Б. Двусторонняя эндокринная дисфункция почек

В настоящее время каптоприл и ингибиторы АПФ второго поколения, такие, как эналаприл и лизиноприл, применяют для длительного лечения артериальной гипертонии у детей и подростков. Эти препараты эффективны как при мягкой артериальной гипертонии, так и при злокачественной артериальной гипертонии. Ранее считали, что ингибиторы АПФ эффективны только при лечении больных артериальной гипертонией с высокой АРП, но в настоящее время многие врачи предпочитают сразу же назначать эти препараты при самых разных формах артериальной гипертонии, тем более что побочные эффекты при их применении крайне редки. Длительный прием каптоприла не только снижает АД, но и улучшает функцию миокарда у больных с сердечной недостаточностью, вызывает регрессию ретинопатии, уменьшает протеинурию при диабетической нефропатии, а также способствует нормализации роста и полового развития у детей с первичным заболеванием почек.

1. Biglieri EG, et al. 17-Hydroxylation deficiency. J Clin Invest 45:1946, 1966.

2. Brunner HR, et al. Essential hypertension: Renin and aldosterone, heart attack and stroke. New Engl J Med 286:441, 1972.

3. Curnow KM, et al. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol 5:1513, 1991.

4. DiMartino-Nardi J, et al. New findings in apparent mineralocorticoid excess. Clin Endocrinol 27:49, 1987.

5. Gauthier B, et al. Inadequacy of captopril challenge test for diagnosing renovascular hypertension in children and adolescents. Pediatr Nephrol 5:42, 1991.

6. Guzzetta PC, et al. Renovascular hypertension in children: Current concepts in evaluation and treatment. J Pediatr Surg 24:1236, 1989.

7. Laragh JH. Renin profiling for diagnosis, risk assessment, and treatment of hypertension. Kidney Int 44:1163, 1993.

8. Laragh JH. Renin-angiotensin-aldosterone system for blood pressure and electrolyte homeostasis and its involvement in hypertension, in congestive heart failure and in associated cardiovascular damage (myocardial infarction and stroke). J Hum Hypertens 9:385, 1995.

9. Martinez A, et al. Improved results of vascular reconstruction in pediatric and young adult patients with renovascular hypertension. J Urol 144:717, 1990.

10. New MI, et al. Evidence for an unidentified ACTH induced steroid hormone causing hypertension. J Clin Endocrinol Metab 44:924, 1977.

11. New MI, et al. A genetic defect in cortisol metabolism as the basis for the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. In F Mantero, EG Biglieri, CRW Edwards (eds), Endocrinology of Hypertension. Serono Symposia No 50. New York: Academic, 1982. Pp. 85—101.

12. New MI. Male pseudohermaphroditism due to 17 alpha hydroxylase deficiency. J Clin Invest 49:1930, 1970.

13. New MI, Peterson RE. A new form of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 27:300, 1967.

14. Pascoe L, et al. Mutation in the human CYP11B2 (aldosterone synthase) causing corticosterone methyloxidase II deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 89:4996, 1992.

15. Rauh W, et al. Mineralocorticoids, salt balance and blood pressure after prolonged ACTH administration in juvenile hypertension. Klin Wochenschr (Suppl I) 56:161, 1978.

16. Shear CL, et al. Value of childhood blood pressure measurements and family history in predicting future blood pressure status: Results from 8 years of follow up in the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 77:862, 1986.

17. Stewart PM, et al. Mineralocorticoid activity of liquorice: 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency comes of age. Lancet 2:821, 1987.

18. Sutherland DJA, Ruse JL, Laidlaw JC. Hypertension, increased aldosterone secretion and low plasma renin activity relieved by dexamethasone. Can Med Assoc J 95:1109, 1966.

19. Uchiyama M, et al. Is childhood hypertension a predictor of adult hypertension? Lancet 1:1247, 1984.

20. Ulick S, et al. An abnormality in steroid reductive metabolism in a hypertensive syndrome. J Clin Endocrinol Metab 49:799, 1977.

21. White PC. Defects in cortisol metabolism causing low renin hypertension. Endocr Res 17:85, 1991.

22. Yanase T, et al. 17 alpha Hydroxylase/17,20 lyase deficiency: From clinical investigation to molecular definition. Endocrine Rev 12:91, 1991.

Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей

Т. Уилсон, Р. Близард

I. Общие сведения

А. Строение коры надпочечников. Кора надпочечников включает три зоны, различающиеся гистологически и функционально (см. также рис. 15.1).

1. Клубочковая зона секретирует альдостерон. Секреция альдостерона регулируется ренин-ангиотензиновой системой, АКТГ и дофамином и зависит от концентрации калия в сыворотке.

2. Пучковая зона секретирует главным образом глюкокортикоиды; ее активность регулируется только АКТГ.

3. Сетчатая зона секретирует глюкокортикоиды и андрогены. Она находится под контролем АКТГ и, возможно, еще какого-то фактора, стимулирующего продукцию андрогенов в пубертатном периоде.

Б. Кортикостероиды. Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком — транскортином, но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8:00 составляет обычно 11 ± 2,5 мкг%, а в 23:00 — 3,5 ± 0,15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко. Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе — прегнантриола, основного производного 17-гидроксипрогестерона) можно измерять содержание 17-кетогенных стероидов в моче. К 17-кетогенным стероидам относятся 17-ГКС, кортолы, кортолоны и прегнантриол, превращающиеся в 17-кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола — определение содержания 17-ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника — 11-дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола — определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче в виде 17-кетостероидов. При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17-кетостероидов.

В. Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:

1. Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом.

2. Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.

3. Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников.

4. Аденомой или злокачественным новообразованием надпочечников. В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола, альдостерона, надпочечниковых андрогенов или эстрогенов, либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.

Клиническая картина, гормонально-метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей — врожденная гиперплазия коры надпочечников (см. гл. 15). Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией, аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга. Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием, например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников (синдром Керни). Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно и включает гиперпигментацию, множественные веснушки, миксому предсердий, шванномы.

Нередко диагноз синдрома Кушинга ошибочно устанавливают при обследовании детей с экзогенным ожирением, поскольку при ожирении содержание 17-ГКС в суточной моче несколько повышено (при этом содержание свободного кортизола остается нормальным). Отличительный клинический признак синдрома Кушинга у детей — снижение скорости роста. При экзогенном ожирении скорость роста нормальная или повышена. Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга и экзогенного ожирения у детей применяют биохимические исследования.

У грудных детей и детей младшего возраста синдром Кушинга часто бывает вызван опухолью надпочечников.

Б. Диагностика. Критерии диагноза — повышение уровней свободного кортизола и 17-ГКС и нарушение регуляции в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (см. табл. 17.1).

1. Начальные исследования

а. Определение свободного кортизола в суточной моче — самый простой и доступный анализ. У ребенка в отсутствие стресса экскреция свободного кортизола > 85 мкг/сут с высокой вероятностью указывает на избыточную продукцию кортизола.

б. Суточный ритм секреции кортизола нарушен почти у всех больных с синдромом Кушинга.

в. Короткая проба с дексаметазоном. В 23:00 дают внутрь 0,3—0,5 мг/м² дексаметазона (максимальная доза — 1 мг); на следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке. Уровень кортизола  5 мкг% свидетельствует об избыточной продукции кортизола.

Если наличие гиперкортизолемии доказано, выясняют ее причину с помощью проб, описанных ниже. Окончательный диагноз устанавливают только на основании результатов нескольких проб.

2. Дифференциальная диагностика

а. Уровень АКТГ в плазме. Если на фоне гиперкортизолемии базальный уровень АКТГ повышен или находится на верхней границе нормы, болезнь обусловлена избыточной секрецией АКТГ. В этом случае диагностируют гипофизарный или эктопический синдром Кушинга (АКТГ-зависимые варианты синдрома). Если же уровень АКТГ на фоне гиперкортизолемии постоянно снижен или не поддается определению, диагностируют надпочечниковый синдром Кушинга (АКТГ-независимый вариант синдрома).

б. Пробы с дексаметазоном. Если высокие (90 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 8 мг/сут), но не низкие (30 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 2 мг/сут) дозы дексаметазона снижают суточную экскрецию 17-ГКС и свободного кортизола более чем на 50%, диагностируют гипофизарный синдром Кушинга. Иногда для подавления экскреции 17-ГКС у больных с гипофизарным синдромом Кушинга требуются дозы дексаметазона, превышающие 90 мкг/кг/сут. Если высокие дозы дексаметазона не подавляют экскрецию 17-ГКС и кортизола, диагностируют эктопический или надпочечниковый синдром Кушинга (см. табл. 17.2).

в. Проба с кортиколиберином. Усиление секреции кортизола на фоне повышения уровня АКТГ после стимуляции синтетическим аналогом кортиколиберина — кортикорелина трифлутатом говорит о сохранности гипофизарной регуляции секреции кортикостероидов и позволяет диагностировать гипофизарный синдром Кушинга. Напротив, у больных с эктопическим или надпочечниковым синдромом Кушинга введение кортикорелина трифлутата не стимулирует или незначительно стимулирует секрецию АКТГ и кортизола.

Вирилизирующую опухоль надпочечников или врожденную гиперплазию коры надпочечников у мальчиков следует заподозрить в тех случаях, когда появление вторичных половых признаков не сопровождается увеличением яичек. У девочек наблюдаются гипертрофия клитора, гирсутизм и задержка менархе. Одни и те же симптомы наблюдаются при разных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, приводящих к увеличению продукции промежуточных метаболитов разных кортикостероидов. При врожденной гиперплазии коры надпочечников избыточная продукция этих метаболитов снижается под действием дексаметазона (см. гл. 15).

Феминизирующие опухоли надпочечников у мальчиков сопровождаются гинекомастией, а у девочек — ложным преждевременным половым развитием. Опухоли надпочечников, проявляющие чисто феминизирующий эффект, у детей встречаются крайне редко.

Б. Диагностика. Биохимические признаки опухоли надпочечников, секретирующей половые гормоны: повышение уровня половых гормонов в сыворотке и усиление экскреции 17-кетостероидов с мочой на фоне сниженного содержания ЛГ и ФСГ. При аденокарциномах надпочечников обычно наблюдаются очень резкое повышение уровня 17-кетостероидов в моче и усиление секреции надпочечниковых андрогенов и эстрогенов. Лечение дексаметазоном в дозе 30 мкг/кг/сут в 3 приема на протяжении 7 сут не нормализует уровни половых гормонов в сыворотке и 17-кетостероидов в моче, как это происходит у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Для выявления опухоли используют КТ, МРТ, УЗИ или внутривенную пиелографию. Наиболее чувствительны два первых метода.

В. Лечение. Метод выбора — удаление аденомы или аденокарциномы. Когда опухоль имеет небольшие размеры и хорошо выраженную капсулу и может быть удалена полностью, прогноз благоприятный. Гистологическое строение опухоли не имеет большого прогностического значения. При неоперабельных опухолях продукцию половых гормонов можно уменьшить с помощью митотана (6—10 г/м²/сут); для предупреждения надпочечниковой недостаточности одновременно назначают глюкокортикоиды. Прием митотана часто сопровождается желудочно-кишечными нарушениями, дерматитом, сонливостью и атаксией.

IV. Гиперальдостеронизм (см. табл. 17.3)

А. Гиперальдостеронизм у детей встречается редко. Поскольку альдостерон действует на дистальные почечные канальцы, вызывая задержку Na⁺ и усиливая экскрецию K⁺ и H⁺, гиперальдостеронизм сопровождается гипокалиемией, метаболическим алкалозом и артериальной гипертонией. Частые симптомы гипокалиемии — слабость и полиурия.

Первичный гиперальдостеронизм у детей, как правило, бывает обусловлен двусторонней гиперплазией клубочковой зоны коры надпочечников и реже — аденомой. В редких случаях гиперальдостеронизм поддается лечению дексаметазоном, что указывает на зависимость секреции альдостерона от АКТГ.

1. Carstenan H, et al. Autoimmune involvement in Cushing's syndrome due to primary adrenocortical nodular dysplasia. Eur J Pediatr 149:84, 1989.

2. Case records. N Engl J Med 300:1322, 1979.

3. Chudler R, Kay R. Adrenocortical carcinoma in children. Urol Clin North Am 16:204, 1989.

4. Conch RM, Winter J. Cushing's disease in childhood. J Pediatr Endocrinol 1:191, 1985.

5. Gross M, et al. The scintigraphic imaging of endocrine organs. Endocr Rev 5:221, 1984.

6. Guilhaume B, et al. Transsphenoidal pituitary surgery for the treatment of Cushing's disease: Results in 64 patients and long term follow-up studies. J Clin Endocrinol Metab 66:1056, 1988.

7. Hindmarsh D, Brook G. Single dose dexamethasone suppression test in children: Dose relationship to body size. Clin Endocrinol 25:67, 1985.

8. Howett T, et al. Megavoltage pituitary irradiation in the management of Cushing disease and Nelson syndrome: Long term follow-up. Clin Endocrinol 31:309, 1989.

9. Jennings A, et al. Results of treating childhood Cushing's disease with pituitary irradiation. N Engl J Med 297:957, 1977.

10. Kaye T, Crapo L. The Cushing syndrome: An update on diagnostic tests. Ann Int Med 112:434, 1990.

11. McArthur R, et al. Childhood Cushing disease: Results of bilateral adrenalectomy. J Pediatr 95:214, 1979.

12. Migeon C. Physiology and pathology of adrenocortical function in infancy and childhood. In R Collu, et al (eds), Pediatric Endocrinology. New York: Raven, 1981. Pp. 465.

13. New M, et al. Nanograms relating aldosterone excretion to urinary sodium and potassium excretions in the pediatric population. Am J Cardiol 37:658, 1976.

14. Nieman L, et al. Successful treatment of Cushing's syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin Endocrinol Metab 61:536, 1985.

15. Oberfield S, et al. Adrenal glomerulosa function in patients with dexamethasone-suppressible hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 53:158, 1981.

16. Sklar C, et al. Evidence for dissociation between adrenarche and gonadarche: Studies in patients with idiopathic precocious puberty, gonadal dysgenesis, isolated gonadotropin deficiency and constitutionally delayed growth and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 51:548, 1980.

17. Streeten D, et al. Hypercortisolism in childhood: Shortcomings of conventional diagnostic criteria. Pediatrics 56:797, 1975.

18. Styne D, et al. Treatment of Cushing's disease in childhood and adolescence by transsphenoidal micro adenomectomy. N Engl J Med 310:889, 1984.

19. Suda T, et al. Effects of cyproheptadine, reserpine and synthetic corticotropin-releasing factor on pituitary function in patients with Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 56:1094, 1983.

20. Tindall G, et al. Cushing's disease: Results of transsphenoidal microsurgery with emphasis on surgical failures. J Neurosurg 72:363, 1990.

21. Ulick S, et al. Pathogenesis of the type 2 variant of the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. J Clin Endocrinol Metab 70:200, 1990.

22. Young WF, et al. Familial Cushing's syndrome due to a primary pigmented nodular adrenocortical disease: Reinvestigation 50 years later. N Engl J Med 21:1659, 1989.

Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей