Процессы нитрозирования и диазотирования

жүктеу/скачать 386.5 Kb.

Дата	25.06.2016
өлшемі	386.5 Kb.
	#158239

Процессы нитрозирования и диазотирования

1. Общие сведения

Замена атома водорода в молекуле органического соединения у атома углерода, азота, кислорода на нитрозогруппу, называется, соответственно, С-, N-, и О-нитрозированием.

Нитрозирование первичных аминов, с образованием солей диазония (R-N^NX^-), называется реакцией диазотирования.

Диазотирование и нитрозирование являются быстрыми, необратимыми, экзотермическими и очень «капризными» процессами.

При соблюдении технологии выход целевого продукта – почти количественный. При отклонении технологических параметров от оптимальных значений выход целевого продукта резко снижается вследствие протекания большого количества побочных реакций. При этом выделение и очистка целевых диазо- или нитрозосоединений может оказаться экономически нецелесообразной или технически невыполнимой. Такое положение во многом справедливо и для процессов последующей переработки диазо- и нитрозосоединений.

Диазо- и нитрозосоединения обладают высокой реакционной способностью и широко используются в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Поскольку диазо- и нитрозосоединения нестабильны, получать их необходимо на том же предприятии, где производят целевой продукт.

Следует отметить, что алифатические и ароматические диазосоединения значительно отличаются как по своим свойствам, так и основным способам получения.

2. Механизмы процессов

Большинство реакций нитрозирования формально можно отнести к реакциям электрофильного замещения.

1) Активные частицы (нитрозацидий-катион H₂NO₂^, катион нитрозония NO^, нитрозилгалогенид NOHlg, азотистый ангидрид N₂O₃) образуются при взаимодействии солей азотистой кислоты с минеральными кислотами:

Соотношение активных частиц в реакционной массе зависит от кислотности среды и природы минеральной кислоты. При проведении реакции в соляной кислоте основной диазотирующей частицей является нитрозилхлорид NOCl, а в среде серной кислоты – азотистый ангидрид N₂O₃. Катион нитрозония NO^ в заметных количествах образуется лишь в концентрированной серной кислоте. Активность нитрозацидий катиона значительно меньше, чем активность перечисленных частиц.

2) Реакция диазотирования протекает

- по уравнению:

- Механизм реакции можно представить следующей схемой:

где X = Cl-, NO₂-, H₂O⁺-
- Лимитирующей стадией процесса является нитрозирование, поэтому скорость реакции зависит от рК_а амина и кислотности среды. Поскольку в кислой среде амин находится в состоянии динамического равновесия с солью, реакция идет тем быстрее, чем в большей степени равновесие смещено в сторону свободного основания.

- Соли арендиазония в водных растворах минеральных кислот при низкой температуре (010°С) относительно устойчивы и полностью диссоциированы. Это связывают с равномерностью распределения электронного облака катиона, структуру которого можно представить в виде следующих граничных структур:

В сухом кристаллическом состоянии при нагревании или ударе они разлагаются, иногда, со взрывом. При необходимости соли диазония могут быть стабилизированы в виде двойных солей металлов или в виде солей ароматических сульфокислот:

- Соли алкандиазония, полученные из первичных алифатических аминов, неустойчивы. Электронное облако катиона неравномерно распределено по частице, поэтому катион отщепляет азот, превращается в карбониевый ион и далее в спирт, алкен и другие стабильные продукты:

- В случае метиламина, а также соединений, имеющих в -положении заместители с сильным I-эффектом, образуются устойчивые алифатические биполярные ионы диазония за счет отщепления протона от радикала. Например, диазометан и диазоуксусный эфир (этиловый эфир диазоуксусной кислоты) в большей мере отвечают структуре:

3) N-Нитрозирование наблюдается при взаимодействии вторичных аминов с азотистой кислотой, в результате чего образуются N-нитрозосоединения, которые не могут изомеризоваться в диазогидрат:

Алифатические нитрозоамины при нагревании с разбавленной соляной кислотой гидролизуются до вторичного амина и азотистой кислоты.

N-нитрозоарилалкиламины могут изомеризоваться в С-нитрозосоединения (перегруппировка Фишера-Хеппа):

Миграция нитрозогруппы в п-положение представляет интерес для синтеза С-нитрозосоединений, т.к. прямое нитрозирование по атому углерода вторичных ароматических аминов не проходит.

