Қрдсм «Оңтүстік Қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясы» шжқ рмк

	ҚРДСМ «Оңтүстік Қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясы» ШЖҚ РМК Фармакология, фармакотерапия және клиникалық фармакология кафедрасы	044 -41/18 № 2 Басылым 76 беттің -беті
	Дәріс кешені

Дәріс №1

Фармакотерапия – дәрілерді клиникалық қолдануда зерттейтін пән. Фармакотерапияның негізгі міндеті–ауруды емдеу, асқынуды басу, алдын-алу немесе симптоматикалық көмекті көрсету болып табылады.

Фармакотерапияның келесі түрлері бар:

• 
  Этиотропты (ауру себебін жою).
  
• 
  Патогенетикалық (ауру патогенезіне, оның даму механизміне әсер ету). Оның түрі – орынбасушы терапия (ағзада өмірлік маңызды заттардың жетіспеушілігін орнын толтыру).
  
• 
  Симптоматикалық (аурудың жекеленген синдромдарымен симптомдарын жою).
  
• 
  Профилактикалық (жедел үрдістің дамуын немесе созылмалының асқынуын алдын-алу).
  
• 
  Жалпықуаттандырғыш (ағзаның адаптациялық жүйенің бұзылған үзбелерін алдын-алу).
  

Пәннің мақсаты: ең тиімді және қауіпсіз дәрілерді таңдау әдістемесін немесе дәрілердің фармакодинамикасын және фармакокинетикасын, фармакогенетикасын, фармакоэкономикасын, бір-бірімен әсерлесу білімін ескере отырып, олардың қиыстырылуын жағымсыз дәрілік реакцияларын, дәлелді пән ұстанымдарын үйрету.

Пәннің міндеттері:

• 
  фармакотерапиямен клиникалық фармакологияның жалпы ұстанымдарын үйрету;
  
• 
  дәрілердің фармакокинетикалық параметрлерін бағалауды үйрету;
  
• 
  дәрілердің фармакодинамикалық әсерлерінің әдістемесін үйрету;
  
• 
  дәрілердің жанама эффектілерін болжауды және бағалауды үйрету;
  
• 
  дәрілердің фармакокинетикасымен фармакодинамикасының бір-бірімен қарым-қатынасымен бір-бірімен қамтылуын түсінуді үйрету;
  
• 
  дәрілік препараттардың бір-бірімен болуы мүмкін әсерлесуін бағалауды үйрету;
  
• 
  әртүрлі жасты топтарда (қарт, жас бала және жасөспірім жас), сонымен бірге жүкті әйелдерде қолданатын дәрілердің фармакокинетикасын және фармакодинамикасын бағалауды үйрету.
  

Сараптама мүшесі, дәрілік, диагностикалық және профилактикалық мақсатта қолданатын заттардың сынақтан өтуіне және қолданылуына жауап беретін фармакологиялық комитет болып табылады.

Фармакологиялық комитеттің құрамына медицинаның әртүрлі саласындағы жоғары мамандырылған мамандар, сонымен бірге басқа да аралас фармация, химия, биология ғылым қызметкерлері кіреді.

Фармакологиялық комитеттің негізгі мәселеллері:

• 
  жаңа фармакологиялық заттардың мүмкіншіліктерімен клиникалық сынақтан өту жарамдылығына рұқсат алуын анықтау мақсатымен эксперименттік зерттеулер қорытындысына баға беру
  
• 
  клиникалық зерттеулерді ұйымдастыру
  
• 
  сынақтан өткізілетін препараттың медициналық практикада қолданылуы керек болатындығын анықтау үшін жүргізілетін клиникалық сынақтардың қорытындысына баға беру
  
• 
  тиімділігі аз және улы дәрілік заттарды Мемлекеттік реестрден шығарып тастау мақсатында дәрілік заттардың номенклатурасын қайта қарау
  

• 
  емдеу профилактикалық мекемелерінде әртүрлі ауруларды емдеуде дәрілік заттарды қолдану тиімділігімен сапасының анализі
  
• 
  дәрілердің өзара әсерлесуін ескере отырып, тиімділігімен қауіпсіздігін бағалау критерийлерінің оптимальды –клиникалық және экономикалық жолын өңдеу
  
• 
  ауруларға хаттамалар жүргізу (емдеу стандарттары). Өмірге маңызды дәрілер тізімімен емдеу профилактикалық мекемелерінің дәрілік заттар формулярын құрастыру үшін дәрілік заттарды таңдауда оптимизациялау тұжырымдамасы
  
• 
  Денсаулық сақтауда стандартизация жүйесінің нормативтік құжаттарын актуализациялаудың фармакоэкономикалық тұжырымдамасы
  
• 
  медициналық қызметтің экономикалық сипаттамасымен сапа көрсеткіштерін бірдей өзара байланысты бағалауды өңдеу тұжырымдамасы
  

• 
  минимальды шығын анализі
  
• 
  шығынның пайдасының анализі
  
• 
  шығын мен шешімінің анализі
  
• 
  шығын эффектісінің анализі
  

1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н.Фармакотерапия 1 и 2 том. Шымкент,2012 г.

2. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К. Фармакотерапия в кардиологии, Шымкент, 2012г.

3. Орманов Н.Ж., Садырханова Г.Ж., Орманова Л.Н., Мусахова М.О., Фармакотерапия в пульмонологии, Шымкент, 2012г.

4. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К., Орманова Л.Н., Сарманова Н.М., Фармакотерапия в ревматологии, Шымкент, 2013г.

5. Орманов Н.Ж., Орманов Т.Н., Садырханова Г.Ж., Фармакотерапия болезней органов пищеварения, Шымкент, 2013г.

6. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей. – М. Медицина 2002.

7. Шток В. Фармакотерапия в неврологии. – М. Медицина, 2005.

8. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. – М.: Изд-во Моск. Мед. академия, 2008.

9. Клиническая фармакология . Национальное руководство + СД / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова, В.К. Лепахина, Л.Е. Зиганшиной. – М., «Геотар – Медиа», 2008.- 1000 с. Электронные ресурсы.

10. Клиническая фармакология. Консультант врача. Электронная информационно –образовательная система на СД.- М., «Геотар – Медиа», 2008.

11. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 2002.

12. Белоусов Ю.Б., с соавт Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Медицина, 2001.

Қосымша:

1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н. Фармакология кесте мен сызбада, Шымкент,2011 жыл.

2. Орманов Т.Н. Дәрілердің өзара әсерлесуінің белсенділіктері,Шымкент, 2013 жыл.

3. Федюкович Н.И. Справочник по лекарственным препаратам. Минск, 2001.

4. Лепахин В.К. с соавт. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. – М.: ГОЭТАР, 2002

5. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. – пер с англ. В 2-х т., М.: Медицина, 2002.

6. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Учебное пособие. М., 2004.

7. Филипенко Н.Г., Поветкин С.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия в таблицах, схемах и алгоритмах.- М., «Медицина», 2004-116 с.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства . пособие для врачей. М., 2005.

9. Крылова Ю.Ф. Взаимодействие лекарственных средств.М., 2005.

10. Волошин П.В., Тайцин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга. – М., «МЕД-пресс-информ», 2005.

11. Дополнительное лекарственное обеспечение ( ДЛО) . Консультант врача. Электронно – информационная образовательная система для практикующих врачей на СД. Версия 2. – М., «Геотар – Медиа», 2007

12. Перевод с английского Левина О. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. М., 2007.

13. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению боли в спине. – Москва, 2008.

14. Клиническая фармакогенетика : уч. пособие / под ред. Н. П. Бочкова, В.Г. Кукеса – М, «Геотар-Медиа», 2007 – 248 с.

15. Ф.Леманн-Хокрн, А.Лудольф. Лечение заболеваний нервной системы. – Москва. МЕДпресс-информ. – М., 2004.

16. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. «ГЭО-ТАР - Медиа», 2006.

17. Эни С.Д., Койл Дж.Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. – М.: МИА, 2007.

18. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых, руководство для врачей. М.: АСТ, СПб.: Сова, 2005.

19. Гудман Г., Гилман Г. Клдиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10-го издания. – М.? «Практика», 2006г. – 1648с.

20. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса, А.К. Стародубцева /- М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2006.-640с.

21. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. – М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2005.-288с.

22. Мартынов А.И., Мухин Н.А. Внутренние болезни.- М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2005.

23. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Пропедевтика внутренних болезней. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2004.

1. Фармакотерапия пәніне түсініктеме беру.

2. Фармакологиялық комитет терминіне түсініктеме беру

3. Дәлелдерге негізделген медицина терминіне түсініктеме беру

4. Дәрілік формуляр терминіне түсініктеме беру

5. Фармакоэкономика терминіне түсініктеме беру

1. Фармакокинетиканың мақсатымен міндеттері

2. Фармакокинетиканың негізгі параметрлары

3. Фармакокинетиканың әдістері

4. Фармакокинетиканың негізгі принциптері

5. Дәрілердің фармакокинетиканың қасиеттерін зерттеу әдістері.

Фармакологияны жалпы және жеке фармакологияға бөледі. Жалпы фармакология – дәрілік заттардың тірі ағзалармен байланыстығының жалпы заңдарын зерттейді. Жеке фармакологияда – фармакологиялық топтар мен жеке препараттар талқыланады. Екі бөлімде де негізгі назар фармакокинетика мен фармакодинамикаға аударылады. Фармакокинетика – заттардың сіңірілуін, ағзада таралуын, метаболизмін және шығарылуын зерттейтін фармакологияның бір бөлімі. Фармакодинамика – заттардың биологиялық эффектілерін, оладың жинақталуын, әсер ету механизмін, рецепторлермен байланысуын зерттейтін бөлім.

Дәрілердің емдеу немесе алдын-алу мақсатымен қолдануы оларды ағзаға енгізуден басталады. Енгізу жолына эффектінің даму жылдамдығы, оның ұзақтығы байланысты болады.

