отравлениями нейротоксикантами составляют 5 % от общего числа больных, поступающих в специализированные токсикологические центры. Неправильное хранение этих препаратов, применение в повышенных концентрациях, ошибочное использование с целью самолечения кожных заболеваний (чесотка, педикулёз), случайное употребление внутрь в состоянии алкогольного опьянения вместо спиртных напитков – вот основные факторы, представляющие опасность для развития острых отравлений. Кроме того, нейротоксиканты широко используются с целью самоубийства. Больничная летальность при данной патологии составляет в настоящее время 10-15 %. Массовые поражения людей возможны также при авариях на химических и других предприятиях. Особую опасность, кроме использования их на войне, представляют террористические акты.

3.1. ОБЩИЕ ЦЕЛИ:

- расширение и углубление у студентов общего и медицинского кругозора знаний, развитие умений клинически мыслить, продолжение формирования личности врача;

- подготовка медицинских специалистов к работе в условиях чрезвычайных ситуаций.

3.2. ЧАСТНЫЕ ЦЕЛИ:

в результате изучения дисциплины студент должен:

ЗНАТЬ:

- характеристику очагов создаваемых токсическими веществами нейротоксического действия в военное время и в районах чрезвычайных ситуаций природного и техногенного характера;

УМЕТЬ:

- оценивать химическую обстановку;

- квалифицированно использовать медицинские средства защиты.

ИМЕТЬ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ:

- о содержании мероприятий, проводимых по защите населения, больных, персонала и имущества медицинских учреждений в военное время.

ВЛАДЕТЬ:

- навыками планирования деятельности по защите людей в условиях возникновения очагов химического заражения.

ОБЛАДАТЬ НАБОРОМ КОМПЕТЕНЦИЙ:

- в организации химического контроля за обстановкой, принятием быстрых и правильных решений при её изменении и реализации.

А) Для изучения темы необходимы базовые знания по цитологии, гистологии, эмбриологии (тема № 8 « Нервная система »), по циклу гигиены (раздел № 6, тема № 1 «Предмет и задачи гигиены труда», тема № 2 «Профессиональные отравления и профессиональные болезни», раздел № 5, тема № 1 «Основы военной гигиены и гигиены чрезвычайных ситуаций и катастроф»), по фармакологии (раздел № 2 , тема «Нейротропные средства. Вещества, влияющие на периферический отдел нервной системы», раздел №3 тема «Нейротропные средства. Вещества, влияющие на центральную нервную систему»).

Б) Полученные знания по данной теме необходимы для изучения медицинской службы гражданской обороны, занятия № 2 цикла «Медицинское обеспечение мероприятий гражданской обороны», профессиональных болезней (занятие № 3 и № 4 « Профессиональные интоксикации»), гигиены (тема № 1 « Основы военной гигиены и гигиены чрезвычайных ситуаций и катастроф», реанимации и интенсивной терапии (тема № 12 «Особенности интенсивной терапии и реанимации при различных острых отравлениях»), военно-полевой терапии (занятие № 5 и №6 « Неотложная помощь при угрожающих жизни состояниях»).
5. Вопросы для самостоятельной работы студентов во внеурочное время:

5.1. Повторите: из пройденного курса фармакологии тему «Нейротропные средства. Вещества, влияющие на периферический отдел нервной системы. Вещества, влияющие на центральную нервную систему», из курса цитологии, гистологии, эмбриологии тему № 8 « Нервная система », из курса гигиены тему « Основы военной гигиены и гигиены чрезвычайных ситуаций и катастроф».

Обратите внимание на критерии отнесения химических соединений к группе веществ нейротоксического действия.

5.3. Оцените особенности механизма действия, патогенеза при поражении судорожными агентами, веществами паралитического и седативно-гипнотического действия.

5.4. Профилактика поражений, оказание медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации.

Составьте схему этапов эвакуации при поражении химическими веществами нейротоксического действия.

5.7 . Оказание медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации.

1. 
   « Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита» под ред. С. А. Куценко. С. П-г., « Фолиант» 2004. Глава 12.
   
2. 
   . Методическая разработка кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф Ст ГМА.
   

2. 
   Лужников Е. А. « Клиническая токсикология». М. , « Медицина», 1999.
   