Перегруппировка хорошо идет только под действием HCl. При этом образуются исключительно пара- производные бензола. В связи с тем, что перегруппировка идет и в большом избытке мочевины, которая поглощает NO^ или NOCl, можно предположить, что электрофильной частицей является сам N-нитрозамин.

4) Реакции С-нитрозирования.

а)Активированные ароматические соединения (третичные жирноароматические амины и фенолы) взаимодействуют с нитрозо-катионом по механизму электрофильного замещения (S_E) у атома углерода.

В случае производных бензола нитрозогруппа почти всегда вступает в пара-положение к ОН- или NR₂-группе. Продукт реакции, как правило, выделяется в виде осадка интенсивно желтого цвета, представляющего собой соль:

В ряду нафталина чаще образуется смесь изомеров. Например при нитрозировании -нафтола получаются почти равные количества 1-гидрокси-2-нитрозонафталина и 1-гидрокси-4-нитрозонафталина.

б) С-нитрозирование алифатических соединений протекает по радикальному механизму S_R. Из алканов таким образом получают нитрозоалканы, которые неустойчивы и легко перегруппировываются в изомерные оксимы. Например, в синтезе лизина и -аминокапроновой кислоты используют следующую реакцию:

5) О-нитрозирование. Алкилнитриты получают действием нитритов на алкилгалогениды, либо взаимодействием спирта с азотистой кислотой:

3. Влияние основных технологических параметров на ход процесса диазотирования

- Температура. Обычно диазотирование проводят при низких температурах (0-5°С), т.к.: 1) с возрастанием температуры резко увеличивается скорость разложения соли диазония; 2) уменьшается растворимость азотистой кислоты и, следовательно, увеличивается опасность улетучивания нитрозных газов (окислов азота). Все это приводит к уменьшению выхода целевого продукта. В отдельных случаях, когда диазосоединение устойчиво, диазотирование может проводиться и при более высокой температуре, однако необходимо помнить, что реакция является экзотермичной и требует интенсивного отвода тепла.

- Кислотность среды. При практическом диазотировании ароматических аминов количество кислоты превышает теоретически рассчитанное (два эквивалента кислоты на один эквивалент амина) на пол-эквивалента и более. Во время и в конце реакции раствор должен иметь значение рН < 2.

Избыток кислоты необходим для:

1) растворения амина в виде соли, т.к. свободный амин плохо растворим в воде, что затрудняет проведение реакции;

2) стабилизации диазотирующих частиц (NO^, NOCl, H₂NO₂^, N₂O₃), которые при небольшой концентрации протона переходят в неактивные формы – свободную азотистую кислоту (HNO₂) и нитрит-ион (NO₂^-);

3) повышения устойчивости диазосоединения в растворе, которое при небольшой концентрации протона переходит в диазогидрат;

4) предотвращения реакции образующейся соли диазония с исходным амином, которая ведет к образованию побочного продукта – диазоаминосоединения (R-N=N-NH-R).

Однако надо учитывать также то, что в слишком кислой среде реакция с сильным основанием не идет. В этом случае образуются прочные соли, гидролиз которых подавлен избытком кислоты, и равновесие между амином и его солью смещено в сторону соли. Так, сильные основания алифатические амины не диазотируются при рН ниже 3. Это дает возможность, поддерживая рН около 1, диазотировать ароматический амин, не затрагивая алифатическую аминогруппу в той же молекуле.

Наоборот, амины, являющиеся очень слабыми основаниями (например, 2,4-динитроанилин), диазотируют нитрозилсерной кислотой HSO₄NO, растворением амина и сухого NaNO₂ в 100%-ой H₂SO₄.

Таким образом, кислотность среды определяется pK_b конкретного амина и должна обеспечивать оптимальную скорость реакции и не создавать условий для протекания побочных процессов.

Добиваться строго оптимальной величины рН, т.е. максимально возможной скорости процесса, как правило, нет необходимости, так как константа скорости велика и в большинстве случаев скорость проведения процесса лимитируется возможной скоростью отвода тепла реакции.