Енгізу жолдарын екі түрге бөледі: 1) энтеральды жол (ас қорыту трактысы арқылы) 2) парентеральды жол (ас қорыту трактісінен тыс).

Энтеральды жолдарға: ауыз қуысы арқылы, тіл астына, он екі елі ішекке және тік ішекке (ректальды) енгізу жолдары жатады.

Кейбір заттардың сіңірілуі (абсорбциясы) ас қазанда өтеді, бірақ көбінесе дәрілік заттар аш ішектен сіңіріледі.

Сіңірілу механизмдері: 1) Пассивті диффузия – жасуша мембранасы арқылы өтуі. Ол концентрация градиентіне байланысты болады. Бұл жолмен липофильді заттар өтеді; 2) Фильтрация – мембрана түтікшілері арқылы өтуі. Ол гидростатикалық және осмостық қысымға байланысты болады. Бұл жолмен су, иондар және ұзақ гидрофильді молекулалар өтеді; 3) Активті транспорт – заттарды таңдаумен, екі заттың бір тасымалдаушы механизмге бәсекелесуімен, концентрация градиентіне қарсы тасуымен және энергияның шығындауымен сипатталынады. Бұл жолмен гидрофильді молекулалар, бейорганикалық иондар, қанттар, аминқышқылдары өтеді; 4) Пиноцитоз – жасуша мембранасының инвагинациясы болып, көпіршік немесе вакуоль түзіледі. Ол көпіршіктің ішінде сұйықтықта араласқан дәрілік заттар болады. Көпіршік цитоплазмадан өтіп, жасуша ішіне экзоцитоз арқылы заттарды босатады.

Биотиімділік – препараттың алғашқы дозасына байланысты өзгермеген заттың мөлшерін көрсетеді. Энтеральды енгізу кезіндегі биотиімділік – заттың ас қорыту трактысынен сіңірілуімен, бауыр бөгеті арқылы өкенде жоғалуымен байланысты болады. Күре тамырға енгізгенде биотиімділік 100 % деп алынады.

Парентеральды жолдарға: тері астына, бұлшық етке, күре тамырға, артерия ішіне, интерстирнальды (төске), құрсақ ішіне, ингаляциялық, ми қабаттарына жатады.

Ағзада дәрілік заттардың таралуы қанға сіңіріліп болғаннан кейін немесе қанға тікелей енгізгеннен соң дәрілік зат ағзаның су фазасында таралады, мұнда қан жасушасының сырты және жасуша ішілік су (дене массасының 70%) кіреді. Балаларда ағзадағы судың көп болуына байланысты, жүрек гликозиді дигоксиннің, холиноблокатор атропиннің, антибиотиктер- аминогликозидтердің таралу көлемі жоғарылайды. Егде жаста су мөлшері 10-15%-ға төмендейді, патологиялық сусыздануда дәрілік заттардың таралу көлемі олардың концентрациясы өскен сайын және фармакологиялық әсерлері күшейген сайын азая түседі. Тамырға енгізгенде дәрілік заттардың ең көп мөлшері қанмен жақсы қамтамассыз етілген мүшелерде- бас миында, жүректе, бауырда, бүйректе, өкпеде, эндокринді бездерде түзіледі. 6-10 минут өткеннен соң дәрі қанмен аз қамтамассыз етілетін мүшелерге- қаңқа бұлшық еттері және май ұлпасына таралады. Ішке енгізгенде, бұлшық етке және тері астына енгізгенде сорылу және таралу процестері бірдей жүреді.

Қаннан дәрілік зат мүшелерге түседі, гистогенетикалық қорғаныстардан өтіп, капилляр қабырғасына, гематоэкуефалалық, гематофтолмалогиялық және қағанақ қорғаныстарға түседі.

Капилляр дәрілік заттар үшін оңай өткізгіштік қасиетке ие. Майда ерігіш препараттар эндотелий және базальды қабықша арқылы енеді, суда ерігіштері гиалурон қышқылы немесе кең саңылаулар арқылы енеді. Капиллярлық саңылау бойынша тасымалдану инсулин массасынан үлкен емес. 5-6 кДА молекулалық салмағы бар қосылыстар үшін мүмкін. Қабыну процестерінде және сәуле ауруында гиалуронидазаның белсенділігі күшейеді, бұл капиллярдың өткізгіштігін жоғарылатады.