5. 
   « Общая токсикология» под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. М., « Медицина», 2002
   
6. 
   Э. П. Петренко « Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита». М.: Медицина, 2004
   
7. 
   Лужников Е. А. , Костомарова Л. Г. « Острые отравления: руководство для врачей». М.: Медицина, 2000
   
8. 
   « Военная токсикология, радиология и защита от оружия массового поражения» под ред. И. С. Бадюгина. Москва. Военное издательство, 1992
   
9. 
   « Фармакотерапия боевой терапевтической патологии». В. Г. Новоженов, С. А. Белков, А. К. Стародубцев
   

6. 
   Аннотация по теме занятия.
   

Важнейшим фактором прямого действия нейротоксиканта на ЦНС является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Вещества, не проникающие через ГЭБ, могут вызывать токсические эффекты на периферии, главным образом в области синаптических контактов нервных волокон с иннервируемыми клетками органов, вегетативных и чувствительных ганглиев.

Развивающаяся патология является следствием воздействия токсикантов на возбудимые мембраны, механизмы передачи нервного импульса в синапсах, пластический и/или энергетический ( гипоксия, ишемия) обмен в нервной ткани.

1. 
   Токсиканты, разрушающие определённые нервные клетки ЦНС:
   

- 5,6- дигидрокситриптамин: серотонинергические нейроны,

- капсаицин: нейроны, синтезирующие субстанцию Р,

- 3-ацетилпиридин: нейроны олив мозга.

2. Токсиканты, действующие на специфические рецепторы:

А. Антагонисты:

- курарин, эрабутоксин: Н -холинорецепторы,

- атропин, скополамин: М –холинорецепторы,

- ДЛК, псилобицин: серотонинергические рецепторы,

- бициклофосфаты, норборнан, пикротоксин: ГАМК- рецепторы,

-стрихнин: глициновые рецепторы.

Б. Агонисты:

- никотин, анабазин: Н-холинорецепторы,

- ФОС, карбаматы: М- и Н-холинорецепторы,

- каиновая кислота и её аналоги: рецепторы глутамата.

3. Токсиканты, действующие на пресинаптические структуры:

- ботулотоксин, кротоксин: Н- холинергические синапсы,

- резерпин: катехоламинергические синапсы.

4. Токсиканты, действующие на натриевые каналы:

А. Блокаторы проницаемости:

- тетродотоксин,

- сакситоксин.

Б. Активаторы проницаемости:

- аконитин,

- вератридин,

- батрахотоксин,

- токсины скорпионов.

5. Токсиканты, действующие на калиевые каналы:

А. Блокаторы проницаемости:

- аминопиридин,

- новокаин и его аналоги.

Б. Активаторы проницаемости:

- тетраэтиламмоний.

6. Токсиканты, нарушающие биоэнергетику мозга:

- цианиды, сульфиды,

- фторуксусная кислота,

- динитрофенол.

7. Токсиканты, угнетающие аксональный транспорт:

- колхицин,

- цитохалазин.

8. Токсиканты, блокирующие митозы:

- метилазоксиметанол-гликозид (циказин).

1. 
   Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы.
   
2. 
   Вызывающие органические повреждения нервной системы.
   

Среди отравляющих и высокотоксичных веществ, относящихся к числу нейротоксикантов, вызывающих преимущественно функциональные нарушения нервной системы, можно выделить две основные группы:

1. 
   Нервно-паралитического действия.
   
2. 
   Психодислептического действия.
   

1. Фосфорорганические соединения (зарин, зоман, фосфакол, армин, карбофос, дихлофос и др.).

2. Производные карбаминовой кислоты (пропускор, альдикарб, диоксакарб и др.).

3. Бициклофосфаты (бутилбициклофосфат, изопропилбициклофосфат и др.).

4. Производные гидразина (гидразин, диметилгидразин и т. д.).

5. Сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сакситоксин, норборнан и др.).

6. Белковые токсины (ботулотоксин, тетанотоксин).
Нейротоксические вещества паралитического действия:

1. 
   Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина (ботулотоксин ).
   
2. 
   Блокаторы натрий-ионных каналов возбудимых мембран (сакситоксин, тетродотоксин).
   

В настоящее время известны 7 серологических типов токсина, близких по структуре и токсической активности. Токсин выделен в кристаллической форме. В водных растворах частично гидролизуется; устойчив к кипячению в течение часа.

Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с заражённой водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля - через органы дыхания и раневые поверхности. Смертельная доза токсина для человека при алиментарном способе воздействия составляет около 50 нг/кг массы.

Наибольшей токсичностью ботулотоксин обладает при попадании в организм через раневые поверхности (менее 1 нг/кг).

Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов до суток и более (чаще до 36 часов). Продолжительность периода зависит от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы. Наименее продолжителен скрытый период при попадании вещества на раневые поверхности. В клинической картине поражения выделяют общетоксический, гастроинтестинальный и паралитический синдромы. Первые симптомы – это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Через 1-2 суток постепенно развивается неврологическая симптоматика. Усиливается слабость, появляется сухость во рту и сухость кожных покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются зрачки, выявляется их слабая реакция на свет). Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц (диплопия, нистагм). Ранним признаком отравления является птоз век. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания), гортани (осиплость голоса, афония), мягкого нёба (речь с носовым оттенком, при попытке глотания жидкость выливается через нос). Затем присоединяется парез (а позже и паралич) мимической мускулатуры, жевательных мышц, мышц шеи, верхних конечностей и т. д. Мышечная слабость нарастает в нисходящем направлении и порой первоначально более выражена в проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагностический признак). Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10 сутки и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжёлых поражениях на 3-5 день заболевания). Расстройств чувствительности при поражении ботулотоксином не бывает. Сознание у пострадавшего полностью сохранено весь период интоксикации. Нередко присоединяются острые пневмонии, токсический миокардит, сепсис.

Механизм токсического действия.

Ботулотоксин оказывает повреждающее действие на различные структурно-анатомические образования периферической нервной системы: нервно-мышечный синапс, нервные окончания преганглионарных нейронов и парасимпатических постганглионарных нейронов. Токсины избирательно блокируют высвобождение ацетилхолина в этих структурах. Наиболее уязвимыми являются нервно-мышечные синапсы.

В опытах in vitro и in vivo установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного , так и вызванного возбуждением нервного волокна нейромедиатора в нервных окончаниях. Чувствительность постсинаптических рецепторов к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается изменением характеристик процессов синтеза и хранения ацетилхолина. По расчётам, для блокады одного синапса достаточно 10 молекул яда. В экспериментах также установлено, что чем выше нервная активность, тем быстрее развивается блок проведения импульса в синапсах.

Полагают, что в основе эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолеммой, - необходимый этап процесса кальцийзависимого экзоцитоза медиатора в синаптическую щель.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Морфологические изменения в поражённых синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии. Молекулярный механизм действия токсина окончательно не выяснен. Доказанными являются следующие представления.

Периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого происходит взаимодействие токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

• 
  связывание его с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;
  
• 
  интернализация токсина путём эндоцитоза внутрь нервного окончания;
  
• 
  высвобождение действующей части белковой молекулы токсина и проникновение её в цитозоль пресинаптического окончания при участии рН-зависимой транслоказы;
  
• 
  проявление действующей частью токсина свойств металлзависимых эндопротеаз и разрушение специфических белков, участвующих в процессе выделения ацетилхолина из нервного окончания.
  

Сакситоксин («паралитический яд моллюсков»)- один из наиболее токсичных веществ небелковой природы. Расчётная смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004-0,01 мг/кг.

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы, лягушки, моллюски. В Японии, где рыба Фугу является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда. Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена. Это бесцветный порошок, хорошо растворимый в воде.

Через неповреждённую кожу вещества не проникают. Опасность представляет попадание токсинов на раневые поверхности, а также (прежде всего) потребление воды и пищи, заражённой ядами. Вещества быстро абсорбируются в кишечнике и также быстро выводятся из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсинов не изучена. Дискуссионным остаётся вопрос о способности веществ проникать через гематоэнцефалический барьер.

Основные проявления интоксикации. Независимо от способа поступления яда в организм симптомы отравления практически одинаковы.

Спустя 10-45 минут появляются тошнота, рвота, боли в животе, понос. Ранними признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, дёсен, распространяющиеся на область шеи, покалывание, ощущение жжения кожи конечностей. Позже развивается бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей, возникает ощущение невесомости тела. Зрачок сначала сужен, затем расширяется. В тяжёлых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда – афония), нарастают брадикардия, гипотензия, отмечается гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей.

Двигательные расстройства проявляются всё отчётливее: появляются подёргивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Начавшись в области конечностей, постепенно развивающийся паралич распространяется на другие мышечные группы. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6-24 часов от начала интоксикации. Если больной выживает, в течение последующих суток наступает практически полная нормализация состояния, в большинстве случаев, без отдалённых последствий. Помимо типичной паралитической формы выделяют также гастроинтестинальный и аллергический варианты течения отравления.