- Концентрация нитрита изменяется в широких пределах до 20%. Нитрит натрия не применяется в избытке, т.к. реакция диазотирования является практически количественной. С другой стороны, избыток нитрита уменьшает устойчивость растворов диазосоединений и способствует смолообразованию. При правильно проведенном диазотировании реакционная масса должна давать сразу после окончания процесса слабую реакцию на азотистую кислоту (фиолетовое окрашивание иодкрахмальной бумаги). Избыток азотистой кислоты (неисчезающее темное окрашивание иодкрахмальной бумаги) удаляется добавлением мочевины или сульфаминовой кислоты:

- Перемешивание реакционной массы должно быть интенсивное, поскольку процесс диазотирования идет с выделением большого количества тепла и требует точного соотношения реагентов. Поэтому используются быстроходные пропеллерные или турбинные мешалки.

- Порядок смешения реагентов. Как правило, к раствору амина в кислоте приливают раствор нитрита со скоростью, обеспечивающей поддержание заданной температуры.

Если в молекуле амина имеются кислотные группы (SO₃H, COOH), то для растворения его в воде добавляют NaOH или Na₂CO₃. При выливании щелочного раствора образовавшихся солей в кислоту амин выпадает в мелкодисперсном состоянии и диазотирование, несмотря на гетерогенность среды, проходит нацело. Аналогичный прием применяют и при нитрозировании.

4. Кислотно-основные превращения ароматических диазосоединений

Строение и свойства диазосоединений меняются в зависимости от значения рН среды:

Катион диазония (I) в водно-щелочной среде образует гидроксид диазония затем обратимо превращается в амфотерный син-диазогидрат (II) и в син-диазотат (III). Соль при нагревании относительно медленно изомеризуется в анти-форму (IV). Поскольку этот переход практически необратим, превращение анти-диазотата (IV) в катион диазония происходит другим путем. При обработке кислотой анти-диазотат превращается в арилнитрозоамин (V) и анти-диазогидрата (IV), которые могут переходить в син-форму и превращаться в катион диазония.

Превращение анти-диазотата в диазоний катион сильно затруднено и сопровождается значительным разложением с выделением азота и образованием различных побочных продуктов. Это необходимо учитывать при выборе условий хранения и реакций солей диазония.

Наибольшая стабильность и реакционная способность соли диазония наблюдается в кислой среде. При проведении реакций с диазосоединениями в нейтральной или щелочной средах необходимо обеспечить минимальное время пребывания их в неблагоприятных условиях.

5. Условия проведения реакций нитрозирования,

- в основном, аналогичны условиям диазотирования. Различие состоит в том, что нитрозирование обычно проходит в гетерогенной среде, продукт реакции выпадает в осадок и значительно более устойчив, чем соли диазония.

6. При выборе аппаратуры

- для диазотирования или нитрозирования следует иметь в виду, что обе реакции экзотермичны, а реакционная среда коррозионно активна (разбавленная минеральная кислота). Теплоотвод при нитрозировании затруднен вследствие того, что реакционная масса представляет собой суспензию, а потому размещение в реакторе змеевиков для охлаждения нежелательно.

Так же как и при нитровании при нитрозировании и диазотировании скорость ведения процесса во многих случаях регламентируется возможной скоростью отвода тепла реакции.

7. Реакции замены диазо-группы

Диазо-группу можно заместить многими другими группами. Часть этих реакций представляет собой обычное нуклеофильное замещение и проходит по механизму S_N1, другие протекают по гомолитическому механизму в присутствии катализаторов. Следует иметь в виду, что группа N₂^ может активировать отрыв другой группы от ароматического кольца.

7.1. Замещение диазогруппы на ОН-группу

Процесс ведут в два этапа: 1) диазотирование амина проводят в разбавленной серной кислоте, чтобы на последующей стадии не образовывалась примесь арилгалогенида. 2) Полученный кислый раствор соли диазония освобождают от избытка азотистой кислоты мочевиной или сульфаминовой кислотой и кипятят. Значительно лучшие результаты достигаются при добавлении Cu₂O с избытком Cu(NO₃)₂или CuSO₄ Процесс в этом случае идет быстро и с высокими выходами даже при комнатной температуре. Показано, что в этом случае в качестве интермедиатов образуются арильные радикалы.

- Этот способ введения гидроксильной группы используется в синтезе гваякола, мезатона, фетанола, витамина В₆ и др.:

Процесс разложения диазосоединений всегда сопровождается образованием значительного количества продуктов неизвестного строения (диазосмол), загрязняющих целевой продукт.

В большинстве случаев операции диазотирования и разложения диазосоединений можно совместить, так как при высоких температурах (100°С) скорость разложения солей диазония (особенно в присутствии катализаторов разложения) значительно больше скорости диазотирования. Так, при получении гваякола одностадийным способом к кипящему раствору о-анизидина в разбавленной серной кислоте, содержащему медный купорос, непрерывно добавляют раствор нитрита натрия и через реакционную массу пропускают перегретый водяной пар для отгонки образующегося гваякола. Выход гваякола при этом достигает 80-82%. Основное достоинство метода – короткая аппаратурная схема и малые энергетические затраты (не нужно охлаждение на стадии диазотирования). Недостатки – трудность регулирования процесса, большое смолообразование, пенообразование, выделение окислов азота вследствие термического разложения азотистой кислоты.

- Другим примером является получение метилового эфира пиридоксина -2-метил-3-гидрокси-4-метоксиметил-5-гидроксиметилпиридина:

7.2. Замещение диазогруппы на галоген

Реакция Гаттермана – Зандмейра.

Её используют для замещение диазогруппы на атомы хлора или брома. Для получения фторидов и иодидов этот метод непригоден. Целевой продукт получается с высоким выходом. Поскольку реакцию проводят в водном растворе, в качестве побочных продуктов образуются гидроксисоединения. Процесс, по-видимому, протекает по следующей схеме:

Таким образом, галогенид меди (I) регенерируется и по существу служит катализатором. Другая точка зрения состоит в том, что соль диазония и хлорид меди (I) на холоду образуют комплекс, который при нагревании распадается по радикальному механизму с образованием арилхлорида. По методу Зандмейера раствор соли диазония обрабатывают хлоридом или бромидом меди (I) при низкой температуре (05°С), а по методу Гаттермана – медью с HCl или HBr при температуре около 50°С, однако, выходы продукта по этому методу ниже и порошок меди должен быть свежеприготовленным (действием цинковой пыли на водный раствор CuSO₄). Имеются и другие модификации этого метода.

2. Замена диазогруппы на иод идет с солями иода в отсутствие катализатора и с хорошими выходами.

По-видимому, под действием окислителей иодид-ион превращается в иод, который с иодид-ионом образует I₃^-. Это подтверждается выделением солей ArN₂^I₃^-, которые при стоянии образуют ArI. Исследователи не исключают и свободнорадикальный механизм.

3.Реакция Шимана является одним из лучших методов введения фтора в ароматическое кольцо.

К растворам солей диазония добавляют холодный водный раствор NaBF₄, HBF₄ или NH₄BF₄. Выпавший осадок высушивают и сухую соль ArN₂^BF₄^- нагревают. Борфториды арилдиазония гладко разлагаются с достаточно высокими выходами целевого продукта. Реакция идет по механизму S_N1, промежуточным продуктом является фенил-катион:

7.3. Замещение диазогруппы на CN- и другие группы

- Замена диазо-группы на циано- и нитрогруппы также относится к реакциям Зандмейера. Чтобы избежать образования HCN необходимо поддерживать нейтральную среду, а в случае нитрита натрия реакция идет только в нейтральной или щелочной среде. Выход целевых продуктов хороший.

Для предотвращения конкурентной реакции с хлорид-ионом часто используют арилдиазонийборофториды.

- Для замены диазо-группы на сульфохлоридую, соли диазония обрабатывают диоксидом серы в присутствии хлорида меди (II):

- Гидридное замещение диазониевой группы - хороший метод удаления аминогруппы из ароматического кольца. Наиболее удобно использовать соли фосфорноватистой кислоты (H₃PO₂), однако, применяют и другие восстановители (формальдегид, метанол).

С помощью этой реакции удаляют аминогруппу после того, как она направила заместители в заданные положения кольца:

- Восстановление солей диазония Zn в кислой среде, боргидридом натрия в ДМФА приводит к образованию монозамещенных гидразинов.

