Расторопши: семена ранней потенциальных
ШИРОКИЙ СПЕКТР ПРОТИВОРАКОВЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИЛИБИНИН
жүктеу/скачать 2.54 Mb.
|
ШИРОКИЙ СПЕКТР ПРОТИВОРАКОВЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИЛИБИНИНФлавоноиды обладают антиоксидантной активностью, которая, как сообщается, в результате разнообразных биологически защитные свойства, такие как ингибирование воспаления, злокачественные новообразования, поражения печени и других недугов (24). В соответствии с другими флавоноидами, силибинин оказался очень мощным антиоксидантом, подпорные родной клеточных антиоксидантных механизмов, таких как глутатион (GSH) и супероксиддисмутазы удаляя свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК) (25,26). Это может частично объяснить силибинин эффективности в решении печеночной травмы, то ли в результате болезни или воздействия токсинов, а это анти-оксидантную активность может устранить окислительный стресс, связанный с печеночной оскорбления предотвращения индукции перекисного окисления липидов (и тем самым гибель клеток). Как следствие общего анти-раковые свойства, связанные с флавоноиды в совокупности, а также мощный антиоксидантный потенциал силибинин в частности, наблюдается значительный интерес в адаптации силибинин для использования в качестве химические агента. В самом деле, силибинин была широко исследована анти-рак эффективность в широком диапазоне раков моделей. На основе этих факторов и заболеваний силибинин исторически использовали для лечения, это, пожалуй, не удивительно, что силибинин, как было установлено тормозящее влияние на раков нескольких пищеварительных и выделительных органов. Силибинин было обнаружено, ингибируют клеточную пролиферацию и инвазию в различных гепатокарциномой клеточных линий (27-30), а также в мышь ксенотрансплантат модели (31). Эти эффекты кажутся следствием индуцирует апоптоз, а также арест клеточного цикла в гепатокарциномой клеток. Силибинин угнетал ERK1/2 сигнальный, downregulated survivin, высоко экспрессируется в раковых белков-1, E2F1/DP1 комплекс, циклин D1, циклин D3, циклин Е, циклин-зависимые киназы (CDK)2, и CDK4 и индуцированного уровней ингибитора CDK (CDKI) Kip1/р27 в гепатокарциномой клетки HEPG2 (27,28). Кроме того, силибинин изменены Akt сигнальные, downregulated фосфорилирования ретинобластомы (Rb), upregulated ацетилирование гистонов, и активации каспаз 3 и 9 в гепатомы клеток HuH7 (30). Кроме того, силибинин снижение сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) секреции, металлопротеиназы-2 (MMP-2) и CD34 в печени раковые клетки, предполагая, ингибирование ангиогенеза в печени новообразования (29,30). В клеточных линий рака поджелудочной железы, силибинин тормозят их пролиферацию дозы и времени, зависимых от моды, которая в переводе к уменьшению объема опухоли в мышь ксенотрансплантат модели (32). Опять же, это торможение оказалась функция как увеличение апоптоза, а также арест клеточного цикла, силибинин. В желудочном раковые клетки, силибинин доза-зависимо ингибирует TNF-α-индуцированной секреции металлопротеиназы-9 (ММП-9) (33). Силибинин оказался результат человеческой слизистой оболочки прямой кишки в больших количествах при попадании в организм человека нетоксических доз силибинин (34), и согласованным для использования в качестве химические агент, силибинин был найден, чтобы быть полезным в начале опухолей толстой кишки (35), уменьшая потери дифференцировки карциномы у мышей (36), а также ингибирования рака толстой кишки стволовых клеток (37). Силибинин мощно подавляет рост HT-29 и Лово клетки как in vitro как и в модели ксенотрансплантата, настоятельно побуждая G1 и более скромно G2 / M клеточного цикла (38,39). Это было связано со снижением уровня cyclins (A, B1, D1, D3, E), cell division cycle 25C (cdc25C), и Cdc2/p34; снижение активности циклин-зависимых киназ (1,2,4,6); и фосфорилированных Rb в сочетании с повышенным уровнем CDKIs (Cip1/21 и Kip1/р27) (38,39). Силибинин также индуцированного апоптоза, связанных с повышенной активацией каспаз 3 и 9, а также поли(ADP-рибоза) полимеразы (PARP) в Лово клеток (38); однако, силибинин-индуцированного апоптоза был независимым от активации каспаз в НТ-29 клеток (39). Кроме того, инвазионный потенциал Лово клеток был снижен на силибинин, который был связан с уменьшением ММП-2 (40). Силибинин лечение также привело к снижению полип размер и количество в APCмин./+ мышей, модель аденоматозный полипоз (41,42). Это явление было связано со снижением β-катенин, c-Myc, фосфо-гликоген синтазы киназы-3β, и фосфо-Akt (41,42). Силибинин-опосредованное снижение распространения колоректального рака и одновременное увеличение апоптоза были связаны с ингибирование ERK1/2 и Akt (43). Силибинин-опосредованного ингибирования ангиогенеза было связано со снижением VEGF, циклооксигеназы (ЦОГ), стабилизаторы гипоксия-индуцируемого фактора-1α (HIF-1α), индуцируемая No-синтаза (iNOS), nitrotyrosine и уровня нитрита, и повышенный VEGFR-1 (Flt-1) выражение (41,43-45). Силибинин угнетал CDK8 и β-катенин сигнального сдерживала SW480 опухолевого роста (46) и инициировал autophagic-опосредованной выживание в ответ SW480 и SW620 клеток (47). Силибинин также подавляются 1,2-диметилгидразина (ДМГ)-индуцированный канцерогенез толстой кишки у крыс-моделей с помощью модулирующего ферментов метаболизма ксенобиотиков и повышение ферментативных антиоксидантов для детоксикации канцерогенов (48,49). Это действие переведенные на уменьшение окислительного стресса и последующего пероксидного окисления липидов, отменяющие ДМГ-индуцированной неоплазии (50). В соответствии с ее эффект в модели пищеварительных органов, онкологические заболевания, силибинин было также обнаружено, ингибируют орган выделительной железы. Силибинин лечения уменьшается почечный рак 786-O клеточной пролиферации и инвазивности (51), одновременно подавляя пролиферацию и увеличение апоптоза в почечной рака Caki-1 клеток (52). Это действие связано с ингибированием эпидермальный фактор роста (EGF), ERK1/2, и survivin выражение с сопутствующими регуляция экспрессии р53 и каспазы расщепления (52). Силибинин кормления уменьшил Размер 786-O почечных опухолей ксенотрансплантатов у мышей, которое было связано со снижением экспрессии ММП-2, ММП-9, и урокиназы-типа активатора плазминогена (u-PA), и активацию р38 и ERK1/2 (51). Силибинин также повышается чувствительность-786-O почечно-клеточной карциномы клеток к 5-фторурацил и паклитаксел (51). Лечение SN12K1 клеток с силибинин снижение жизнеспособности клеток и синтез ДНК в результате апоптоза (53). Аналогично, силибинин-ФРС SCID мышам вводили SN12K1 клетки выставлены уменьшение размера опухоли (54). В соответствии с этими результатами, несколько исследований показали, что силибинин тормозит рост, а также индуцирует апоптоз в нескольких мочевого пузыря рак клеточных линий, которые были связаны с увеличением экспрессии белка р53, экспрессирован survivin, циклин D1, ERK1/2 фосфорилирования и ядерной фосфо-Р65, расщепление каспаз, PARP, и Cip1/р21 и митохондрий, высвобождение цитохрома c, Omi/HtrA2, и апоптоз-индуцирующего фактора (55-60). Это силибинин-опосредованное ингибирование наблюдалось также в модели крыс рака мочевого пузыря снижение поражения (60). Силибинин также было установлено, уменьшить Оральный вторжение раковых клеток, как следствие снизилась ММП-2 и u-Pa выражении, снизилась ERK1/2 активации, и усиление тканевого ингибитора металлопротеиназы-2 (TIMP-2) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) выражение (61). Аналогично, в гортани плоскоклеточный рак SNU-46 ячеек, силибинин индуцированного апоптоза (62). Кроме того, силибинин ингибирует пролиферацию, инвазии и ангиогенеза в карциномой легких, одновременно индуцируя апоптоз (63-65). Распространение Anip973 клеток ингибируется силибинин (66), который в non-small cell lung cancer cell lines соответствует торможению CDK2, CDK4, и Rb фосфорилирования, а также индукции апоптоза путем активации каскада каспаз пути (63,67). Похожими на рак полости рта, силибинин лечения концентрации и времени зависимо снизился ММП-2 и u-Pa выражение через ингибирование либо ERK1/2 и Akt фосфорилирования, наряду с увеличением ТИМП-2 выражение, которое вместе переводится ингибирование инвазивности в агрессивной аденокарциномы легких человека А549 клеток (68,69). Силибинин было зарегистрировано снижение экспрессии COX-2, iNOS, ММП-2 и ММП-9 и ингибируют активацию ERK1/2, NF-b, STAT-1, STAT-3 мышь в легких эпителиальных LM2 клеток (70). Снижение iNOS индуцированный силибинин лечения также был найден клеток А549 (71). В A/J мышиной модели рака легких, силибинин лечения уменьшилось количество, рост, прогресс, и ангиогенеза индуцированных опухолей, что было связано с downregulated VEGF, COX-2, iNOS, HIF-1α, STAT-3 и NF-b, и увеличение Ang-2 и Tie-2 (64,65). Кроме того, силибинин повышенной чувствительности клеток А549 для доксорубицина за счет снижения NFκ-B-опосредованной хемостойкость (72). В глиобластома моделей, силибинин было показано, подавляют рост и инвазивности и индуцировать апоптоз (73,74). Силибинин также ингибируют EGFR активации в крысиной глиомы линии клеток, стабильно экспрессирующих человеческий EGFR (75). NF-b-опосредованной стимуляции ММП-9 в глиобластомы U87 клетки был найден, чтобы быть аннулированы силибинин лечение, которое подается для уменьшения инвазивности (74). Силибинин был найден, чтобы вызвать каспазы-опосредованного апоптоза путем активации MAPKs, а также возврат чувствительности к TRAIL сигнализации в противном случае резистентных клеток глиомы путем модуляции компонентов смерти рецептор-опосредованного пути апоптоза (73,76). Интересно, что в клеточной линии глиобластомы, U87MG, силибинин, казалось, частично объединить с мышьяка триоксид процедуры для увеличения апоптоза, в то время как ингибирование клеточной пролиферации, метаболизма и экспрессии мРНК ряда протеиназ (77), о возможности комбинаторной процедуры ареста рака. Несколько исследований также показали, что силибинин предлагает защиту от фото-канцерогенез в рак кожи модели. Ключевым механизмом, с помощью которого силибинин смягчает UVA - и UVB-индуцированной дисфункции активации DNAPK-р53 пути, подавляя синтез ДНК, клеточной пролиферации и апоптоза и индукции клеточного цикла и ремонту в ответ на УФ-индуцированных повреждений ДНК, которые вместе служит для подавления опухоли, появление и рост (78-81). Этот ответ является частично опосредуются ингибирование ERK1/2, при одновременном повышении p53 и p21/Cip1 (82,83). Кроме того, силибинин был найден отменить СПС и ГШ истощение, производства ROS, и перекисное окисление липидов в UVA-лучами кератиноцитов человека, соответствующий торможению УФ-индуцированной PARP и каспазы 9 декольте (84,85). Эти эффекты эксплуатируется в сочетании с торможением воспалительных медиаторов, таких как ЦОГ-2, STAT-3 и NF-b и ангиогенных медиаторов, такие как HIF-1α и iNOS (86). В мг-63 клеток, силибинин лечения снижается остеосаркома инвазивности, который был связан с ингибированием киназы фокальной адгезии, ERK1/2 активации, и УПА и ММП-2 выражение (87). Аналогичным образом, в клетках HT1080, силибинин лечения активации p38 и JNK пути и подавлял ERK и Akt пути, в результате чего аутофагии (88). В модели рака молочной железы, силибинин индуцированного апоптоза в MCF-7 клеток, которые объединяют с ингибирование инсулина, рецептор фактора роста (IGFR) (89,90), а также ингибирует метастазирование MDA-MB-231 клеток (91). Кроме того, силибинин доза-зависимо снижение экспрессии EGFR лиганд-индуцированной CD44, 12-O-tetradecanoylphorbol-13-ацетат-индуцированной ММП-9 и VEGF, а также активацию ERK1/2 (92-94). Интересно, силибинин, индуцированной химически активного азота видов и ОРУ поколения в MCF-7 клеток (95). Эти явления переведенные для индукции опухолевого роста ареста и апоптоза в силибинин-treated HER-2/neu трансгенных мышей (96). В соответствии с этими выводами, силибинин увеличение индуцированного апоптоза и G2 / M клеточного цикла A2780/taxol клеток, повышая их чувствительность к паклитаксел, который был связан с экспрессирован survivin и P-гликопротеинов (97). В свою очередь, мышей ксенотрансплантатов с клеток A2780 выставлены сокращение кровеносных сосудов деятельности в ответ на silipide (силибинин phytosomes) лечение как следствие снижение экспрессии VEGF рецептор 3 и регуляция Ang-2 (98). Вместе, указанных исследований наглядно продемонстрировали широкий спектр химические и противоопухолевой эффективности силибинин. Далее мы сосредоточились на силибинин эффективность и механизм его действия против раковых клеток простаты. жүктеу/скачать 2.54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|