Механизм токсического действия. Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Как известно, градиент концентрации ионов между внутренней и внешней средой формирует потенциал покоя возбудимой мембраны, равный примерно 90 мВ. Градиенты концентраций калия и хлора примерно уравновешивают друг друга. Поэтому проницаемость мембраны для этих ионов хотя и ограничена, но относительно высока. Проницаемость натриевых каналов в покое ничтожно мала. Более того, натрий постоянно «выкачивается» за пределы нейрона с помощью энергозависимых механизмов против высокого электрохимического градиента. Таким образом, потенциал покоя представляет собой не что иное, как готовый к использованию источник накопленной энергии, необходимый для генерации сигнала (потенциала действия). Если возбудимая мембрана деполяризуется примерно на 15 мВ, электровозбудимые натриевые каналы открываются, проницаемость их для ионов резко возрастает, натрий устремляется в клетку, разница потенциалов по обе стороны мембраны падает, деполяризация мембраны ещё более усиливается, формируется потенциал действия и возбуждение передаётся по нервному (или мышечному волокну). Затем в течение около 0,8 мс потенциал на мембране возвращается к исходному уровню, главным образом за счёт выхода ионов калия из клетки. Усиление проницаемости для калия необходимо для полной реполяризации мембраны и восстановления исходного потенциала покоя. При этом восстанавливается и исходная проницаемость мембраны для натрия.

Тетродотоксин и сакситоксин полностью блокируют проникновение ионов натрия по ионным каналам возбудимых мембран внутрь клеток. При этом становится невозможным формирование потенциала действия возбудимых мембран - нарушается проведение нервных импульсов по нейронам, сокращение миоцитов. В эксперименте показано, что вещества действуют только при экстрацеллюлярной аппликации. В соответствии с расчётами одна молекула токсинов полностью блокирует один ионный канал. Полагают, что взаимодействие токсикантов с белковыми молекулами, формирующими ионный канал, осуществляется за счёт группы гуанидина, содержащейся в структуре как сакси-, так и тетродотоксина. Взаимодействие токсинов с белками ионных каналов обратимо. In vitro яды могут быть удалены с поверхности возбудимой мембраны простым отмыванием биопрепарата .

Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, до конца не определено, возбудимые мембраны каких структур, нервных клеток (ЦНС, периферии) или миоцитов, являются более чувствительными к действию токсинов. Так, по мнению одних исследователей, остановка дыхания является следствием действия токсинов на нейроны дыхательного центра, другие полагают, что основным является нарушение проведения импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц.

Известно огромное количество веществ, как синтетических, так и естественного происхождения, способных провоцировать развитие судорожного синдрома у человека и экспериментальных животных. Многие из этих веществ не относятся к избирательным нейротоксикантам и вызывают судороги действуя в относительно высоких дозах. Действие других, напротив, чрезвычайно селективно и проявляется при попадании в организм в ничтожных количествах. Такие вещества называют конвульсантами или судорожными агентами.

Механизмы, посредством которых токсиканты вызывают судороги, могут быть классифицированы на несколько логических категорий, исходя из представлений, согласно которым нормальное функциональное состояние ЦНС является следствием баланса между процессами возбуждения и торможения нейрональных систем. Судороги возникают в результате либо гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетения процессов торможения.

К числу веществ, вызывающих судороги путём активации возбуждающих систем мозга, относятся соединения, непосредственно действующие на возбудимые мембраны нейронов, либо иными способами усиливающие проведение нервных импульсов в холинергических и глутаматергических синапсах.

Пентилентетразол (ПТЗ) является представителем группы тетразолиевых конвульсантов, непосредственно действующих на возбудимые мембраны нейронов ЦНС. Зарин, представитель огромного класса фосфорорганических соединений (ФОС), и физостигмин (из группы карбаматов) являются ингибиторами холинэстеразы, возбуждающими холинергические структуры мозга. Наконец, каиновая кислота – агент, действующий на центральные рецепторы возбуждающих аминокислот (глутамата).

Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являются этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия с холинорецепторами и разрушения АХЭ.

В ЦНС плотность М-холинорецепторов существенно выше, чем Н-холинорецепторов. Наивысшая плотность холинергических нервных окончаний определяется в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре головного мозга, мозжечке.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы).

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектициды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.) и лекарственные препараты (фосфакол, армин и др.). Наиболее токсичные представители группы были приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, VX).