8. Реакция азосочетания

- одна из важнейших реакций солей диазония, во многом определившая их широкое использование. Диазотирование аминов при этом обычно ведут в соляной кислоте, так как NOCl активнее N₂O₃ и реакция второго порядка (в соляной кислоте) технологически предпочтительнее реакции третьего порядка (в серной кислоте)

Азосочетание с аренами является реакцией электрофильного замещения. Электрофилом (диазосоставляющей) является диазокатион. В качестве азосоставляющей чаще всего используют фенолы и амины, а также другие активированные арены (производные бензола, нафталина, гетероциклов и др.). Это связано с тем, что, несмотря на активность, диазокатион мало устойчив и существует только при 0 – 10^оС. Поэтому реакцию азосочетания ведут при 0 – 25^оС, а в этих условиях с диазокатионом реагируют только активированные арены.

8.1.Сочетание с фенолами и нафтолами чаще всего проводят в слабощелочной среде (раствор соды, ацетат натрия), в которой они хорошо растворяются и находятся в активной фенолятной форме. Сильнощелочные растворы (NaOH) неблагоприятны для азосочетания, так как переводят соли диазония в неактивную форму (анти-диазотаты).

Сочетание с аминами лучше вести в слабокислой среде (разбавленная уксусная кислота). В этих условиях амины растворяются, значительная часть их находится в активной форме, а соли диазония устойчивы.

Сильно кислая среда недопустима, т.к. группа NH₃^ является акцептором электронов и дезактивирует ароматическое ядро. Соли аминов не могут вступать в реакцию азосочетания.

В случае первичных и вторичных аминов конкурентно идет атака на азот. Образующиеся при этом диазоаминосоединения (арилтриазены) в ряде случаев можно изомеризовать в С-азосоединения:

Атака диазоний-катиона преимущественно направляется по атому азота аминогруппы в анилине и его производных и по атому углерода кольца – в аминонафталине и его производных. При азосочетании с фенолами, как и при сочетании с аминами, электрофильная атака может направляться и атому кислорода в субстрате с образованием О-азоэфира.

Азосочетание ведут при низких температурах (0-25^оС), чтобы избежать разложения соли диазония. Реакция проходит практически нацело. Продукт реакции, как правило, нерастворим и может быть выделен из реакционной массы фильтрованием.

Примером может служить получение азорибитиламина в производстве витамина В₂:

Согласованная ориентация и более благоприятные пространственные условия способствуют образованию целевого 6-азоизомера с выходом 92%. Выход побочного - до 6%. При значении рН > 4 в качестве побочного продукта образуется диазоаминосоединение, которое не способно к конденсации в рибофлавин.

Обычно диазосоставляющая по объему и структуре молекулы проще, чем азосоставляющая, однако бывают и обратные варианты:

- Образование диазоаминосоединения во многих случаях является побочной реакцией и её стараются избежать. Однако в синтезе азидина она является целевой:

8.2.Сочетание солей диазония с алифатическими азосоставляющими. В алифатическом ряду реакция азосочетания известна лишь с соединениями общей формулы Z-CH₂-Z' или Z'-CHR-Z (-кетоэфиры, малоновый эфир и т.п.), где Z и Z' ацильные, карбоксильные и др. заместители. Вероятный механизм S_E1:

В этом случае первоначально образующееся соединение неустойчиво и таутомерно превращается в гидразон, который и является продуктом реакции. При проведении реакции с соединениями Z'-CHR-Z отщепляется группа Z (особенно, если это ацил или карбоксил) и, также как и в предыдущем случае, проходит таутомеризация и образуется гидразон:

При наличии в молекуле ацильной и карбоксильной групп преимущественно отщепляется карбоксил. В отсутствие этих групп образуется азосоединение.

