Б. Псевдопсевдогипопаратиреоз

1. Снижение активности G_sальфа.

2. Отсутствие резистентности к ПТГ.

3. Нормальные уровни кальция и фосфата в сыворотке.

4. Повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче после введения ПТГ.

5. Наследственная остеодистрофия Олбрайта.

6. Отсутствие других эндокринных нарушений.

Таким образом, при псевдопсевдогипопаратиреозе генетический дефект G_sальфа не приводит к развитию полной клинической картины резистентности к ПТГ, характерной для псевдогипопаратиреоза типа Ia. Поэтому предполагают, что при псевдогипопаратиреозе типа Ia помимо снижения активности G_sальфа имеются еще какие-то генетические дефекты, определяющие полную клиническую картину заболевания.

Биохимические признаки резистентности к ПТГ такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное. Активность G_sальфа в эритроцитах нормальная. Наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом рецептора ПТГ.

Биохимические признаки резистентности к ПТГ такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное. Активность G_sальфа нормальная. Наблюдается наследственная остеодистрофия Олбрайта и резистентность ко многим гормонам. У некоторых больных обнаружены дефекты аденилатциклазы. Не исключено, что псевдогипопаратиреоз типа Ic может быть обусловлен и дефектами G_sальфа, которые не выявляются существующими методами.

Описано несколько вариантов этой редкой формы резистентности к ПТГ. Наследование аутосомно-доминантное. Имеются гипокальциемия и гиперфосфатемия, но наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Введение ПТГ усиливает экскрецию нефрогенного цАМФ, но не повышает концентрацию фосфата в моче. У некоторых больных нормализация уровня кальция в сыворотке приводит к усилению экскреции фосфата в ответ на введение ПТГ. Псевдогипопаратиреоз типа II описан у больных с остеомаляцией, вызванной дефицитом витамина D. На этом основании предполагают, что причиной псевдогипопаратиреоза типа II являются наследственные нарушения метаболизма витамина D.

1. Селективная резистентность почек к ПТГ. Чувствительность почечных канальцев к ПТГ снижена или отсутствует; чувствительность костной ткани к ПТГ не нарушена. В результате в почках не синтезируется 1,25(OH)₂D₃, экскреция кальция усилена, а уровень ПТГ_1—84 в сыворотке значительно повышен. При рентгенографии костей отмечаются признаки тяжелого гиперпаратиреоза: фиброзно-кистозный остит, кисты и бурые опухоли (см. выше, гл. 24, п. VI.В.4). Это заболевание называют также псевдогипогиперпаратиреозом.

2. Резистентность к эндогенному ПТГ. При этом заболевании нарушена структура ПТГ. Клетки-мишени резистентны к эндогенному ПТГ, но чувствительны к экзогенному гормону. Это заболевание называют также псевдоидиопатическим гипопаратиреозом.

3. Описано заболевание костной ткани, при котором ее резистентность к ПТГ обусловлена дефектом синтеза 1,25(OH)₂D₃. Кратковременное лечение кальцитриолом нормализует реакцию костной ткани на ПТГ, но не позволяет восстановить структуру костной ткани.

1. Алкоголизм в сочетании с недостаточным питанием.

2. Нарушение всасывания магния в кишечнике.

3. Длительное лечение тиазидными или петлевыми диуретиками.

4. Нарушения функции почек.

5. Лечение гентамицином, тобрамицином, амикацином, амфотерицином B, пентамидином, цисплатином, циклоспорином.

6. Неправильное парентеральное питание (избыточное парентеральное питание, отсутствие магния в питательной смеси).

Б. Патогенез гипокальциемии при дефиците магния определяется двумя основными факторами: снижением секреции ПТГ и развитием резистентности костной ткани и почек к ПТГ. При снижении уровня магния в сыворотке, так же как и при снижении уровня кальция, секреция ПТГ должна была бы усиливаться. Однако при тяжелом дефиците магния уровень ПТГ в сыворотке падает. Предполагают, что подавление секреции ПТГ в таких случаях обусловлено истощением внутриклеточных запасов магния. По-видимому, дефицит магния в клетках ингибирует аденилатциклазу, для которой магний служит кофактором. Резистентность к ПТГ не так важна для развития гипокальциемии и возникает только при очень тяжелом дефиците магния.

В. Клиническая картина при тяжелом дефиците магния напоминает клиническую картину при гипокальциемии. Основные симптомы: сонливость, мышечная слабость, эпилептические припадки, аритмии, симптом Хвостека.

Г. Лабораторная диагностика

1. Уровень магния в сыворотке < 1 мэкв/л.

2. Суточная экскреция магния < 1 мэкв/л (если нет нарушений функции почек).

3. Гипокальциемия.

4. Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке снижен либо вообще не определяется.

5. Нередко снижен уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке; возможна резистентность тонкой кишки к витамину D.

Д. Лечение. Заместительная терапия солями магния приводит к быстрой (на протяжении нескольких минут или часов) нормализации уровня ПТГ. Уровень кальция нормализуется не так быстро: для этого может потребоваться несколько дней.

XXIII. Дифференциальная диагностика гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза и дефицита магния

А. Диагноз идиопатического гипопаратиреоза устанавливают методом исключения. Диагностические критерии: низкий уровень или отсутствие ПТГ_1—84 в сыворотке на фоне гипокальциемии; гиперфосфатемия; нормальный уровень магния в сыворотке.

Б. У больных гипопаратиреозом может возникнуть дефицит магния, что осложняет диагностику. В таких случаях наблюдается резистентность к ПТГ или отсутствие нормальной реакции на введение витамина D из-за дефицита магния. Восполнение магния устраняет эти нарушения.

В. Дифференциальная диагностика форм резистентности к ПТГ (см. также табл. 24.6)

1. Проба с ПТГ. В течение 5—10 мин в/в вводят 200 ед терипаратида (синтетический человеческий ПТГ); определяют концентрацию цАМФ и фосфата в суточной моче. У здоровых людей после введения терипаратида концентрация цАМФ в моче возрастает в 10—30 раз; экскреция фосфата усиливается более чем в 2 раза. При псевдогипопаратиреозе типа Ia концентрации цАМФ и фосфата не увеличиваются. При псевдогипопаратиреозе типов Ib и Ic концентрация цАМФ не увеличивается или увеличивается незначительно, концентрация фосфата не изменяется или незначительно повышается. При псевдогипопаратиреозе типа II и псевдопсевдогипопаратиреозе концентрация цАМФ увеличивается, а концентрация фосфата не увеличивается. При резистентности к эндогенному ПТГ реакция на терипаратид нормальная.

2. Определение активности G_sальфа в эритроцитах. Низкая активность G_sальфа на фоне гипокальциемии и повышенного уровня ПТГ подтверждает диагноз псевдогипопаратиреоза типа Ia. Если уровни кальция и ПТГ нормализуются при лечении витамином D, то для дифференциации псевдогипопаратиреоза типа Ia и псевдопсевдогипопаратиреоза проводят пробу с ПТГ (поскольку активность G_sальфа снижена как при псевдогипопаратиреозе типа Ia, так и при псевдопсевдогипопаратиреозе). При псевдогипопаратиреозе типов Ib и Ic активность G_sальфа нормальная, но реакция на ПТГ нарушена. Кроме того, у больных псевдогипопаратиреозом типа Ic имеется наследственная остеодистрофия Олбрайта.

3. Как уже говорилось, при псевдогипопаратиреозе типа II уровень цАМФ в моче после в/в введения терипаратида повышается, а экскреция фосфата не усиливается либо усиливается незначительно. У некоторых больных такой результат пробы наблюдается только на фоне гипокальциемии, так как коррекция уровня кальция с помощью препаратов витамина D или путем инфузии препаратов кальция нормализует также экскрецию фосфата. Поэтому у леченных больных не всегда удается подтвердить диагноз псевдогипопаратиреоза типа II.

4. Для выявления селективной резистентности почек к ПТГ проводят пробу с ПТГ. Принцип пробы: поскольку ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)₂D₃ в почечных канальцах, в норме после введения ПТГ уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке должен повышаться. Методика: утром натощак берут кровь для определения 1,25(OH)₂D₃ и вводят в/м 200 ед терипаратида. Через 12 ч вводят еще 200 ед терипаратида. Через 12 ч после второй инъекции опять берут кровь для определения 1,25(OH)₂D₃. В норме концентрация 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке после введения терипаратида повышается на 50%. При селективной резистентности почек к ПТГ концентрация 1,25(OH)₂D₃ не повышается.

1. Общие сведения. Долгое время считалось, что в США, в отличие от других стран, нет дефицита витамина D в пище. Однако в последнее время установили, что авитаминоз D нередко встречается у пожилых, малоподвижных людей, которые получают недостаточно холекальциферола и эргокальциферола с пищей и мало бывают на открытом воздухе. В некоторых странах (кроме США) авитаминоз D обусловлен пониженной инсоляцией или национальными особенностями одежды. Метаболизм любых производных витамина D и, в частности, холекальциферола и эргокальциферола оценивают по концентрации 25(OH)D₃ в сыворотке. При дефиците холекальциферола и эргокальциферола концентрация 25(OH)D₃ бывает очень низкой. Наиболее частые причины нарушений метаболизма 25(OH)D₃:

а. Заболевания печени и желчных путей.

б. Лекарственные средства, нарушающие метаболизм холекальциферола и эргокальциферола в печени.

в. Заболевания ЖКТ с нарушением всасывания холекальциферола и эргокальциферола или их транспорта в печень.

г. Заболевания, сопровождающиеся потерей белка и связанных с белком производных витамина D.

Во всех этих случаях уровень 25(OH)D₃ обычно снижен, тогда как уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке может быть нормальным, пониженным или даже повышенным. Поэтому нормальный или повышенный уровень 1,25(OH)₂D₃ не исключает авитаминоза D.

2. Заболевания печени и желчных путей

а. При паренхиматозных заболеваниях печени (алкогольный гепатит, хронический активный гепатит, хронический аутоиммунный гепатит, алкогольный цирроз печени) уровень 25(OH)D₃ может быть снижен из-за нарушения его синтеза из холекальциферола и эргокальциферола в печени. С помощью экспираторной пробы с ¹³C-аминопирином доказали, что метаболизм 25(OH)D₃ нарушается при нарушениях функции печени. Симптомы дефицита 25(OH)D₃, обусловленного паренхиматозными заболеваниями печени, обычно проявляются при недостаточном питании.

б. Холестатические заболевания, особенно первичный билиарный цирроз, сопровождаются поражениями костей, например остеомаляцией. При этом обычно имеется резистентность к обычным дозам витамина D. Поэтому считают, что в патогенезе поражений костей при холестатических заболеваниях основную роль играет не дефицит витамина D, а какие-то другие факторы.

3. Синдром нарушенного всасывания. Дефицит витамина D обусловлен нарушением всасывания жирорастворимых веществ и нарушением кишечно-печеночного кругооборота метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D₃. Такие нарушения характерны для болезни Крона, язвенного энтерита и могут возникать после хирургических вмешательств — резекции желудка, наложения анастомоза между проксимальным отделом подвздошной и проксимальным отделом толстой кишки (способ лечения гиперлипопротеидемии).

4. Потеря белка. Метаболиты витамина D транспортируются кровью преимущественно в связанной с белками форме. Потеря белка при энтеропатиях и нефротическом синдроме часто сопровождается снижением уровня 25(OH)D₃. Поэтому энтеропатии и нефротический синдром могут сопровождаться метаболическими болезнями костей. Надо помнить, что вторичные нарушения метаболизма витамина D могут сочетаться с первичным авитаминозом D.

5. Лекарственные средства. Противосудорожные препараты, такие, как фенобарбитал и фенитоин, ускоряют превращение 25(OH)D₃ в печени в неактивные метаболиты и тем самым снижают уровень 25(OH)D₃ в сыворотке. При длительном применении эти препараты могут вызвать рахит или остеомаляцию. Для профилактики и лечения применяют инсоляцию или назначают умеренные дозы витамина D (1000—3000 ед/сут).

Б. Нарушения метаболизма 1,25(OH)₂D₃

1. Общие сведения. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке повышен примерно у половины больных с первичным гиперпаратиреозом и коррелирует со степенью гиперкальциурии и частотой мочекаменной болезни. Напротив, при гипопаратиреозе и разных формах псевдогипопаратиреоза уровень 1,25(OH)₂D₃ падает, что приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике. Поэтому гипокальциемия и поражения костей при гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе поддаются заместительному лечению витамином D. При ХПН синтез 1,25(OH)₂D₃ в канальцах постепенно снижается. Поскольку 1,25(OH)₂D₃ синтезируется только в почках, возникает почечная остеодистрофия.

2. Витамин-D-зависимый рахит типа I (псевдовитамин-D-дефицитный рахит). Это редкое заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, обусловленное отсутствием или недостаточностью 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах. Нарушено превращение 25(OH)D₃ в 1,25(OH)₂D₃, поэтому уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке снижен. Для лечения с успехом используют кальцитриол внутрь в дозах 0,5—3 мкг/сут. Лечение эргокальциферолом или кальцифедиолом менее эффективно.

3. Витамин-D-зависимый рахит типа II наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется у детей рахитом, а у взрослых — остеомаляцией. Описаны спорадическая и семейная формы. Причина заболевания — дефект рецепторов 1,25(OH)₂D₃ в клетках-мишенях, поэтому оно называется также наследственным 1,25(OH)₂D₃-резистентным рахитом. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке повышен в 5—50 раз; в некоторых случаях наблюдается алопеция. У ряда больных выявлено нарушение 24-гидроксилазной активности 1альфа-гидроксилазы; при этом уровень 24,25(OH)₂D₃ в сыворотке низкий или вообще не определяется. Для лечения витамин-D-зависимого рахита типа II назначают большие дозы эргокальциферола (40 000—80 000 ед/сут внутрь) или кальцитриола (10—25 мкг/сут внутрь) вместе с препаратами кальция.

4. Витамин-D-резистентный рахит и витамин-D-резистентная остеомаляция

а. Витамин-D-резистентный рахит — это общее название группы заболеваний, обусловленных нарушениями мембранного транспорта фосфата, прежде всего — нарушением реабсорбции фосфата в почечных канальцах. Витамин-D-резистентный рахит — самая распространенная разновидность неосложненного рахита у детей в США. У взрослых заболевания этой группы проявляются остеомаляцией. Известны семейные и спорадические варианты витамин-D-резистентного рахита.

б. Общие биохимические признаки разных форм витамин-D-резистентного рахита — гипофосфатемия, нормокальциемия, нормальный уровень ПТГ, относительное (по сравнению с уровнем фосфора в крови) увеличение экскреции фосфата. Отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ снижено. Уровень 25(OH)D₃ в сыворотке в пределах нормы, уровень 1,25(OH)₂D₃ обычно нормальный или немного понижен. Иногда отмечается селективная аминоацидурия.

в. Классификация

1) X-сцепленный гипофосфатемический рахит (синонимы: X-сцепленная гипофосфатемия, первичная гипофосфатемия) — самая частая форма витамин-D-резистентного рахита. Это наследственное заболевание проявляется, когда ребенок начинает ходить. Основные признаки — задержка роста и деформация костей ног. Иногда заболевание у ребенка проходит без лечения, но возобновляется у взрослых, например во время беременности и лактации. При X-сцепленном гипофосфатемическом рахите аминоацидурии нет. Заболевание обусловлено мутациями генов, локализованных на Xp22. Эти гены контролируют активность Na/P-переносящего белка в почечных канальцах и эпителии кишечника. Генетический дефект приводит к нарушению реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(OH)₂D₃, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(OH)₂D₃ не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому предполагают, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите может быть нарушен метаболизм витамина D.

2) Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит проявляется так же, как X-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена на 12p13. При этом заболевании также нарушен транспорт фосфата в почках.

3) Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит характеризуется гипофосфатемией и нормокальциемией, а также повышенной экскрецией фосфата и кальция. Уровень 1,25(OH)₂D₃ повышен, поэтому всасывание кальция в тонкой кишке усилено. Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке снижен. Клиническая картина: низкорослость, признаки рахита и остеомаляции; мочекаменная болезнь нехарактерна. Заболевание обусловлено мутациями генов Na/P-переносящих белков на 5-й и 6-й хромосомах.

г. Для лечения всех форм витамин-D-резистентного рахита применяют препараты фосфора и витамина D. Для длительного поддержания нормального уровня фосфора обычно используют фосфат калия либо комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты (в пересчете на фосфор) назначают внутрь; детям — по 60—90 мг/кг/сут, взрослым — до 4 г/сут, в несколько приемов. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,5—1 мкг/сут.

5. Паранеопластическая остеомаляция. В последние годы этот паранеопластический синдром встречается все чаще. Он обычно возникает при доброкачественных новообразованиях мезенхимного происхождения, но может наблюдаться и при злокачественных новообразованиях. Описаны следующие опухоли, вызывающие паранеопластическую остеомаляцию: злокачественные и доброкачественные мезенхимомы, оссифицирующие и неоссифицирующие фибромы, гемангиомы, гигантоклеточные остеоидные остеомы, невромы, нейрофибромы, рак предстательной железы.

а. Патогенез. Опухоль образует одно или несколько веществ, подавляющих канальцевый транспорт фосфата и синтез 1,25(OH)₂D₃ в проксимальных канальцах.

б. Клиническая картина и биохимические признаки. Боли в костях, патологические переломы или псевдопереломы, гипофосфатемия, нормокальциемия (иногда гипокальциемия) на фоне повышенной активности щелочной фосфатазы. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке снижен по сравнению со степенью гипофосфатемии. Усилена экскреция фосфата; отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ снижено.

в. Лечение. После удаления опухоли признаки паранеопластической остеомаляции всегда исчезают. До операции почти у всех больных отмечается резистентность к витамину D. Если операция противопоказана или невозможна, назначают препараты фосфора и кальцитриол. Такое лечение позволяет добиться уменьшения болей и устранения остеомаляции у многих больных с неоперабельными опухолями.

А. Препараты кальция для приема внутрь (см. табл. 24.7) эффективны даже при тяжелой гипокальциемии, если не нарушено всасывание кальция в тонкой кишке. Их назначают по 3—7 г/сут в пересчете на кальций, в несколько приемов. Препараты кальция без препаратов витамина D обычно назначают на короткий срок, хотя в некоторых случаях монотерапия препаратами кальция позволяет длительно поддерживать нормальный уровень кальция в сыворотке. Препараты кальция выбирают эмпирически.

Б. Дозы препаратов витамина D зависят от причины гипокальциемии.

1. При нарушениях минерализации костной ткани (например, при остеомаляции) назначают максимально переносимые дозы витамина D. После достижения лечебного эффекта дозу уменьшают, чтобы не вызывать гиперкальциемию.

2. Необходимость в препаратах кальция снижается при использовании активных форм витамина D, например кальцитриола или альфакальцидола. В таких случаях достаточна диета с высоким содержанием кальция. При лечении эргокальциферолом или холекальциферолом обычно требуются препараты кальция.

3. Поскольку кальцитриол — высокоактивный препарат, иногда бывает трудно подобрать его дозу при сочетании с препаратами кальция.

4. При выборе препарата витамина D надо учитывать его активность, время начала и прекращения действия, а также длительность лечения, необходимого для нормализации уровня кальция. Рекомендации по выбору препаратов витамина D даны в табл. 24.8.

Литература

1. Brown EM, Chen CJ. Calcium, magnesium and the control of PTH secretion. Bone Miner 5:249, 1989.

2. Brown EM. Mutations in the calcium-sensing receptor and their clinical implications.

3. Horm Res 48:199, 1997.

4. Coe FL, Favrus MJ (eds). Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven, 1992.

5. Econs MJ, et al. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is linked to chromosome 12p13. J Clin Invest 100:2653, 1997.

6. Mundy GR. Calcium Homeostasis: Hypercalcemia and Hypocalcemia (2nd ed). London: Martin Dunitz, 1990. Pp. 1.

7. Pak CYC. Metabolic bone disease. Semin Nephrol 12:77, 1992.

8. Pollak MR, et al. Three inherited disorders of calcium sensing. Medicine (Baltimore) 75:115, 1996.

9. Potts JT, Jr et al (eds): Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 6(Suppl 2):S1, 1991.

10. Rating D, Langhans CD. Breath tests: concepts, applications and limitations. Eur J Pediatr 156:Suppl 1:S18, 1997.

11. Rowe PS. Molecular biology of hypophosphatemic rickets and oncogenic osteomalacia. Hum Genet 94:457, 1994.

12. Schipani E, et al. Constitutively activated receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide in Jansen's metaphyseal chondrodysplasia. N Engl J Med 335:708, 1996.

Глава 25. Метаболические болезни костей