Эндокринология
Нейробластома, ганглионейробластома и ганглионеврома
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
Нейробластома, ганглионейробластома и ганглионеврома Эти сходные по морфологии и происхождению опухоли встречаются преимущественно у детей и нередко секретируют катехоламины или их метаболиты. I. Нейробластома. Нейробластома развивается из клеток нервного гребня и локализуется в надпочечниках или по ходу симпатического ствола. Нейробластомы у детей младшего возраста крайне злокачественны. Тем не менее, если нейробластома возникает на первом году жизни, часто наблюдается ее спонтанная регрессия. А. Распространенность. Нейробластома занимает второе место по частоте среди злокачественных солидных опухолей у детей (первое принадлежит опухолям головного мозга) и чаще всего встречается в возрасте от 1 до 3 лет. Не менее 50% этих опухолей локализуется в брюшной полости (из них 35% — в надпочечниках), и у 70% больных к моменту установления диагноза уже имеются метастазы. Б. Клиническая картина 1. Новообразование в брюшной полости. 2. Периорбитальный отек. 3. Похудание, анорексия. 4. Боли в костях (метастазы). 5. Анемия. 6. Лихорадка. 7. Симптомы, обусловленные избытком катехоламинов: а. Покраснение лица. б. Потливость. в. Тахикардия. г. Артериальная гипертония. д. Головная боль. е. Хронический понос (редко).
6. Ангиография. Д. Лечение (зависит от стадии опухоли) 1. Хирургическое вмешательство. 2. Лучевая терапия (60Co). 3. Химиотерапия (циклофосфамид и винкристин). 4. Трансплантация костного мозга.
1. Благоприятный: опухоль диагностируется в раннем возрасте и на ранней стадии развития. Для опухолевых клеток характерны триплоидные кариотипы, отсутствие мини-хромосом, низкий уровень амплификации (малое число копий) онкогена N-myc. Есть признаки дифференцировки опухолевых клеток (преобладание синтеза адреналина и норадреналина). Прогноз благоприятный при минимальном лечении или даже без лечения. 2. Неблагоприятный: опухолевые клетки малодифференцированы; клеточный цикл укорочен; уровень амплификации онкогена N-myc высокий. Прогноз неблагоприятный. Любые способы терапии (например, трансплантация костного мозга) малоэффективны. Первый вариант нейробластомы практически никогда не переходит во второй.
1. Fernbach D, et al. Neuroblastoma. In W Sutow, T Vietti, D Fernbach (eds), Clinical Pediatric Oncology, St. Louis: Mosby, 1977. 2. Hayes FA, Green AA. Neuroblastoma. Pediatr Ann 12:366, 1983. 3. Sawada T, et al. Mass screening for neuroblastoma in Japan. Ped Hem Oncol 8:93, 1991. 4. Schwartz AD. Neuroblastoma and Wilms' tumor. Med Clin North Am 61:1053, 1977. 5. Williams RH (ed). Textbook of Endocrinology (7th ed). Philadelphia: Saunders, 1985. 6. Woods W, et al. Neuroblastoma represents distinct clinical-biological entities. Pediatrics 89:114, 1992. Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников Л. Левин I. Этиология и патогенез. Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Главное звено патогенеза всех форм врожденной гиперплазии коры надпочечников — нарушение синтеза кортизола. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что и служит причиной гиперплазии коры надпочечников. Кроме того, избыток АКТГ приводит к усилению стероидогенеза. При этом возрастает уровень не только тех стероидов, которые образуются на этапах, предшествующих заблокированному, но и тех, путь синтеза которых минует заблокированный этап. На рис. 15.1 приведена упрощенная схема стероидогенеза в надпочечниках, а в табл. 15.1 дана характеристика ферментов стероидогенеза и перечислены гены, кодирующие эти ферменты. При многих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола. Поэтому ранее врожденную гиперплазию коры надпочечников называли врожденным адреногенитальным синдромом. II. Принципы диагностики. Характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений. Симптомы зависят от того, какие именно кортикостероиды присутствуют в организме в недостатке или в избытке. Разработка чувствительных и специфичных методов РИА и ИФА существенно облегчила дифференциальную диагностику форм врожденной гиперплазии коры надпочечников. Основной метод диагностики — определение кортикостероидов в сыворотке. Определение кортикостероидов в моче — вспомогательный метод (используется для подтверждения диагноза и для оценки эффективности лечения). Чтобы точно установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие кортикостероиды находятся в недостатке или в избытке. Уровни гормонов, образующихся дистальнее блока (гормонов-продуктов), могут быть повышены вследствие периферического превращения гормонов, образующихся проксимальнее блока (гормонов-предшественников). Чтобы избежать ошибок, связанных с повышением уровня гормонов-продуктов, определяют отношение предшественник/продукт. При тяжелых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников базальный уровень гормонов-предшественников обычно повышен настолько, что диагноз не вызывает затруднений. При легких и умеренных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников для выяснения локализации дефекта нередко требуются пробы с АКТГ (см. приложение А, п. XIII). Обычно проводят короткую пробу с АКТГ: вводят в/в синтетический аналог АКТГ тетракозактид в дозе 0,25 мг (в некоторых клиниках вводят 1 мг) и через 60 мин определяют концентрации стероидов в сыворотке. Иногда для повышения точности диагностики концентрации стероидов определяют через 30 и 60 мин. Для подтверждения диагноза проводят пробы с дексаметазоном (дексаметазон подавляет секрецию АКТГ, что приводит к снижению уровней стероидов, секретируемых в избытке). Клинические и биохимические признаки форм врожденной гиперплазии коры надпочечников и принципы лечения представлены в табл. 15.2. III. Классические формы А. Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников) 1. Этиология и патогенез. Недостаточность 20,22-десмолазы — редкая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. 20,22-десмолаза превращает холестерин в прегненолон — предшественник всех стероидных гормонов. Это превращение происходит в три стадии: гидроксилирование по C-20, гидроксилирование по C-22 и отщепление боковой цепи холестерина. 20,22-десмолаза присутствует как в коре надпочечников, так и в половых железах, поэтому недостаточность этого фермента приводит к дефициту всех стероидных гормонов. При биохимическом исследовании ткани надпочечников одного больного, умершего от врожденной липоидной гиперплазии, обнаружили практически полное отсутствие 20,22-десмолазы, а ферментативная активность, отщепляющая боковую цепь холестерина, оказалась в 10 раз ниже нормы. Установили, что у этого больного недостаточность 20,22-десмолазы была обусловлена делецией гена CYP11A1. У троих выживших больных не выявили крупных дефектов CYP11A1. По-видимому, в этих случаях болезнь была вызвана не делецией, а одной или несколькими точечными мутациями CYP11A1. 2. Клиническая картина. Примерно треть грудных детей с врожденной липоидной гиперплазией коры надпочечников выживает. Болезнь обычно проявляется у новорожденных тяжелой надпочечниковой недостаточностью. Поскольку стероидогенез в половых железах нарушен, дети с генетическим мужским полом обычно имеют женский фенотип, хотя иногда отмечается легкая вирилизация. Почти всегда отмечается задержка полового развития. 3. Гормонально-метаболические нарушения. Уровни всех стероидных гормонов снижены; реакция на АКТГ и ХГ ослаблена. Б. Недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1. Этиология и патогенез. 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа — это микросомальный ферментный комплекс, включающий 3бета-окси-дельта5-стероиддегидрогеназу и дельта5дельта4-изомеразу. Этот комплекс превращает прегненолон в прогестерон, 17-гидроксипрегненолон — в 17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон — в андростендион. Обнаружено 2 разновидности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. В надпочечниках и половых железах присутствует 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа II, а в трофобласте и жировой ткани — 3бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа I. Оба фермента кодируются генами на 1-й хромосоме — 3beta-HSD1 и 3beta-HSD2. Главную роль в стероидогенезе играет фермент типа II. Его недостаточность приводит к снижению синтеза кортизола, альдостерона, а также половых гормонов, образующихся дистальнее дегидроэпиандростерона (см. рис. 15.1). У некоторых больных найдены точечные мутации гена 3beta-HSD2. 2. Клиническая картина. У большинства детей с недостаточностью 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы наблюдается синдром потери соли. В то же время у некоторых больных экскреция альдостерона не нарушена. У больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией — до почти нормального женского фенотипа (это указывает на вариабельность ферментных дефектов в яичках). Вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но обычно отмечается гинекомастия. Описана недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы с нарушением синтеза C21-стероидов, но без нарушений синтеза C19-стероидов. Вирилизация наружных половых органов у новорожденных девочек обусловлена, вероятно, повышенной секрецией дегидроэпиандростерона надпочечниками во внутриутробном периоде. Функция яичников при недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы изучена недостаточно. 3. Диагностика. Определяют базальные уровни дельта4- и дельта5-стероидов в сыворотке и уровни этих стероидов в пробе с АКТГ. К дельта4-стероидам относятся C21- и C19-стероиды, у которых двойная связь в кольце A расположена между C-4 и C-5, в том числе — прогестерон, 11-дезоксикортикостерон, кортизол, 17-гидроксипрогестерон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, альдостерон, андростендион. К дельта5-стероидам относятся C21- и C19-стероиды, у которых двойная связь в кольце A расположена между C-5 и C-6, в том числе — прегненолон, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиандростерон, прегнентриол, 16-гидроксипрегненолон, 16-гидроксидегидроэпиандростерон. Диагноз недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни дельта5-стероидов в сыворотке повышены и если отношение дельта5-стероиды/дельта4-стероиды увеличено. Повышение уровней дельта5-стероидов и увеличение отношения дельта5-стероиды/дельта4-стероиды удается выявить и при исследовании этих стероидов в моче. а. Короткая проба с АКТГ (см. приложение А, п. XIII.А). Для оценки активности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы чаще всего определяют концентрации 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона в сыворотке, а также отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион после в/в введения синтетического аналога АКТГ — тетракозактида. В большинстве лабораторий недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы диагностируют в тех случаях, когда прирост концентрации 17-гидроксипрегненолона и увеличение отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон после введения тетракозактида более чем на 2 стандартных отклонения превышают средние контрольные показатели. Желательно, чтобы эти показатели были определены в каждой лаборатории для людей разного возраста. Если это невозможно, руководствуются следующими данными: у взрослых после введения тетракозактида концентрации 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона на 60-й минуте, как правило, не достигают 1,5 и 1,7 мкг% соответственно, а отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион находятся в пределах 7—11 и 5—8 соответственно. При классической форме недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы уровень 17-гидроксипрегненолона после стимуляции тетракозактидом колеблется в пределах от 10 до 60 мкг%, уровень дегидроэпиандростерона — в пределах от 3 до 12 мкг%, а отношения 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион — в пределах от 18 до 25 и от 18 до 30 соответственно. Для подтверждения диагноза назначают пробное лечение глюкокортикоидами (такое лечение снижает уровень стероидов, секретируемых в избытке). б. Пробу с ХГ проводят для оценки стероидогенной функции яичек. Используют разные методики: от однократного в/м введения 1500 ед человеческого ХГ до введения ХГ на протяжении 5 сут (по 1000 ед/сут в/м). Даже при недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы в яичках уровень тестостерона после стимуляции ХГ может повышаться так же, как в норме. В таких случаях о недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы свидетельствует резкое возрастание уровня дельта5-андростендиола и увеличение отношения дельта5-стероиды/дельта4-стероиды.
а. Превращение прегненолона и прогестерона соответственно в 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон (17-гидроксилазная активность). б. Превращение 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона соответственно в дегидроэпиандростерон и андростендион (17,20-лиазная активность). Единственный ген 17альфа-гидроксилазы (CYP17), расположенный на 10-й хромосоме, экспрессируется как в надпочечниках, так и в яичках. Поскольку при клиническом обследовании трудно разграничить нарушения 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активности, все варианты заболевания традиционно описывают как недостаточность 17альфа-гидроксилазы. 2. Клиническая картина. Описано более 180 случаев недостаточности 17альфа-гидроксилазы. При этом синдроме одновременно имеются признаки дефицита глюкокортикоидов и половых гормонов. Из-за дефицита кортизола усиливается секреция АКТГ, что приводит к избыточной секреции 11-дезоксикортикостерона. В результате возникают гипокалиемия и артериальная гипертония. У больных женского пола наблюдается также задержка полового развития, а у больных мужского пола — мужской псевдогермафродитизм. Если заболевание не было выявлено в неонатальном периоде, дети с генетическим мужским полом обычно воспитываются как девочки, так как у них имеются фенотипически нормальные наружные женские половые органы и слепо заканчивающееся влагалище, а яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах. Однако у новорожденных с генетическим мужским полом встречаются и наружные половые органы промежуточного типа, что позволяет воспитывать их как мальчиков. У некоторых новорожденных имеется артериальная гипертония. И у мужчин, и у женщин уменьшено или отсутствует подмышечное и лобковое оволосение. 3. Диагностика. Диагноз недостаточности 17альфа-гидроксилазы устанавливают, если уровень 17-ГКС (17альфа-гидроксилированных стероидов) в моче понижен, а их секреция в ответ на АКТГ или ХГ ослаблена или отсутствует. Наблюдаются низкие базальные и стимулированные АКТГ уровни кортизола (< 5 и < 10 мкг% соответственно) и альдостерона (< 111 и < 278 пмоль/л соответственно) и резко повышенные уровни кортикостерона (в 30—100 раз по сравнению с нормой), 11-дезоксикортикостерона (в 10—40 раз), 18-гидроксикортикостерона (в 10 раз) и 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерона (в 30—60 раз). Недостаточность 17альфа-гидроксилазы в яичках подтверждается отсутствием или ослаблением реакции на ХГ. Без лечения уровень альдостерона в сыворотке и АРП обычно снижены вследствие чрезмерной секреции 11-дезоксикортикостерона (это слабый минералокортикоид, вызывающий гиперволемию). Назначение глюкокортикоидов нормализует уровень гормонов, образующихся в избытке, устраняет гиперволемию и постепенно повышает АРП и уровень альдостерона. 4. Генетика. Ген CYP17 клонирован; его нуклеотидная последовательность расшифрована. Молекулярно-генетические исследования свидетельствуют о том, что недостаточность 17альфа-гидроксилазы в большинстве случаев обусловлена точечными мутациями CYP17. Описаны делеции и дупликации отдельных пар нуклеотидов. 5. Нарушение 17,20-лиазной активности. Описано 14 случаев (12 мужчин и 2 женщины) сниженной 17,20-лиазной активности при нормальной 17-гидроксилазной активности. У всех больных имелся дефицит половых гормонов, но секреция глюко- и минералокортикоидов оставалась нормальной. У больных женского пола наблюдалась задержка полового развития, а у больных мужского пола — мужской псевдогермафродитизм. При биохимических исследованиях выявили повышение базальных уровней 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, которые еще более возрастали после стимуляции АКТГ и ХГ. В то же время уровни половых гормонов были снижены и не повышались после стимуляции АКТГ и ХГ. В пубертатном возрасте отмечено повышение уровня ЛГ и ФСГ. Г. Недостаточность 21-гидроксилазы (простая вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников) 1. Этиология и патогенез. 21-гидроксилаза — это микросомальный фермент, превращающий прогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол. Недостаточность 21-гидроксилазы — самая частая причина врожденной гиперплазии коры надпочечников (более 90% случаев). Нарушение синтеза 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона приводит к дефициту кортизола, повышению уровня АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию, которая служит характерным признаком этой формы. С другой стороны, нарушение синтеза 11-дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона, поэтому у 75% новорожденных с этой формой врожденной гиперплазии коры надпочечников наблюдается синдром потери соли. 2. Клиническая картина. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть разной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок — до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена. После рождения признаки избытка андрогенов проявляются сильнее как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка. Рост костей от 3 до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11—12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные дети остаются низкорослыми. При дефиците альдостерона могут наблюдаться кризы потери соли; обычно они происходят в первые недели жизни, но могут возникать и позднее (в таких случаях криз провоцируется сопутствующими заболеваниями). Характерны нарушения полового развития и бесплодие, однако лечение может обеспечить нормальное половое развитие и фертильность. Если супрессивную терапию глюкокортикоидами начинают, когда костный возраст превышает 10 лет, то может наступить истинное преждевременное половое развитие. 3. Диагностика. Диагноз недостаточности 21-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-гидроксипрогестерона и надпочечниковых андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень прегнантриола и 17-кетостероидов в моче. При недостаточности 21-гидроксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона находится в пределах 10 000—100 000 нг%; после введения тетракозактида он возрастает до 25 000—100 000 нг% и выше. Уровень андростендиона колеблется между 250 и 1000 нг%. Как при легком, так и при клинически проявляющемся синдроме потери соли отношение АРП/альдостерон повышено, и его следует периодически проверять для оценки восполнения натрия. Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов (см. табл. 15.2). 4. Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы а. Сцепление с аллелями HLA. Ген 21-гидроксилазы CYP21B локализован на 6-й хромосоме — там же, где расположены гены HLA. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников. Например, сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленная дефектом CYP21B, чаще встречается у носителей HLA-Bw47. Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск врожденной гиперплазии коры надпочечников у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Если родственник полностью идентичен больному по аллелям HLA, у него также должен проявляться дефект 21-гидроксилазы. Если родственник гаплоидентичен больному по аллелям HLA (т. е. несет только один ген, определяющий развитие врожденной гиперплазии коры надпочечников), то он является гетерозиготным носителем дефекта (болезнь не развивается или протекает в стертой форме). Родственник, не имеющий одинаковых аллелей с больным, является, очевидно, здоровым гомозиготным носителем нормальных генов CYP21. Предсказания риска и степени тяжести врожденной гиперплазии коры надпочечников по генотипу HLA подтверждаются гормональными исследованиями. Например, у гетерозиготных носителей дефектного гена CYP21B уровень 17-гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ возрастает примерно до 1000 нг%, тогда как среди населения или у родственников, гомозиготных по нормальному гену CYP21B, он возрастает всего до 250 нг%. б. Молекулярная генетика. У человека обнаружены два гена, кодирующие последовательность 21-гидроксилазы — CYP21B и CYP21A. Эти гены гомологичны, но транскрипционно активен только один из них — CYP21B. Ген CYP21A содержит несколько мутаций, из-за которых его экспрессия невозможна. CYP21B и CYP21A располагаются рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента (C4A, C4B). У больных с недостаточностью 21-гидроксилазы найдены замены, делеции и точечные мутации в гене CYP21B. Примерно у 70—75% больных с гаплотипами HLA высокого риска обнаруживается нормальный ген CYP21B. По-видимому, у таких больных существуют точечные мутации гена CYP21B, которые невозможно обнаружить простыми методами гибридизации ДНК. Клонирование и расшифровка нуклеотидных последовательностей ряда мутантных генов CYP21B показали, что нуклеотидные последовательности CYP21B, содержащие точечные мутации, идентичны содержащим такие же мутации последовательностям гена CYP21A. Предположили, что недостаточность 21-гидроксилазы может быть обусловлена не точечными мутациями гена CYP21B, а частичной или полной конверсией гена CYP21B (замещением отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A). Методами молекулярной генетики (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами) идентифицировали точечные мутации гена CYP21B у членов более чем 100 семей с врожденной гиперплазией коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. Были выяснены также функциональные эффекты этих мутаций. Мутация, обнаруженная у больных с простой (классической) вирилизирующей формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает синтез фермента, активность которого составляет менее чем 2% нормальной активности. Замена одной аминокислоты, имеющаяся у больных с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает снижение активности фермента на 50—80%. У одного больного с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы была обнаружена крупная мутация, а активность фермента отсутствовала. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|