ФОС хорошо растворяются в липидах и вследствие этого легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное действие на холинергические синапсы мозга. ФОС являются ингибиторами АХЭ, практически необратимо взаимодействующими с её активным центром (фосфорилирование энзима). В результате их действия угнетается процесс разрушения ацетилхолина в синапсах. Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает гиперактивацию постсинаптических холинергических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие). Кроме того, будучи в известной степени структурными аналогами ацетилхолина, вещества оказывают прямое возбуждающее действие на холинорецепторы. Гиперактивация последних приводит к перевозбуждению холинергических механизмов мозга и при достаточной степени поражения, к развитию судорожного синдрома.

Восстановление нормального проведения нервного импульса осуществляется за счёт медленно протекающих процессов дефосфорилирования АХЭ (спонтанная реактивация энзима ), синтеза АХЭ de novo , десенситизации холинорецепторов.

Элиминация ядов из организма проходит с разной скоростью. Некоторые вещества способны к относительно продолжительному персистированию (карбофос –сутки и более). Наиболее токсичные представители ФОС очень быстро разрушаются при участии гидролаз и оксидаз смешанной функции. Значительная часть ФОС связывается эстеразами плазмы крови и не оказывает действия на холинергические синапсы ЦНС и ПНС.

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении развиваются практически немедленно, при поступлении через кожу или рот – через десятки минут. При действии в несудорожных дозах вещества вызывают возбуждение, бессонницу, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатию, депрессию, тремор. Интоксикация всегда сопровождается нарушениями со стороны жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта (активация парасимпатического отдела вегетативной нервной системы). При тяжёлых поражениях удорожный синдром протекает на фоне полной утраты сознания и, если не заканчивается летальным исходом (от остановки дыхания), приводит к коме. Продолжительность острой фазы интоксикации – от нескольких часов до суток.

Карбаматы.

Некоторые представители группы, прежде всего растительного происхождения (физостигмин, галантамин), обладают высокой токсичностью, но в силу избирательности действия широко используются в качестве лекарственных препаратов. Многие синтетические аналоги, обладающие меньшей токсичностью для млекопитающих, но высокотоксичные для насекомых, применяются в качестве инсектицидов. В настоящее время известны и весьма токсичные для человека синтетические производные карбаминовой кислоты. Например, аминостигмин, альдикарб.

Поражение карбаматами (по механизму действия, патогенезу токсического процесса и клинике интоксикации) чрезвычайно напоминает поражение ФОС. Основным проявлением тяжёлого поражения карбаматами является судорожный синдром. Особенностью действия карбаматов, в сравнении с ФОС, является обратимый характер ингибирования АХЭ (карбамилирование энзима).

Многие конвульсанты блокируют проведение нервного импульса в синапсах, участвующих в осуществлении механизмов пресинаптического и постсинаптического торможения ЦНС. К числу таковых прежде всего относятся ГАМК-ергические и глицинергические синапсы. В этой связи и токсиканты разделяются на нарушающие проведение импульса в:

1. 
   ГАМК-ергических синапсах;
   
2. 
   глицинергических синапсах.
   

Существуют многочисленные данные, подтверждающие участие ГАМК в механизмах пресинаптического и, резистентного к глицину, постсинаптического торможения. ГАМК – нейромедиатор в тормозных синапсах как позвоночных, так и беспозвоночных животных. ГАМК вызывает гиперполяризацию возбудимой мембраны, что сопровождается формированием ингибиторного постсинаптического потенциала (ИПСП). Установлено, что в основе этого действия лежит усиление проницаемости возбудимых мембран для ионов хлора.

ГАМК обнаружена во всех структурах ЦНС. Концентрация аминокислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г ткани. Наивысшее её содержание – в чёрной субстанции.

ГАМК образуется из глутамата под влиянием пиридоксальфосфат-зависимого энзима глутаматдекарбоксилазы (ДГК). ДГК – цитоплазматический энзим, широко представленный в структурах мозга, содержащих ГАМК в высоких концентрациях. Источником глутамата является цикла Кребса. Катаболизм нейромедиатора осуществляется митохондриальным энзимом- трансаминазой ГАМК ( ГАМК-Т ). Он превращает вещество в сукцинатсемиальдегид, который, в свою очередь, окисляется другим митохондриальным энзимом- дегидрогеназой сукцинатсемиальдегида, с образованием янтарной кислоты. Последняя утилизируется циклом Кребса.

Большая часть выделевшейся в синаптическую щель ГАМК удаляется путём высокоаффинного натрий-зависимого активного обратного захвата как нервными окончаниями, так и клетками глии. До 50% ГАМК ЦНС определяется в глиальных элементах мозга.

Конвульсанты, действующие на ГАМК-ергический синапс, либо блокируют синтез и высвобождение ГАМК в синаптическую щель ( аллилглицин, 3- меркаптопропионовая кислота, антагонисты пиридоксальфосфата), либо являются её физиологическими антагонистами.

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности: аллилглицин, 3-меркаптопропионовая кислота, кислород под повышенным давлением, соединения- антагонисты пиридоксальфосфата, в силу широкого использования в практике, представляют особый интерес. По большей части это производные гидразина.

При введении в близких к смертельным дозах вещества вызывают клонико-тонические судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. Судорогам предшествует скрытый период продолжительностью около полутора часов.

Фенобарбитал, триметадион, а также пиридоксин подавляют судороги, вызываемые производными гидразина.

В основе токсического действия лежит способность связываться с пиридоксалем с образованием пиридоксальгидразонов, которые являются ингибиторами энзима пиридоксалькиназы. Угнетение активности этого фермента приводит к нарушению синтеза в цитоплазме нейронов пиридоксальфосфата- коэнзима многих ферментов, среди которых ДГК и трансаминаза ГАМК ( ГАМК –Т ). Таким образом, гидразин и его производные угнетают не только синтез, но и разрушение ГАМК, однако действие на синаптический процесс выражено сильнее и поэтому содержание ГАМК в ткани мозга снижается. Обычно судороги развиваются при снижении активности ДГК на 40 и более процентов.

Вещества, блокирующие высвобождение ГАМК из нервных окончаний.

С действием на пресинаптические ГАМК-ергические структуры связывают судорожную активность тетанотоксина.

Тетанотоксин продуцируется анаэробными бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100000 и 50000 дальтон. Неустойчив при нагревании.

Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет 0,2-0,3 мг.

После интоксикации скрытый период может продолжаться в течение нескольких суток. Вслед за общими проявлениями недомогания развивается тризм жевательной мускулатуры, а затем и других групп мышц. Смерть наступает от остановки дыхания в результате тонического сокращения дыхательной мускулатуры. У млекопитающих токсин также вызывает приступы тонических судорог. Установлено, что при этом блокируется выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина пресинаптическими структурами. ГЭБ для тетанотоксина не проницаем.

6. 
   Контроль результатов усвоения темы.
   

д) гиперсаливация.

8.2. Для клиники ингаляционного поражения ФОВ характерно:
а) быстрое развитие клиники (скрытый период отсутствует), миоз является начальным признаком поражения;
б) наличие скрытого периода;
в) развитие миоза может запаздывать;
г) клиника развивается медленно;
д) локальный гипергидроз .

8.3. При поражении ФОВ важным диагностическим исследованием является определение в крови:

8.4. Первичная (ударная) доза раствора атропина сульфата при поражении ФОВ легкой степени составляет:

8.5. Первичная (ударная) доза раствора атропина сульфата при поражении ФОВ средней степени составляет:

8.6. Первичная (ударная) доза раствора атропина сульфата при поражении ФОВ тяжелой степени составляет:

8.7. Мускариноподобными эффектами, возникающими, при поражении ФОВ являются:

8.8. Никотиноподобными эффектами, возникающими, при поражении ФОВ являются:

д) мидриаз.

8.9. Центральные эффекты, возникающие при поражении ФОВ:
а) миоз;
б) страх, возбуждение, клонико-тонические судороги;
в) фибриляции мышц;
г) бронхоспазм;
д) гиперсаливация.

8.10. Мускариноподобные эффекты, возникающие при поражении ФОВ:

8.11. Мускариноподобные эффекты, возникающие при поражении ФОВ:

д) миоз.

8.13. Табельным реактиватором фосфорилированной АХЭ является:

8.14. Первая помощь при поражении ФОВ включает:

г) промывание желудка;

д) надевание противогаза.

8.15. Первая врачебная помощь при поражении ФОВ включает:

д) введение раствора антициана.

6. 
   Методические указания студентам по выполнению программы самоподготовки:
   
   5. 
      Ознакомьтесь с целями практического занятия и самоподготовки;
      
   6. 
      Восстановите приобретённые на предыдущих курсах и ранее изученные темы занятия;
      
   7. 
      Усвойте основные понятия и положения, касающиеся темы занятия;
      
   8. 
      Обратите внимание на возможные ошибки при постановке дифференциального диагноза;
      
   9. 
      Проанализируйте проделанную работу, выполните контрольные задания.
      

Методическая разработка составлена

старшим преподавателем кафедры

_______________Лобозовой О. В.