- В синтезе индопана и серотонина азосочетание сопровождается декарбоксилированием 2-пиперидона-3-карбоновой кислоты, и азогруппа становится на место уходящей карбоксильной группы:

- Другим примером использования азосоставляющей неароматического характера является одна из стадий в синтезе меркаптопурина:

7. Примеры использования реакции нитрозирования в промышленном синтезе лекарственных веществ

- В синтезе фолиевой кислоты в 2,4-диамино-6-гидроксипиримидине положение 5 сильно активировано, поэтому в первую очередь идет С-нитрозирования, а не диазотирования (при 0^оС):

- При синтезе алкалоидов пуринового ряда (синтез Траубе) нитрозирование 1,3-диалкил-2,6-диоксо-4-иминопиримидина проводят при 80°С:

- В синтезе амидопирина и анальгина бензолсульфонат антипирина нитрозируют при температуре 2-5°С. Роль кислоты в этой реакции выполняет бензолсульфокислота, связанная с антипирином:

- Нитрозирование 4-диметиламино-2-бутанона в производстве изонитрозина осуществляют этилнитритом (С₂Н₅ОН + NaNO₂ + H₂SO₄):

- N-Нитрозирование вторичного амина проводят в неводной среде:

Несмотря на изученность процесса и наличие типовых методик, проведение реакций диазотирования и нитрозирования при синтезе химико-фармацевтических препаратов достаточно часто требует индивидуальной рецептуры, учитывающей химические свойства субстратов сложного строения.

8. Другие способы получения диазо- и нитрозосоединений

Алифатические диазосоединения лишь в редких случаях получают прямым диазотированием соответствующих аминов, чаще используют другие методы синтеза.
1. Синтез диазоалканов из N-нитрозо- N-алкиламидов карбоновых, нитрозоалкилмочевины.

Например, диазометан можно получить из бис-(N-нитрозо-N-метиламида)-терефталевой кислоты:

Однако чаще исходят из N-нитрозо-N-алкилмочевины:

2. Синтез диазоалканов из N-нитрозо- N-алкиламидов сульфокислот.

Указанные выше промежуточные продукты получения диазоалканов легко разлагаются, иногда со взрывом, поэтому целесообразнее использовать устойчивые N-нитрозо-N-алкил-п-толуолсульфамиды:

3. Диазометан можно получить реакцией натриевой соли оксима формальдегида с хлорамином:

4. Синтез диазоалканов окислением кетогидразоны оксидом ртути (II):

Моногидразоны 1,2-дикарбонильных соединений образуют ,-диазокетоны:

5. Реакцией расщепления тозилгидразонов:

6. Реакцией аренсульфонилазидов с соединениями с активными метиленовыми группами в присутствии оснований:

В образующемся диазоциклопентадиене имеется ароматический циклопентадиенил-анион.

Нитрозосоединения могут быть получены окислением N-замещенных гидроксиламинов и первичных аминов бихроматом калия в серной кислоте или перкислотами

9. Особенности техники безопасности при проведении процессов диазотирования и нитрозирования

Диазосоединения в производстве химико-фармацевтических препаратов в свободном виде не выделяют, а используют далее реакционную массу, полученную на стадии диазотирования. При необходимости (например, для научно-исследовательских целей) соли диазония могут быть выделены в чистом виде при проведении диазотирования алкилнитратом в кислой спиртовой среде и последующем разбавлении реакционной массы эфиром. Следует, однако, помнить, что сухие соли диазония взрывчаты.

Нитрозосоединения легко окисляются, а сухие нитрозосоединения под действием окислителей (в частности, окислов азота) способны к самовозгоранию. Последнее может иметь место в вытяжных вентиляционных каналах от нитрозаторов. Поэтому нитрозосоединения выделяют обычно в виде кислой пасты, а только в отдельных случаях и в сухом виде.

Отделения нитрозирования и диазотирования необходимо обеспечить раздельными системами приточно-вытяжной местной и аварийной вентиляции, не связанной с вентиляцией других производств. Аппараты на этих стадиях должны быть снабжены местными отсосами от мест возможного выделения окислов азота. Для поглощения окислов азота должны быть предусмотрены поглотительные системы.

Во избежание выброса реакционной массы и выделения большого количества ядовитых окислов азота, при проведении процессов диазотирования и нитрозирования, а также превращения диазосоединений, следует особенно тщательно поддерживать заданный температурный режим путем регулирования подачи реагентов в реакционную массу и хладоагентов в рубашку и змеевики реактора.

Аппараты должны быть защищены от кислой коррозии, и регулярно подвергаться тщательному осмотру.

жүктеу/скачать 386.5 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: