Внутримолекулярная циклизация 1- s, s -диалкил(арил)- n -(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в нафто[1,2,3- cd ]индол-6(2 h )-оны 02. 00. 03 органическая химия

02.00.03 — органическая химия

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Томск 2013

доктор химических наук, профессор, Сибирский государственный медицинский университет (г.Томск), кафедра химии, зав. кафедрой

профессионального образования

«Кемеровский государственный университет»

Защита состоится « 22 » мая 2013 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.269.04 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Национальный Исследовательский Томский политехнический университет» по адресу: 634050, Томск, пр. Ленина, 43а, 2-й корпус ТПУ, Малая химическая аудитория.

кандидат химических наук, доцент Гиндуллина Т.М.

Диссертация выполнена на кафедре химии Красноярского государственного педагогического университета им В.П. Астафьева при финансовой поддержке грантов Красноярского государственного педагогического университета им. В.П. Астафьева (2009г – 12-09-1/НШ; 2011г – 01-11-1/НП; 2012г – 01-12-1/НП) и Министерства образования и науки РФ (2009-2011г – рег. № 1.1.08; 2012-2013г – рег. № 3.3999.2011).

• 
  Разработка эффективных способов получения нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов путём 1,9-гетероциклизации 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов.
  
• 
  Изучение путей функционализации нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов с участием пиррольного кольца и карбоциклов.
  
• 
  Изучение фотохимических превращений некоторых нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов.
  

• 
  Проведено систематическое исследование реакций 6Н-6-оксоантра[1,9-cd]изоксазолов с различными диалкил(арил)сульфоксидами; найдены удобные условия проведения реакций, позволяющие существенно упростить выделение целевых 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов.
  
• 
  Впервые показано, что циклизация 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны сопровождается образованием сульфиновых кислот. На основании этого предложен механизм гетероциклизации.
  
• 
  Впервые установлено, что при внутримолекулярной гетероциклизации 1-S,S-дипропил- и 1-S,S-дибутил-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов образуются не только 1-этил- и 1-пропилнафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны, но и их гидроксилированные по α-углеродному атому производные.
  
• 
  Впервые показано, что атом хлора или нитрогруппа, находящиеся в положении 4 1-S,S-диметил-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимида обладают высокой нуклеофильной подвижностью, что позволяет получать целевые функционализированные нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны в одну технологическую стадию.
  
• 
  Впервые разработаны способы функционализации нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов по пиррольному циклу. Найдено, что нитрогруппа в 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онах замещается под действием N-, S-, O-нуклеофилов. Найдено, что аминометилирование нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она протекает по атому азота.
  
• 
  Впервые установлено, что 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны обладают фотохромными свойствами. При облучении этих веществ монохроматическим светом с длиной волны 365 нм (436 нм) образуются фотоиндуцированные формы, которым на основании квантовохимических расчётов и спектральных данных приписана структура 6-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-онов. Обнаружено, что 6-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-оны при облучении светом с длиной волны 546 нм изомеризуются в исходные 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны. Впервые установлено, что фотохромизм данных соединений реализуется только в отсутствие кислорода.
  

1. 
   Предложен удобный способ получения и выделения 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов.
   
2. 
   Предложен способ получения функционализированных по карбоциклу нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов.
   
3. 
   Разработаны способы получения функционализированных нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов по гетерокольцу путём нуклеофильного замещения нитрогруппы, находящейся в положении 1, а также путём аминометилирования по атому азота. Полученные продукты перспективны для испытания их биологической активности.
   

1. 
   Удобный способ получения и выделения 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов из 6Н-6-оксоантра[1,9-cd]изоксазолов.
   
2. 
   Синтез нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов внутримолекулярной циклизацией 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов; полученные экспериментальные данные о механизме изученной гетероциклизации.
   
3. 
   Функционализация нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов и некоторых их предшественников.
   
4. 
   Фотоперегруппировка 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов в 6-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-оны.
   

В случае использования ДМСО в качестве реагента реакцию проводили в его избытке; с другими сульфоксидами – в тетраметиленсульфоне, о-дихлорбензоле. Обнаружено, что в качестве побочных продуктов при использовании диалкил(арил)сульфоксидов получаются 1-аминоантрахиноны (3а-ж):

По-видимому, сульфоксимиды (2а-м) получаются путём расщепления изоксазольного цикла с образованием нитрена. Нитрен, находясь в синглетном состоянии, захватывает пару электронов атома серы и даёт сульфоксимиды (2а-м). В результате интеркомбинационной конверсии синглетного нитрена в триплетный и последующего дегидрирования сульфоксида образуются 1-аминоантрахиноны (3а-ж):

Найдено, что удобным растворителем для проведения реакции (1→2) и облегчения выделения целевых сульфоксимидов (2а-м) оказался тетраметиленсульфон. Использование этого растворителя позволяет после завершения реакции (1→2) отделить 1-аминоантрахиноны (3а-ж) путём разбавления реакционной массы уксусной кислотой и обработкой нитрозилсерной кислотой. При этом 1-аминоантрахиноны (3а-ж) отделяются в виде водорастворимых продуктов их диазотирования. Таким образом, сульфоксимиды (2а-м) были выделены с высоким выходом без хроматографической очистки.

Несколько иначе протекала гетероциклизация 1-S,S-дипропил- (2л) и 1-S,S-дибутилсульфоксимидов (2м). В результате кипячения в тетрагидрофуране в присутствии метилата натрия наряду с ожидаемыми 1-этил- (6а) и 1-пропилпирролантронами (6б) образовывались 1-(1-гидроксиэтил)- (7а) и 1-(1-гидроксипропил)пирролантроны (7б). Причем соотношение продуктов (6, 7) составляло 3:1, соответственно.

Нами установлено, что атом хлора в сульфоксимиде (2б) и нитрогруппа в сульфоксимиде (2е) обладают высокой нуклеофильной подвижностью по отношению к вторичным алифатическим аминам.

Так, при кипячении 4-хлорсульфоксимида (2б) в избытке морфолина в течение 3 часов нами был выделен 4-морфолиносульфоксимид (2н) с выходом 68%:

При кипячении в ТГФ с метилатом натрия сульфоксимид (2н) превращается в 5-морфолинопирролантрон (4и):

На примере 4-нитросульфоксимида (2е) показано, что нуклеофильное замещение нитрогруппы пирролидином и дальнейшую циклизацию в 5-пирролидинопирролантрон (4к) можно проводить без выделения промежуточного сульфоксимида (2о):

Синтез 1,5-бис{[диметил(оксидо)-λ⁴-сульфанилиден]амино}-9,10-антрахинона (9а) проводили по усовершенствованной методике нагреванием антра[1,9-cd:5,10-с',d']бисизоксазола (8) в ДМСО при 120-130^оС:

5. 
   1,9-Гетероциклизация 1,5-биссульфоксимидов
   

Установлено, что 1,5-биссульфоксимид (9а) по-разному реагирует в ТГФ и диоксане в присутствии метилата натрия. Так, при обработке биссульфоксимида (9а) метилатом натрия в кипящем ТГФ с высоким выходом образуется 7-{[диметил(оксидо)-λ⁴-сульфанилиден]амино}нафто[1,2,3-cd]индол-6(2H)-он (10):

Таким образом, нами был выделен первый представитель антрахиноидных тиазиноксидов (11). Его строение подтверждено физико-химическими методами. Так, в масс-спектре пик молекулярного иона [М⁺] = 292 соответствует молекулярной формуле С₁₇Н₁₂N₂OS, а осколочный ион [М⁺ - 63] = 229, очевидно образуется путем отщепления фрагмента CH₃SO от молекулярного иона. В спектре ЯМР ¹Н в области 3.50 м.д. наблюдается синглетный сигнал трёх протонов CH₃-группы, а при 7.90 м.д. — дублетный сигнал протона СН-группы тиазинового цикла.

Характерно, что сульфоксимиды (2п, 9б), полученные на основе изоксазола (1а) или бисизоксазола (8) и тетраметиленсульфоксида, достаточно легко циклизуются в тиазины (13, 14), однако, сужение циклов в полученных продуктах (14, 15) в мягких условиях не наблюдается.


По-видимому, триметиленовый фрагмент пространственно затрудняет атаку атома серы основанием (ОН^-, MeO^-) в молекулах веществ (12, 13).
6. Функционализация пиррольного цикла в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онах
6.1. Аминирование 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов
Изучено отношение первичных и вторичных алифатических аминов к 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онам (14а, б).

1-Нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны (14а, б) получали по известной методике нитрованием пирролантрона (4а) или последовательным метилированием соединения (4а) и нитрованием.

№ п/п	Субстрат	Реагент	Продукт	Время реакции, мин	Выход, %	Температура плавления, оС
1	14а		15а	180	92	306-307
2	14а		15б	20	80	243-244
3	14а		15в	240	79	285-286
4	14а		15г	90	90	186
5	14б		15д	30	56	193-194
6	14б		15е	40	79	235-236
7	14б		15ж	40	76	183-184

Высокая доступность 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов (14а, б) и лёгкость их аминирования открывает простой путь к 1-аминопирролантронам (15а-ж).

Реакцию нуклеофильного замещения нитрогруппы в 1-нитро-2-метилпирролантроне (14б) проводили в ДМСО в присутствии K₂CO₃ и температуре 50-70^оС:

№ п/п	Реагент	Продукт	Время реакции, мин	Выход, %	Температура плавления, оС
1		16	40	80	228
2		17а	20	72	182
3		17б	20	84	216-217
4		17в	30	87	156

№ п/п	Реагент	Продукт	Время реакции, мин	Выход, %	Температура плавления, оС
1		20а	30	84	261
2		20б	30	72	225
3		20в	240	89	256
4		20г	120	84	255

	Обратный процесс – переход в исходные соединения (4г, д) наблюдался при облучении растворов фотоиндуцированных форм (22, 23) светом с длиной волны 546 или 576 нм (см. рис. 2).
Рисунок 1. ЭСП 5-(4-метилфенокси) нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она (4г) в толуоле в отсутствие кислорода (С=1·10-4 моль/л): 1 – исходный раствор (4г); 2 – раствор (4г), облучённый в течение 1 мин светом с длиной волны 365 нм	Рисунок 2. ЭСП 6-(4-метилфенокси) нафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-она (22) в толуоле в отсутствие кислорода (С=1·10-4 моль/л): 1 – исходный раствор (22); 2 – раствор (22), облучённый в течение 1 мин светом с длиной волны 546 нм

Необходимо заметить, что фотопревращения (4г, д→22, 23; 22, 23→4г, д) протекают только в отсутствие кислорода воздуха (сначала содержимое кюветы дезаэрировали аргоном и только затем подвергали фотолизу). Фотолиз 5-арилоксипирролантронов (4г, д) на воздухе приводит к деградации исходных веществ, однако, время, необходимое для фоторазложения продукта (4г) заметно меньше, чем для незамещённого пирролантрона (4а), но существенно большее, чем для изомеризации (см. рис. 3).

Рисунок 3. ЭСП поглощения 5-(4-метилфенокси)нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она (4г) в толуоле в присутствие кислорода (С=0.6·10-4 моль/л): 1 – исходный раствор; 2, 3 - изменения раствора 1 в ходе фотолиза светом с длиной волны 365 нм в течение 2 мин (2), 9 мин (3).

В лаборатории механизмов реакции (ИХКГ СО РАН) методом TD-B3LYP/6-31+G(d) рассчитаны спектры поглощения 5-(4-метилфенокси)нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она (4г) и 6-(4-метилфенокси)нафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-она (22). Расчеты проводились в программе Gaussian 09. Расчётные спектральные данные согласуются с экспериментальными.

Накопление фотоиндуцированных ана-хинонов (22, 23) возможно только в отсутствие кислорода, что создаёт трудности их препаративного выделения. Поэтому мы исследовали реакции фотоиндуцированной формы (22) без её выделения.

Установлено, что при добавлении избытка н-пропиламина к раствору ана-формы (22) электронный спектр практически не изменяется. Более того, после добавления н-пропиламина результирующий раствор сохраняет фотоактивность. По-видимому активность фотоиндуцированной формы (22) к действию нуклеофилов понижена из-за электронодонорного действия π-избыточного пиррольного цикла на арилоксиеноновый фрагмент:

Полученные нами экспериментальные данные для фотоциклизации 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов (4г, д) в 6-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-оны (22, 23) свидетельствуют о том, что после возбуждения исходные соединения (4г, д) переходят в синглетное состояние; далее происходит S→T переход и арилотропная фотоперегруппировка происходит из триплетного состояния:

Косвенным подтверждением такого пути фотоциклизации перегруппировки является её протекание только в отсутствие кислорода. Как известно, кислород является эффективным тушителем флуоресценции, поэтому возможно, что кислород не только тушит флуоресценцию, но и вступает во взаимодействие с возбуждённой триплетной формой, что приводит к фотоокислению 5-арилоксипирроантронов (4г, д) при облучении на воздухе.

1. 
   Разработан препаративно удобный способ получения 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов.
   
2. 
   Обнаружено, что атом хлора и нитрогруппа, находящиеся в положении 4 1-S,S-диметил-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимида обладают высокой нуклеофильной подвижностью по отношению к вторичным алифатическим аминам, что позволяет модифицировать данные соединения.
   
3. 
   На основании экспериментальных данных предложен механизм циклизации 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны.
   
4. 
   Установлено, что 1,5-бис{[диметил(оксидо)-λ⁴-сульфанилиден]амино}-9,10-антрахинон и 1,5-бис[(1-оксидотетрагидро)-1Н-1λ⁴-тиен-1-илиден)амино]-9,10-антрахинон циклизуются в производные 9,10-антрахинона, содержащие тиазин-S-оксидный цикл.
   
5. 
   Предложены способы функционализации пиррольного цикла в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онах; в 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онах путём замещения нитрогруппы О-, S-, N-нуклеофилами; в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оне – аминометилированием.
   
6. 
   Обнаружены фотохромные свойства 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов. Установлено, что фотохимическая изомеризация 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов в 6-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-5(2Н)-оны протекает только в отсутствие кислорода.
   

1. 
   Горностаев Л.М. Синтез 1-аминонафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов / Л.М. Горностаев, О.И. Каргина // Химия гетероциклических соединений. – 2012. – № 8. – С. 1262 – 1265.
   
2. 
   Каргина О.И. Синтез и особенности внутримолекулярных основнокатализируемых гетероциклизаций 1-S,S-диалкил-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-оны / О.И. Каргина, Л.М. Горностаев, А.А. Нефёдов // Журнал органической химии. – 2013. – Т. 49. – Вып. 1. – С. 70 – 77.
   
3. 
   Каргина О.И. Функционализация пиррольного цикла в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онах / О.И. Каргина, А.В. Биндарева, Л.М. Горностаев // Бутлеровские сообщения. –2013. – Т. 33. – № 1. – С. 55 – 60.
   
4. 
   Горностаев Л.М. Особенности гетероциклизаций S,S-дизамещенных N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в 2,6-дигидронафто[1,2,3-cd]индол-6-оны / Л.М. Горностаев, О.И. Каргина, О.И. Крипан, Т.И. Лаврикова // Тезисы международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». – Санкт-Петербург. – 2009. – С. 347.
   
5. 
   Горностаев Л.М. Анализ методов синтеза нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов / Л.М. Горностаев, О.И. Каргина, Т.И. Лаврикова // Тезисы Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. – Москва. – 2009. – С. 152.
   
6. 
   Каргина О.И. О препаративных особенностях и механизме основно-катализируемых превращений 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в 6-оксо-6Н-нафто[1,2,3-cd]индолы / О.И. Каргина, Л.М. Горностаев // Материалы IV Региональной научно-практической конференции «Химическая наука и образование Красноярья». – Красноярск, КГПУ им. В.П. Астафьева. – 2010. – С. 65 – 69.
   
7. 
   Каргина О.И. Синтез функционализированных нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов и 1-этаноламино-7-оксо-7Н-нафто[1,2,3-de]хинолинов / О.И. Каргина, Е.М. Матонина, Т.И. Лаврикова, Л.М. Горностаев // Тезисы International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry». – Mischor, Crimea. – 2010. С.139.
   
8. 
   Горностаев Л.М. Синтез и фотофизические свойства функционализированных бензофуразанов, антра[1,9-cd]изоксазол-6-онов, 7Н-дибензо[fij]изохинолин-2,7(3Н)-дионов и 2,6-дигидронафто[1,2,3-cd]индол-6-онов / Л.М. Горностаев, А.Г. Сизых, Е.А. Слюсарева, М.А. Герасимова, В.В. Салмин, Е.А. Бочарова, О.И. Каргина, А.С. Кузнецова, Т.И. Лаврикова // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений: Материалы международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов». – Санкт-Петербург. – 2010. – С. 248 – 252.
   
9. 
   Каргина О.И. Реакции 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов с алифатическими аминами / О.И. Каргина, М.В. Вигант, Л.М. Горностаев // Материалы «XIV Молодежной конференции по органической химии». – Екатеринбург. – 2011. – С. 384 – 385.
   
10. 
    Каргина О.И. Фотохромизм 5-арилоксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов / О.И. Каргина, О.В. Абросимова, Е.А. Притчина, Л.М. Горностаев // Материалы V Региональной научно-практической конференции, посвященной Году химии «Химическая наука и образование Красноярья». – Красноярск, КГПУ им. В.П. Астафьева. – 2011. – С. 40 – 44.
    
11. 
    Каргина О.И. Синтез и свойства 1-нитронафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов / О.И. Каргина, М.В. Вигант, Л.М. Горностаев // Материалы V Региональной научно-практической конференции, посвященной Году химии «Химическая наука и образование Красноярья». – Красноярск, КГПУ им. В.П. Астафьева. – 2011. – Ч. 2. – С. 178 – 182.
    
12. 
    Gornostaev L.M. Novel 1,9- and 2,1-heterocyclization of derivatives anthra- and naphthoquinones / L.M. Gornostaev, A.E. Devyashina, O.I. Kargina // Тезисы International conference «Current Topics in Organic Chemistry». – Novosibirsk. – 2011. – P. 37.
    
13. 
    Каргина О.И. Синтез и свойства функционализированных нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-онов / О.И. Каргина, Е.А. Притчина, Н.П. Грицан, Л.М. Горностаев // Тезисы II Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». Секция «Органическая химия». – Москва, РУДН. – 2012. – Ч. 1. – С. 56.
    
14. 
    Каргина О.И. Синтез и фотолиз 7-феноксинафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она / О.И. Каргина, А.В. Биндарева, Е.А. Притчина // Материалы VI Региональной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Красноярского государственного педагогического университета им. В.П. Астафьева и 70-летию Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого «Химическая наука и образование Красноярья». – Красноярск, КГПУ им. В.П. Астафьева. – 2012. – С. 30 – 33.
    
15. 
    Каргина О.И. Функционализация N-метилнафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она / О.И. Каргина, А.В. Биндарева // Материалы VI Региональной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Красноярского государственного педагогического университета им. В.П. Астафьева и 70-летию Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого «Химическая наука и образование Красноярья». – Красноярск, КГПУ им. В.П. Астафьева. – 2012. – С. 33 – 39.
    
16. 
    Каргина О.И. Синтез производных нафто[1,2,3-cd]индол-6(2Н)-она с потенциальной биологической активностью / О.И. Каргина, А.В. Биндарева, Л.М. Горностаев // Материалы V Всероссийской (с международным участием) научно-методической конференции учителей, преподавателей, студентов, магистрантов и аспирантов дисциплин естественнонаучного цикла «Современные проблемы естественнонаучного образования». – Красноярск, КГПУ им. В.П. Астафьева. – 2012. – С. 258 – 259.