Гематоэнцефалалық қорғаныс 2 қабатты эндотелиоциттердің қабатынан, базальды қабықтан (талшықтар, перициттер) және астроциттер жиынтығынан тұрады. Капиллярлар саңылауларсыз эндотелийаралық байланыс түзеді. Эндотелий аралық байланыстың беріктігі жоғары молекулалық ақуыздар кадгериндермен қамтамассыз етіледі. Мидың капиллярларларының эндотелийі пиноцитозға қабілетті емес. Перициттер бұлшық еттер тәрізді базальды қабаттың тонусын қамтамассыз етіп, жиырылғыш қызмет атқарады. Бұл жасушалардың аминопептидозасы пептидті құрылысы бар нейромедиаторларды ыдыратады. Перициттер өсу факторына жауапты және эндотелий регенерациясын жылдамдатады. Астроциттер жиынтығы астроциттер өсінділерінен тұрады және гематоэнцефалалық қорғаныс бетінің 85-90% бетін жауып тұрады. Астроциттер көп қызметтер атқарады. Олар нейромедиаторлар алмасуын және мидың иммунды жауабын реттейді, миелиннің синтезіне және иондардың белсенді тасымалдауына қатысады. Астроциттерде ерігіш пептидті фактор өндіріліп шығарылады, бұл фактор эндотелийдің тығыз байланысының құрылуына қажет. Гематоэнцефалалық қорғаныстың мұндай құрылысы бас миының барлық бөліктеріне тән, тек қана гипотатоломус- гипофиз аймағында базальды мембрананың капиллярлық кеңістігі бар. Гематоэнцефалалық қозғалыста негізгі мәндері бар ұғымдар:

• 
  Микроқұрылыстық организация;
  
• 
  Гидрофильді қосындылардың тасымалдануына кедергі келтіруші эндотелийдің жоғары электрлік беріктігі;
  
• 
  Пиноцитоздың төмен белсенділігі;
  
• 
  Қорғаныс ферменттерінің және рецепторлардың арнайылығы.
  

Гематоофтальмикалық қорғаныс қан капиллярлары және көз алмасындағы ішкі көздің сұйықтық арасында болады. Көз ортасына майда еритін препараттар жақсы ене алады.

Элиминация (латын тілінен elimino.eliminatum-шығару)- бұл биотрансформация мен экскреция нәтижесінде ағзадан дәрілік заттарды шығару. Дәрілік зат тек қана орталық камерадан шығарылады. Шеткі камерадағы дәрілік заттар ең алдымен орталық камераға тасымалданып, сонан соң элиминацияға ұшырайды. Дәрілік заттардың қан сарысуынан шығарылуы 1- ші қатардағы экспоненциалды кинетика бойынша жүреді, яғни уақыт бірлігінде дәрінің тұрақты бөлігі шығарылады. Дәрілік заттардың элиминациясын төмендегі фармакокинетикалық көрсеткіштер бейнелейді:

• 
  Элиминация жылдамдығының константасы- уақыт бірлігіндегі шығарылатын қандағы дәрі мөлшерінің бөлігі (%- пен есептелінеді);
  
• 
  Жартылай элиминация кезеңі- қандағы дәрі мөлшерінің жартысына азаю уақыты (Т_1/2);
  
• 
  Клиренс (ағылшын тілінен- clearance- тазарту);
  
• 
  Дәрілік заттардан биотрансформация, өттен және зәрден бөліну нәтижесінде алынған ағзаның сұйық орталары (мл/мин/кг).
  

Биотрансформация дегеніміз- дәрілік заттардың метаболиздік алмасуы. Көптеген реакцияларда метаболиттер түзіледі. Полярлы метаболиттер майда нашар ериді, бірақ бүйрек өзекшелерінде реабсорбцияға және энтерогепатикалық айналуға (яғни, өт пен ішекке бөлінуі және қанға қайталама сіңіріледі) аз ұшырайды. Биотрансформация болмаса, ұйқы дәрісі этаминолдың бір терапевтік дозасы ағзада 100 жылдар бойы қала береді, эндобиотиктер арнайы ферменттер әсерімен айналымға ұшырайды. Ксенобиотиктер, Р₄₅₀ ультрохромының қатысуымен тотығады, 1,2 млрд жыл алдын өсімдіктер мен жануарлардың эволюциясының айырылуынан кейін жануарларда Р₄₅₀ 3 және 4 цитохромының изоферменттері пайда болды, олардың өсімдіктердің улы заттарын залалсыздандыру үшін қажет. Осыдан 400 жыл алдын теңізден құрғақшылыққа шығу өсімдіктердің көптеген түрлерінің пайда болуы мен олардың улы өнімдерін түзуімен сипатталады. Жануарларда осы өсімдіктермен қауіпсіз қоректенулері үшін 1 және 2 изоферменттері құрылды. Ксенобиотиктердің биотрансформациясы бауырда (90-95%), жіңішке ішектің кілегей қабатында, бүйректе, өкпеде, теріде, қанда жүреді. Бауырдың эндоплазмалық ретикулы жақсы зерттелген. Биотрансформация реакциясы ядрода, унтозолда, митохондрияда, плазматикалық мембранада жүреді. Биотрансформация процесі 2 фазаға бөлінеді: бірінші фазаның реакциясында, яғни метаболизмдік тасымалдауда- дәрілік заттардың молекулалары тотығу- тотықсыздану және гидролизге ұшырайды. Көптеген дәрілік заттар неактивті метаболиттерге айналады, сонымен қатар белсенді және улы туындылар пайда болуы мүмкін.

Сирек жағдайларда дәрілердің фармакологиялық белсенділігі өзгереді (антидепрессант ипрониазид туберкулезге қарсы дәрі изониазидке айналады. 2- ші фазада, яғни коньюгация реакциясында- дәрілік зат ковалентті байланыс арқылы полярлы фрагменттерді қосады және белсенсіз өнімдер пайда болады. Коньюгация реакциясына энергия қажет.

• 
  Тотыққан Р₄₅₀ цитохромы өзіне дәрілік зат қосып алады;
  
• 
  НАДФ·Н электронын қолданып, Р₄₅₀ редуктазаның көмегімен бинарлы қосынды цитохром- дәрі қалпына келеді;
  
• 
  Қалпына келген Р₄₅₀ комплексі –дәрі молекулалы (триплетті) оттегімен байланысады;
  
• 
  НАДФ·Н электронының әсерімен оттектің белсенділігі жүреді (триплетті оттек синглетті болады);
  
• 
  Соңғы кезеңде оттегінің бір атомы тотыққан дәрілік заттың молекуласына қосылады, екіншісі-судың молекуласына қосылады;
  
• 
  Цитохром Р₄₅₀ бастапқы тотыққан қалпына келеді.
  

НАДФ·Н тәуелді электронды- тасымалдаушы тізбекке цитохром b₅, НАДФ·Н- цитохром, b₅- редуктаза және стерил- КоА- десатураза кіреді. Ген құрамында бар фермент цитохром b₅ дегеніміз ол 2 доменді ақуыз. Глобулинді цитозолды домен редуктазамен байланысады, қысқа спиральды гидрофобты тізбегі ЭПР жарғағында орналасқан. НАДФ·Н ток электрондар редуктазамен цитохром b5- тің тотыққан теміріне тасымалданады. Стерил- КоА десатураза май қышқылдарындағы екілік байланыстардың түзілуін қамтамассыз етеді. Цитохром Р₄₅₀- дің 1000-нан астам клонды түрлері бар, олар 60- қа жуық энзимдік реакцияларды католиздейді. Адамның жасушасында цитохром Р450- дің 17- түрі кездеседі, олао 39 түрге бөлінеді. Көптеген реакциялар Р450 цитохромның 1,2,3 изоферменттері католиздейді.

Ксенобиотиктердің тотығу реакциясы, яғни Р450 унтохромның қатысуымен жүрген, оттектің бос радикалдарының және улы аралық өнімдердің (эпоксидтер, N-,S- тотықтар, альдегидтер) түзілуімен жүреді. Бос радикалдар және белсенді интермедиаттар, асқын тотықты мембрана липидтерінің тотығуын күшейтіп, неоантигендердің, терротогенді, эмбриотоксикалық әсерлер, мутация, концергенз және қартаюға алып келеді. Осы себептен мүлде зиянсыз ксенобиотиктер болмайды. Биотрансформацияның улы өнімдері қалпына келген глютатионмен және альбуминдермен ковалентті байланыс құру нәтижесінде залалсызданады. Альбуминнің молекуласының зақымдалуы ағзаға қауіпті емес, өйткені бұл ақуыз бауырда тәулігіне 10-16 г жылдамдықта түзіледі және ЭПР- де жоғары мөлшерде болады. Ксенобиотиктер тотығу процессінде цитохром Р450-ді бұзуы мүмкін. Мұндай заттар «суицидті заттар» деп аталады. Суицидті заттар қасиеті бар заттар: 4 хлорлы көміртек, фторатон, парацетамол, бос радикалдар.

ГИДРОЛИЗ. Гидролиз құрылысы күрделі эфирлер және алмастырылған амидтері бар дәрілік заттардың биотрансформациясы үшін қажет. Гидролиз цитолизде және ішектің эпителийі мен гепатоциттердің ЭПР- інде және эстераза мен амидазалардың қатысуымен жүреді. Гидролиз процесінде дәрілік заттардың молекулалары ферменттерге айырылады, олардың біреуі- қышқылды немесе спиртті- фармакологиялық белсенділігін көрсетулері мүмкін. Медицинада ағзада гидролазалармен белсенген дәрілер қолданылады, мысалы: левомицитин стеаретта левомицетиннің ащы дәмі болмайды, ол ішекте белсенді антибиотикті бөледі. Инъекцияға арналған левомицетин сукуинаттың еріген препараты ұлпалардың гидролазаларының әсерімен левомицетинді түзеді.

КОНЪЮГАЦИЯ. Глюкуронданудың мәні өте зор, яғни уридиндифосфатпен (УДФ) белсендірілген глюкурон қышқылының алифаттық, аромат спирттеріне, карбон қышқылдарына, амин тобы және сульфгидрильді тобы бар заттарға жалғануы. Глюкурондардың процессін УДФ- глюкуронилтрансфераза католиздейді. Бұл фермент бауыр, бүйрек, ішек, тері жасушаларының унтозалы қызмет атқарады. Глюкуронилтрансфераза туысына 20- дан астам изоферменттер кіреді. О₁-N және S- глюкуроидтер суда жақсы ериді және зәрмен және өтпен шығарылады. Өтпен шығарылатын глюкуроидтар ішекте бактерияның β-глюкуронидаза ферментінің әсерімен бастапқы майда ерігіш заттарға айналып және қанға қайта сорылады, бұл энтерогепатикалық айналымның басым бөлігі (жүрек гликозидтері, левомицетин).


Ксенобиотиктердің трансформациялану реакциялары

Реакциялар Дәрілік заттардың мысалдары
ТОТЫҒУ
Алифаттық гидроксилдену	RCH2→OH RCHCH3	Этаминол, ибупрофен, бутамид, циклоспорин
Ароматтық гидроксилдену		Фенобарбитал, дифенин, бутадион, анаприлин
О- деалкилдену		Кодеин, индометацин
N- деалкилдену		Морфин, кодеин, сибазон, имигурамин, теафиллин, эритромицин
Тотықтырушы дезаминдену		Норадреналин, адреналин, гистамин, сибазон, фенамин
Қалпына келу
Альдегидтердің, кетандордың, қышқылдардың қалпына келуі		Варфарин.

Сульфаттау- бұл унтозол ферменті- сульфотрисферазаның қатысуымен бейорганикалық сульфатты 3'- фосфоаденозил-5'- фосфосульфаттан алифаттық спирттің және фенолдың гидроксиліне тасымалдау. Кейбір дәрілер аз дозада сульфоконъюгаттар, ол үлкен дозаларда- глюкуронидтер құрады.

Ацетилденуде ацетилюнэнзим А сірке қышқылы аминдерге, гидролиздерге, сульфаниламидтерге қосылады. Реакция жасуша уитозолының ацетилтрансфераза ферментімен католизденеді. Ацетилденген метаболиттер суда нашар ериді және баяу шығарылады.

Метилдену- метилтрансфераза әсерімен метилді S- аденозилметионнан дәрілік затқа тасымалдау. Бұл померлі метаболиттер түзілмейтін жалғыз реакция болып табылады. Кейінгі уақыттарда конъюгация реакцияларында улы метаболиттер-N-сульфоэфирлер, N-ацетоксиариламиндер пайда болу мүмкіндігі анықталды. Олар ДНК- ны зақымдап, мутагенез және концергенезді дамытады. Биотрансформация реакциялары мысалдары 9- шы кестеде көрсетілген.

Биотрансформацияның ерекшеліктері

Адамның ерекшелігі антогенезді дәрілік заттардың метаболизмін қамтамассыз ететін ферментті жүйелердің салыстырмалы ерте пайда болуы. Бауырдың ферменттер жүйесі гестациялық кезеңде (-6-8 даму аптасы) де өз қызметтерін бастайды. Биотрансформацияны қағанақ та жүзеге асырады. Туылған кезде бауырда көптеген химиялық қосылыстар тотығады. Бірақ жаңа туылған сәбилердің биотрансформация ферменттерінің белсенділігі үлкендердікінің 20-80% құрайды. Сәбилерде Р₄₅₀ 3А7 цитохромының атипті ферменті қызмет жасайды, метилдену реакциясы басым болады.

Егде жаста дәрілік заттардың метаболизмдік трансформациясы (анаприлин, транквилизаторлар, антидепресанттар бауыр паренхимасының массасының 18-25%- ке төмендеуіне, бауыр қан ағымының нашарлауы, гепатоциттерде липофусиннің жиналуына, Р₄₅₀ цитохромының белсенділігінің төмендеуіне байланысты метаболизмдік трансформация баяулайды. Глюкуридану реакциясы бұзылмайды. Әйелдерде Р₄₅₀ 3А4 бауырдағы белсенділігі ерлерге қарағанда жоғары, сондықтан бұл изофермент заттары- эритромицин, веропамил және мидазоламның элиминациясы тез жүреді. Эстерогендер Р₄₅₀ 1А2 және 2Д6 цитохромдарының белсенділігін тежейді, бұл нейролептик клозалин және антидепрессант нортриптиллиннің инактивациясын баяулатады. Әйелдердің бауырында салицил қышқылының глицинмен конъюгациясы баяу жүреді. Жүктілік кезде кейбір дәрілік заттардың (дифенин, гидрокартизон) биотрансформациясы баяулайды, себебі прогестерн және прегнандиол гормондары Р₄₅₀ цитохромын және глюкуронил трансферазаны тежейді (жүкті әйел қанында альбуминдердің төменділігін, бүйрек экскрециясының күшеюін есепке алу керек). Ашыққанда дәрілік заттардың тотығуы тежеледі, себебі Р₄₅₀ цитохромының және микросомальды ақуыздар жоқ және бауырдың ЭПР құрылысы өзгереді, керісінще ақуызы жоқ тағамда глюкурондану реакциясы күшейеді. Қанықпаған май қышқылдары А,В,С және Е дәрумендері биотрансформацияны стимулдайды. Көмірсулар глюкурнилденуді күшейтеді, күкірт құрамында бар аминқышқылдар- сульфаттауды күшейтеді.

Бауыр патологиясында биотрансформацияның бұзылыстары байқалады. Гепатитпен, бауыр циррозымен ауыратын науқастарда Р₄₅₀ цитохромының белсенділігі төмендейді, бауырдың ақуыз түзу қызметі нашарлайды, порто- иковалды аностамоздар түзіледі. Биотрансформацияның жылдамдығында толқулар болуы мүмкін, бұл ферменттердің белсенділіктерінің генетикасына байланысты. Р₄₅₀ 1А2,2С19, 2Д6 цитохромының изоферменттерінің полиморфизімен ерекшеленеді. Р₄₅₀ 2Д6 цитохромының изоферментінің мутациясы психотропты және аритмияға қарсы дәрілердің детоксикациясын тежейді. Ацетилтрансферазаның әр түрлі белсенділіктері де бізге белгілі. Туберкулезді изониазидпен емдегенде кейбір науқастарда дәрінің кері әсерлері байқалмайды, ал кейбір науқастар бас ауруына, бастың айналуына, жүрек айнуына, ұйқысыздық, кеуде тұсында ауырсынуға шағымданады. Изониазидтің кері әсері оның бауырдағы ацетилденудің жеткіліксіздігі нәтижесінде дозасының көп болуымен байланысты. Изониазидтің баяу, орта және тез тежеуіштерін айырады. Ацетилдеу жылдамдығы туберкулезді емдеу нәтижесінде білінбейді, бірақ оның кері әсерлерінде байқалады. Изониазидтің баяу тежеуішін аз дозада В6 дәруменімен бірге тағайындайды. Баяу ацетилдеу, тез ацетилдеу және тік ішектің рагының дамуы арасында байланыс байқалады. Бұл төмендегідей түсіндіріледі: ароматтық аминдер N-глюкуронидтердің түзілуімен конъюгацияға ұшырайды. Конъюгаттар тік ішекке тасымалданады, мұнда ол β-глюкуронидазамен N- гидроокиқосылыстарға дейін гидролизденеді. N- гидрооксиқосылыстар тік ішектің эпителиийінде О- ацетилмен реакцияға түсіп, N- ацетоксиариламиндер түзеді, олар ДНК- ны зақымдайды.

Биотрансформация нәтижесінде дәрілік заттардың химиялық құрылысы ғана емес олардың белсенділігі де өзгереді және дәрілік заттар ферменттердің атқаратын қызметтері мен олардың метаболизміне әсерін тигізеді. Индукторлар биотрансформацияны жылдамдатады, ал тежеуіштер биотрансформацияны бәсеңдетеді. Қазіргі уақытта индукторға тән қасиеттері бар 300- ден астам дәрілер белгілі, олар ұзақ жартылай элиминация кезеңі бар майда ерігіш заттар- фенобарбитал, эпилепсияға қарсы препараттар (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторлар, глюкокортикоидтар, анаболикалық стероидтар, тестостерон, антибиотиктер (гризеофульвин, рифампиуин). Тежеуіш қатарына сарымсақ фитонуиді- аллилсульфид жатады.Фенобарбитал типтегі тежеуіштер (эпилепсияға қарсы дәрілер, транквилизаторлар, нуклеин қышқылдарының, ақуыздардың, ферменттер мен жарғақшалық фосфолипидтердің түзілісін жоғарылатады, эндоплазмалық ретикулум жарғақшасының пролиферациясын тудырады және лизосомаларды тұрақтандырады. Полициклды көмірсутектер типті индукторлар эндоплазматикалық ретикулумының құрамдас бөліктерін көбейтпейді. Индукторлар Р₄₅₀ цитохромының изоферменттерінің түзілуін стимуляциялайды, мысалы эпилепсияға қарсы дәрілер, глюкокортикоидтар және рифампицин 3А4 изферментінің белсенділігін күшейтеді (7- кесте, №3 лекция). Конъюгация ферменттері- глюкуронин- трансфераза және глютатион-S- трансфераза индукцияға ұшырайды. Тежеуіштердің әсерімен биотрансформацияның жылдамдығы 2-4 есе өседі. Индукторлар улы эндогенді заттар және ксенобиотиктердің биотрансформациясын жылдамдату үшін қолданылады. Индукторлардың емдік тағайындау көрсеткіштері төмендегілер:

• 
  Резус-конфликт (глюкурнилтрансферазаның белсенділігі күшейеді, бұл билирубиннің глюкурнилденуін жоғарылатады;
  
• 
  Тұқымқуалаушы гипербилирубинемиялар, яғни бұл кезде қанға бос липофильді билирубин бөлінеді, ол орталық жүйке жүйесіне улы әсер етеді;
  
• 
  Гипервитаминоз Д_' тиретоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенді интоксикациялар (бүйрек жетімсіздігі, жарақаттар, өткір ішек өтімсіздігі, сепсис);
  
• 
  Аллергиялық аурулар;
  
• 
  Ксенобиотиктермен созылмалы уланулар, наркомания;
  
• 
  Жүрек жетімсіздігі мен операция кезіндегі бауырдың ишемиясы.
  

Метаболизімінің ферменттерін тежеу терапиядағы асқынулардың себептердің болуы мүмкін. Циметидин, тікелей емес әсерлі антикоагулянттардың инактивациясын бәсеңдетіп, қан ағу мүмкінділігін жоғарылатады. Левомицетин қант диабетімен ауыратын науқастарда,яғни олар глибенкламид препараттарын қабылдаған жағдайда гипогликемияны күшейтеді. Ксантиноксидаза блокаторы аллопуринол азатиопирин және меркаптопуринмен болатын ауыр интоксикацияға алып келеді.

