Эндокринология
жүктеу/скачать 7.68 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Артериальная гипертония с низкой АРП III. Недостаточность 11бета-гидроксилазы
- Б. Клиническая картина.
- В. Лабораторная диагностика.
- Д. Молекулярно-биологические исследования.
- IV. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы А. Патогенез.
- V. Первичный гиперальдостеронизм А. Общие сведения.
- В. Диагностика 1. Лабораторные исследования
- 2. Флебография надпочечников.
- VI. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии А. Общие сведения.
- В. Диагностика
- 2. Длинная проба с АКТГ
- VII. Синдром мнимого избытка минералокортикоидов
- В. Клиническая картина и биохимические признаки синдрома
- Г. Лечение.
- Артериальная гипертония с высокой АРП VIII. Синдром Кушинга.
- IX. Реноваскулярная артериальная гипертония
- 2. Опухоли из клеток юкстагломерулярного аппарата.
II. Классификация. R. Laragh и соавт. различают следующие формы артериальной гипертонии (см. табл. 16.1): А. Артериальная гипертония с низкой АРП. Б. Артериальная гипертония с высокой АРП. В. Артериальная гипертония с нормальной АРП. При исследовании популяции больных с артериальной гипертонией установили, что АРП снижена у 20—30% больных гипертонической болезнью. Показали также, что у 14—23% больных с артериальной гипертонией (в том числе с симптоматической артериальной гипертонией и гипертонической болезнью) АРП не соответствует повышенному уровню альдостерона в моче и пониженной экскреции натрия (т. е. АРП ниже ожидаемого уровня). У другой категории больных с артериальной гипертонией АРП может быть повышена, а секреция альдостерона усилена; у таких больных почечный кровоток часто бывает снижен, что приводит к гиперплазии юкстагломерулярного аппарата почек, секретирующего ренин. В этой главе основное внимание уделено формам артериальной гипертонии, вызванной первичными нарушениями стероидогенеза, приводящими к дисфункции ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, описаны формы артериальной гипертонии, обусловленные первичной дисфункцией ренин-ангиотензиновой системы, сопровождающейся нарушениями стероидогенеза. О других формах артериальной гипертонии, вызванной нарушениями стероидогенеза, речь идет в гл. 15.
Наличие артериальной гипертонии позволяет отличить врожденную гиперплазию коры надпочечников, обусловленную недостаточностью 11бета-гидроксилазы, от простой вирилизирующей формы, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы (см. гл. 15, п. III.Г). В то же время артериальная гипертония наблюдается далеко не у всех больных с недостаточностью 11бета-гидроксилазы и очень редко встречается у грудных детей. Более того, степень повышения уровня 11-дезоксикортикостерона не соответствует степени повышения АД. Известны также поздно начинающиеся (отсроченные) и легкие формы недостаточности 11бета-гидроксилазы (см. гл. 15, п. IV). В. Лабораторная диагностика. Уровни тетрагидро-11-дезоксикортизола и тетрагидро-11-дезоксикортикостерона (основных метаболитов 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона) в моче повышены. Базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Из-за увеличения уровня надпочечниковых андрогенов в сыворотке повышается уровень 17-кетостероидов в моче. Г. Лечение. Лечение глюкокортикоидами подавляет секрецию АКТГ, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов. Детям младшего возраста рекомендуется гидрокортизон в дозе 10—20 мг/м2/сут; в постпубертатном возрасте можно применять более мощные и длительно действующие препараты, такие, как преднизон или дексаметазон. Снижение уровня 11-дезоксикортикостерона сопровождается усилением экскреции натрия с мочой, усилением диуреза, снижением ОЦК и возрастанием АРП, что стимулирует продукцию альдостерона. При стойкой артериальной гипертонии, резистентной к глюкокортикоидам, могут потребоваться другие гипотензивные средства — ингибиторы АПФ или антагонисты кальция. Д. Молекулярно-биологические исследования. На 8-й хромосоме обнаружены гены CYP11B1 и CYP11B2, кодирующие соответственно 11бета-гидроксилазу и 18-гидроксилазу. Мутации CYP11B1 обусловливают недостаточность 11бета-гидроксилазы, т. е. блокаду превращения 11-дезоксикортикостерона в 18-гидроксикортикостерон (непосредственный предшественник альдостерона). Дефект CYP11B2 приводит к блокаде превращения 18-гидроксикортикостерона в альдостерон и служит причиной редкой формы гипоальдостеронизма, известной под названием «врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 18-гидроксилазы (дефектом II типа)». IV. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы А. Патогенез. Дефект 17альфа-гидроксилазы приводит к снижению продукции кортизола в надпочечниках и всех андрогенов и эстрогенов в надпочечниках и половых железах (см. гл. 15, п. III.В.1). Б. Клиническая картина. Больные с генетическим женским полом при рождении имеют женский фенотип, однако в пубертатном возрасте вторичные женские половые признаки не развиваются. Задержка полового развития обусловлена дефицитом андрогенов и эстрогенов. У новорожденных с генетическим мужским полом имеются наружные половые органы промежуточного типа (мужской псевдогермафродитизм) либо женский фенотип; в последнем случае больные чаще воспитываются как девочки. Яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки не развиваются. В то же время отсутствуют и внутренние женские половые органы. Это объясняется тем, что дефицит андрогенов блокирует формирование вольфовых протоков, а нормальная продукция фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сертоли препятствует образованию маточных труб и матки. У больных обоего пола из-за дефицита половых гормонов нарушено половое развитие. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы чаще всего выявляют у девочек пубертатного возраста с задержкой полового развития (такие больные обращаются к врачу по поводу отсутствия менструаций и развития вторичных половых признаков). Иногда болезнь диагностируют раньше, обычно в следующих случаях: 1. У новорожденной девочки имеется кариотип 46,XY. 2. У девочки младшего возраста в паховой грыже или в паховом канале обнаружено яичко. 3. У новорожденного или ребенка младшего возраста имеются артериальная гипертония и гипокалиемия (обусловленные избытком минералокортикоидов). Значительный избыток 18-гидроксикортикостерона (его концентрация в сыворотке увеличена в 30 раз и более) обеспечивает нормальную реакцию организма на инфекцию и другие виды стресса. Уровень АКТГ в плазме повышен не так сильно, как при других состояниях, сопровождающихся дефицитом кортизола (это объясняется частичным сохранением эффекта отрицательной обратной связи, поскольку 18-гидроксикортикостерон обладает некоторой глюкокортикоидной активностью). Продукция ЛГ и ФСГ из-за дефицита половых гормонов резко повышена. В. Лабораторная диагностика. В сыворотке и моче возрастает содержание прегненолона, прогестерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. Напротив, уровень 17-ГКС в сыворотке и моче снижается. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, продукция альдостерона резко снижена из-за подавления секреции ренина избытком 11-дезоксикортикостерона (хотя на пути образования альдостерона ферментативный блок отсутствует). Г. Лечение. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, в препубертатном возрасте необходима заместительная терапия глюкокортикоидами. В пубертатном возрасте начинают заместительную терапию половыми гормонами (см. гл. 20, п. XIV.Б). У девочек с генетическим женским полом эстрогены вызывают развитие молочных желез, а заместительная циклическая терапия эстрогенами и прогестагенами индуцирует менархе. Если решено сформировать мужской фенотип у ребенка с кариотипом 46,XY, потребуется хирургическое вмешательство. Яички у таких детей могут находиться в брюшной полости, паховом канале или в половых губах. Чтобы сохранить яички, их нужно низвести в мошонку. Д. Молекулярно-биологические исследования. Нуклеотидная последовательность гена 17альфа-гидроксилазы человека (CYP17) расшифрована. Описаны дефекты этого гена, соответствующие разным фенотипическим вариантам недостаточности 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активности фермента. V. Первичный гиперальдостеронизм А. Общие сведения. Первичный гиперальдостеронизм — это автономная гиперсекреция альдостерона. Избыток альдостерона вызывает гипокалиемию и мягкую или умеренную артериальную гипертонию. Б. Этиология. Первичный гиперальдостеронизм, обусловленный альдостеромой (синдром Конна) у детей встречается редко. Альдостерома обычно бывает одиночная и локализуется в левом надпочечнике в 2—3 раза чаще, чем в правом. Множественные опухоли обнаруживаются у 10% больных с симптомами альдостеромы, причем лишь в одной пятой таких случаев опухоли локализуются в обоих надпочечниках. Несколько чаще первичный гиперальдостеронизм у детей бывает обусловлен двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников. Общее число известных случаев первичного гиперальдостеронизма любой этиологии у детей невелико. Описано несколько случаев семейного гиперальдостеронизма. В. Диагностика 1. Лабораторные исследования включают определение уровня альдостерона в сыворотке, определение АРП, определение концентраций калия в крови и моче, а также пробу с пищевой нагрузкой NaCl, с изотоническим раствором NaCl либо ортостатическую пробу с фуросемидом (см. приложение А, пп. XVI—XVIII). Признаки первичного гиперальдостеронизма: а. Уровень альдостерона в сыворотке повышен. б. АРП понижена. в. Гипокалиемия в сочетании с повышенной концентрацией калия в моче. г. Уровень альдостерона в сыворотке не снижается после нагрузки NaCl или после увеличения ОЦК. 2. Флебография надпочечников. Для установления локализации альдостеромы определяют концентрации альдостерона в сыворотке крови из надпочечниковых вен. 3. КТ и МРТ надпочечников. КТ позволяет выявлять альдостеромы только в 70% случаев, поскольку эти опухоли обычно небольшие. В связи с этим толщина слоя при сканировании не должна превышать 5 мм. 4. Если КТ и МРТ не дают надежных результатов, то для выяснения локализации альдостеромы прибегают к сцинтиграфии надпочечников с 131I-холестерином. Г. Лечение. При альдостероме показана хирургическая операция, хотя полная или субтотальная двусторонняя адреналэктомия часто бывает неэффективной (через некоторое время после операции артериальная гипертония рецидивирует). Лучшие результаты дает медикаментозное лечение калийсберегающими диуретиками — конкурентными блокаторами рецепторов минералокортикоидов, такими, как спиронолактон. VI. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии А. Общие сведения. Это редкая семейная форма гиперальдостеронизма с аутосомно-доминантным наследованием. Причина заболевания — дупликация гена 11бета-гидроксилазы. Этот фермент катализирует превращение 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол. Активность промотора гена 11бета-гидроксилазы регулируется АКТГ. При дупликации одна из копий промотора сливается с геном 18-гидроксилазы, катализирующей превращение кортикостерона в альдостерон. В результате ген 18-гидроксилазы подпадает под контроль АКТГ и выходит из-под контроля ренин-ангиотензиновой системы. Альдостерон начинает синтезироваться в сетчатой зоне коры надпочечников. Как правило, наблюдается двусторонняя гиперплазия коры надпочечников. Б. Патогенез. Уровень альдостерона нормальный или повышен умеренно, но продукция других минералокортикоидов — кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона резко усилена. Поэтому артериальная гипертония может сопровождаться гипокалиемией и алкалозом на фоне снижения АРП. Характер артериальной гипертонии, содержание электролитов в сыворотке и результаты проб с пищевой нагрузкой NaCl или с изотоническим раствором NaCl такие же, как при альдостероме. В то же время секреция альдостерона в пробе с АКТГ нарушена. В. Диагностика (см. табл. 16.2) 1. Длинная проба с дексаметазоном (см. приложение А, п. XII.Б). Измеряют содержание альдостерона в суточной моче и кортизола в сыворотке или суточной моче до и после приема дексаметазона. Уже через 48 ч после приема 2 мг дексаметазона секреция альдостерона полностью подавляется (см. рис. 16.1), а секреция кортизола не изменяется. 2. Длинная проба с АКТГ (см. приложение А, п. XIII.Б). В норме введение тетракозактида в течение 3 сут приводит к постепенному снижению секреции альдостерона, а у больных гиперальдостеронизмом, поддающимся глюкокортикоидной терапии, уровни альдостерона в сыворотке и моче продолжают увеличиваться даже после введения тетракозактида на протяжении 5 сут. Г. Лечение. У взрослых больных артериальная гипертония может сохраняться, несмотря на лечение глюкокортикоидами, и требовать дополнительного применения гипотензивных препаратов. VII. Синдром мнимого избытка минералокортикоидов (недостаточность 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы) А. Этиология. Эта редкая форма артериальной гипертонии с низкой АРП чаще всего выявляется в детском возрасте. Синдром обусловлен недостаточностью 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Этот микросомальный фермент локализуется рядом с рецепторами минералокортикоидов в клетках-мишенях и представлен двумя изоформами. Одна превращает кортизол в неактивный кортизон, другая превращает кортизон в кортизол. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов нарушена именно инактивация кортизола. Заболевание с равной частотой поражает мужчин и женщин и характеризуется высокой смертностью — до 19%. Наследование врожденной формы синдрома, по-видимому, аутосомно-рецессивное; в одном случае заболевание выявили у двух сибсов. Б. Диагностика. Основной метод диагностики — определение отношения кортизон/кортизол в сыворотке или отношения тетрагидрокортизон (метаболит кортизона)/тетрагидрокортизол (метаболит кортизола) в моче. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов оба отношения сильно снижены. Другой диагностический прием — инфузия 11-[3H]кортизола с последующим определением 3H2O в моче. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов продукция 3H2O значительно ниже, чем в норме и при артериальной гипертонии, вызванной иными причинами. В. Клиническая картина и биохимические признаки синдрома: тяжелая артериальная гипертония, гипокалиемия, гипонатриемия и низкий уровень всех кортикостероидов, в том числе альдостерона. Из-за недостаточности 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы исчезновение кортизола из сыворотки замедляется. Избыток кортизола тормозит секрецию АКТГ, поэтому признаки синдрома Кушинга у больных отсутствуют. Высокая смертность при синдроме мнимого избытка минералокортикоидов может быть результатом: 1. Злокачественной артериальной гипертонии. 2. Острой гипокалиемии. В некоторых случаях наблюдали почечную недостаточность, обусловленную нефрокальцинозом. Г. Лечение. Блокада рецепторов минералокортикоидов очень высокими дозами спиронолактона вначале позволяет добиться снижения АД и повышения концентрации калия в сыворотке. Эффект спиронолактона может быть усилен добавлением диуретиков. К сожалению, у многих больных терапевтический эффект спиронолактона и диуретиков постепенно исчезает (из-за снижения чувствительности рецепторов). Важную роль в лечении играет восполнение потерь калия. Д. Молекулярно-биологические исследования. Считается, что из-за блокады превращения кортизола в кортизон концентрация кортизола вблизи от клеток-мишеней возрастает и связывание кортизола с рецепторами минералокортикоидов усиливается, в силу чего кортизол становится стимулятором минералокортикоидных рецепторов. Установлено, что в бесклеточных системах очищенные рецепторы минералокортикоидов обладают равным сродством к альдостерону и кортизолу. Известно, что карбеноксолон (натриевая соль глициризиновой кислоты-гемисукцината) и лакрица (действующий компонент — глициризиновая кислота) вызывают приобретенный синдром мнимого избытка минералокортикоидов за счет ингибирования 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Эти факты позволили предположить, что избирательность рецепторов минералокортикоидов к альдостерону in vivo определяется именно 11бета-гидроксистероиддегидрогеназой. Выдвинута гипотеза о существовании особого механизма избирательности рецепторов. Для подтверждения этой гипотезы в настоящее время проводятся клонирование и экспрессия генов 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы и рецепторов минералокортикоидов. Артериальная гипертония с высокой АРП VIII. Синдром Кушинга. При синдроме Кушинга артериальная гипертония обусловлена гиперфункцией коры надпочечников. У детей с синдромом Кушинга повышение АД — распространенное явление; в одном из массовых обследований артериальную гипертонию обнаружили у 80% больных. Причина артериальной гипертонии при синдроме Кушинга пока не установлена, хотя предполагается, что задержка натрия и увеличение ОЦК обусловлены минералокортикоидным эффектом избытка кортизола. Кроме того, избыток кортизола повышает чувствительность сосудов к вазоконстрикторным факторам и увеличивает концентрацию ангиотензиногена — субстрата ренина — в плазме, что приводит к повышению АРП и уровня ангиотензина II. По-видимому, возрастание уровня ангиотензина II играет важную роль в повышении АД, поскольку при введении больным с синдромом Кушинга саралазина (конкурентного антагониста ангиотензина II) АД снижается. Уровень альдостерона при синдроме Кушинга не повышен; вероятно, альдостерон не участвует в патогенезе артериальной гипертонии. Артериальная гипертония может приводить к сердечной недостаточности и нарушениям мозгового кровообращения. Как и при многих других формах вторичной артериальной гипертонии, повышенное АД у больных с синдромом Кушинга может сохраняться даже после излечения основного заболевания. Показано, что двусторонняя адреналэктомия у больных с надпочечниковым синдромом Кушинга в 26% случаев не приводит к исчезновению артериальной гипертонии. Возможная причина — поражение почек вследствие длительной артериальной гипертонии. Интересно, что у больных с экзогенным синдромом Кушинга (получающих глюкокортикоиды) артериальная гипертония встречается реже, чем у больных с эндогенным синдромом Кушинга. Синдром Кушинга у детей чаще всего обусловлен опухолью надпочечников, секретирующей избыточные количества глюкокортикоидов и андрогенов, или гиперплазией коры надпочечников. Однако у детей может встречаться и гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга). Отличительный признак гипофизарного синдрома Кушинга — снижение уровня кортизола после введения дексаметазона (см. гл. 12, п. IV.Б). Для гипофизарного синдрома Кушинга характерны также повышение уровня АКТГ в плазме и изменения в турецком седле при рентгенографии, КТ или МРТ. Вирилизация чаще отмечается при раке, чем при аденоме надпочечников. У больных с опухолью надпочечника уровень кортизола не снижается после введения дексаметазона. Содержание надпочечниковых андрогенов в сыворотке и моче может быть повышено; если оно очень велико, то следует заподозрить рак надпочечников. Для установления локализации патологического процесса в надпочечниках используют рентгенографию, почечную артериографию, ретроградную флебографию, УЗИ, КТ и МРТ. IX. Реноваскулярная артериальная гипертония (артериальная гипертония с высокой АРП) А. Первичная гиперренинемия 1. Поражения сосудов почек. У детей встречается вторичный гиперальдостеронизм, вызванный гиперсекрецией ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Гиперсекреция ренина обусловлена ишемией почек, которая возникает вследствие фибромышечной дисплазии — самой частой формы реноваскулярной патологии у детей. При фибромышечной дисплазии чаще всего поражаются дистальные 2/3 почечной артерии, реже — сегментарные почечные артерии или аорта (коарктация). Вторичный гиперальдостеронизм, сопровождающийся артериальной гипертонией, может развиваться после трансплантации почки, при обструкции мочевых путей или после тупой травмы живота. Реноваскулярная артериальная гипертония может быть вызвана сдавлением почечных сосудов опухолями. Для непрерывного наблюдения за основными физиологическими показателями у недоношенных новорожденных с болезнью гиалиновых мембран в последнее время применяют катетеризацию пупочной артерии. Эта процедура часто осложняется тромбозом или стенозом почечных артерий с последующим развитием артериальной гипертонии. Стеноз почечных артерий может наблюдаться также при нейрофиброматозе (болезни Реклингхаузена) и артериите. 2. Опухоли из клеток юкстагломерулярного аппарата. О ренинсекретирующей опухоли свидетельствуют следующие признаки: а. Артериальная гипертония. б. Повышенная АРП. в. Вторичный гиперальдостеронизм. г. Отсутствие снижения АРП в пробе с пищевой нагрузкой NaCl. Артериальная гипертония, обусловленная ренинсекретирующими опухолями, возникает в более молодом возрасте, чем гипертоническая болезнь. Пол больных с этими опухолями чаще женский. Диагноз ренинсекретирующей опухоли устанавливают, если при почечной артериографии обнаружено слабо васкуляризованное образование, а стеноз почечных артерий отсутствует. Другие методы визуализации опухоли: УЗИ, экскреторная урография, КТ с контрастированием. Во всех описанных случаях АД и АРП нормализовались после удаления опухоли. 3. Диагностика. Главные диагностические признаки реноваскулярной артериальной гипертонии — повышение АРП, высокий уровень альдостерона в моче, низкая концентрация натрия в моче. Показания к почечной артериографии: диастолическое АД > 100 мм рт. ст.; повышенная АРП в периферических венах; изменения изображения при изотопной сцинтиграфии почек после введения ингибиторов АПФ. Катетеризация почечных вен с определением АРП не всегда позволяет точно установить локализацию длительно существующего стеноза, особенно при наличии коллатерального кровотока. Наиболее информативны рентгенография, УЗИ, КТ и МРТ. Если планируется хирургическое вмешательство, необходимо провести почечную артериографию. 4. Лечение. Восстановление почечного кровотока устраняет артериальную гипертонию и снижает АД примерно у 90% детей со стенозом почечных артерий. Чаще прибегают к операции; иногда применяют, хотя и с меньшим успехом, баллонную ангиопластику. Проспективная оценка баллонной ангиопластики на протяжении 7 лет, проведенная в одном клиническом центре, показала, что улучшение наступило лишь у 5 из 13 больных. Это вмешательство небезопасно и может выполняться лишь опытным специалистом. Надо предусмотреть возможность операции на случай разрыва артерии. Наш собственный опыт баллонной ангиопластики у детей показывает, что успех зависит от степени поражения сосудов: у больных с двусторонним или множественными стенозами вероятность излечения меньше, но после баллонной ангиопластики больным часто помогает медикаментозное лечение — небольшая доза ингибитора АПФ один раз в сутки. Баллонную ангиопластику можно проводить амбулаторно; в нашей клинике осложнений ангиопластики не было. жүктеу/скачать 7.68 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|