Энзимопатияның 2 түрін ажыратады: айқын және жасырын энзимопатиялар. Айқын энзимопатияда дәрілік заттарды қабылдаудан тыс фармакокинетика мен фармакодинамикада өзгерістер және ағзадағы биохимиялық процестердің бұзылыстары байқалады. Жасырын энзимопатияда ағзадағы бұзылыстары байқалады. Терапевтік дозаларды қолданған дәрілік заттарға болатын атиптік реакция идиосинкразия деп аталады (грекше os- өзіндік,syncrasis- араласу). Айқын тұқым қуалаушылық ақауға глюкоза -6-фосфатдегидрогеназаның жетімсіздігі жатады. Аталған ферменттің 150-ге жуық атиптік түрлері белгілі. Аталған ақаумен 200 млн. адам ауырады, 1%- тен астам халық Азербайжанда, Тәжікістанда, араб елдерінде, Пәкістанда, Туркияда, Үндіқытайда, Индияда, Оңтүстік Америкада аталған ақаудан зардап шегеді. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа пентазофосфатты ұштасымды католиздейді, бұл реакцияның эритроциттердің қалыпты қызметі үшін маңызы зор. Бұл циклда НАДФ·Н құрылады, НАДФ·Н глютатионның (антиперекисті қорғаныс факторы) және метгемоглобиннің қалпына келуіне қатысады. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназаның жеткіліксіздігінде эритроциттермен тасымалданатын күшті тотықтырғыш қасиеті бар дәріні қабылдау ауқымды гемориз және гемолитикалық криздің дамуына алып келеді. Қауіпті препарттар қатарына кейбір жергілікті анестетиктер, ацетилсалицил қышқылы, парацетамол, нитрофупандар, сульфаниламидтер, мамерияға қарсы дәрілер хинин, хлорохин және примахин, левомицитин, метилен көгі, синтетикалық витамин К (викасол) кіреді. Конский боб В- гликозидтерінің гидролизінің өнімдері- вицин және конвицин де тура жоғарыдағы препараттар тәрізді әсер етеді. Адамдардағы глюкоза-6-фосфатдегидргеназасының жетіспеушілігінен және конский бобты қолданғанда болатын гемолитикалық күй фавизм деп аталады. Ауру кенеттен басталады. Науқаста қалтырау, әлсіздік, ұйқышылдық, коллапс пайда болады, эритроциттер саны азаяды, билирубиннің пайда болуы нәтижесінде сарғаю дамиды.

Глюкоза-6-фосфатдегидргеназа

↓

Пентозофосфатты шунт

НАДФ·Н пайда болуы

↓

Глютатионның қалпына келуі

Антиперекисті қорғаныстың күшеюі

↓

Жарғақтың тосқауыл және матриксті қызметтері

Дәрілік заттар және олардың померлы метаболиттері ағзадан зәрмен, нәжіспен, дем шығаратын ауамен, бездердің секретімен шығарылынады. Көптеген препараттарды шығару АТФ- аза қасиетіне ие, молекулалық массасы 170 кДа Р- фосфогликопреинді жасушадан католиздейді. Р гликопротеиннің полипептидті тізбегі 1280 аминқышқыл қалдықтарынан тұрады және 12 трансмембранды домендер және 2-АТФ байланыстырушы орталықтар құрайды. Бүйректе дәрілік заттар фильтрацияға, секрецияға және реабсорбцияға ұшырайды. Ақуызбен байланыспаған молекулалық массасы 5 кДа –дан жоғары емес дәрілер және олардың метаболиттері жақсы фильтрацияға ұшырайды, молекулалық массасы 60кДа –дан жоғары емес дәрілер және олардың метаболиттері жақсы фильтрацияға ұшырайды. Молекулалық массасы 60 кДа болатын препараттар фильтрацияланбайды. Молекулалық массасы аралық диапазонда болса, фильтрация жылдамдығы дәрілік заттың физико- химиялық қасиетіне тәуелді болады. Бүйрек шумақтарының капиллярлар бетінің 4-10%-да диаметрі 2-4 нмболатын саңылаулар бар. Фильтрацияның қарқындылығы бүйректің қанмен қамтылуына тікелей бағынышты және қанның коллоидты- осмостық қысымы және бүйрек шумағының капсуласының қысымына кері тәуелділікте болады. Фильтрация шумақтағы қабыну және дегенеративті бұзылыстарда, бүйректің тамырларының спазмында, жүрек жетімсіздігінде, коллапсте, шокта төмендейді. Майда ерігіш дәрілік заттар жеңіл фильтрацияланады, келесіде өзекшелерде айқын реабсорбцияға ұшырайды, сондықтан олардың экскрециясы салыстырмалы түрде алғанда көп емес.

4. 
   
   жүктеу/скачать 0.76 Mb.
   
   Достарыңызбен бөлісу: