Еуразиялық экономикалық комиссия
Моноклонды антиденелердің тоғыспалы реактивтілігінің иммундық-гистохимиялық немесе цитохимиялық зерттеулерінде пайдалану үшін ұсынылатын адам тіндерінің
жүктеу/скачать 0.89 Mb.
|
| Моноклонды антиденелердің тоғыспалы реактивтілігінің иммундық-гистохимиялық немесе цитохимиялық зерттеулерінде пайдалану үшін ұсынылатын адам тіндерінің
ТІЗБЕСІ Адам тіндерінің осы тізбесі тоғыспалы реактивтіліктің иммундық-гистохимиялық немесе цитохимиялық зерттеулерінде антиденелердің өзіндік ерекшелігін және олардың клиникалық практикалық маңызын көрсетуге мүмкіндік береді және соның ішінде: көмекей безді, айырша безді, лимфалық түйінді; сүйек кемігін, қан жасушаларын; өкпені, бауырды, бүйректі, қуықты, көкбауырды, астында жатқан жұмыр бұлшықеттерді қоса алғанда, асқазанды, ішектерді; ұйқы безін, үлкен сілекей безін, қалқанша безді, қалқанша жанындағы безді, бүйрек безін, гипофизді; бас миын, шеткі жүйкені; жүректі, көлденең жолақты бұлшықетті; аналық (аталық) безді, жұмалақты; теріні; қан тамырларын қамтиды. 11-тарау. Биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған терапиялық ақуыздардың иммуногендігін бағалау Биологиялық (биотехнологиялық жолмен алынған) ақуыздар болып табылатын дәрілік препараттардың саны мүлтіксіз өсіп келеді. Олар пациенттерде жағымсыз иммундық жауап туындатуы мүмкін, бұл жауапқа әртүрлі факторлар, соның ішінде пациентке байланысты, аурудың немесе дәрілік препараттың жанама әсерінен болатын факторлар ықпал етеді. Осы Қағидаларда иммуногендіктің туындауы мен жойылуының әлеуетті себептерін анықтау туралы нұсқау, сондай-ақ дәрілікті препараттарды тіркеу кезінде иммуногендікке жүйелі бағалау жүргізу жөніндегі жалпы нұсқау қамтылады. Жануарларда адам ақуыздарына иммундық жауаптың болмай қоймайтындығы себепті адамда биологиялық дәрілік препараттың иммуногендігін бағалау үшін клиникаға дейінгі зерттеулердің болжам жасаушы құндылығы төмен болып таблады. Адамда иммуногендікті болжауға бағытталған клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу, әдетте, талап етілмейтініне қарамастан, жануарлық модельдер иммундық жауаптың салдарларын бағалау үшін құнды болуы мүмкін. Терапиялық ақуыздарға иммундық жауапты өлшеу мақсатында антиденелердің скринингі мен олардың бар-жоғын растаудың тура келетін әдістерін әзірлеудің тиісті стратегиясын таңдап алу қажет. Әдістер бейтараптандырушы антиденелерді мұндай қасиеттерге ие емес антиденелерден ажыратуға мүмкіндік беруге тиіс, олардың негізгі (тірек) клиникалық зерттеулерде, сондай-ақ тіркеуден кейінгі байқау шеңберінде пайдаланылуы валидациялануға тиіс. Клиникалық орталықта иммуногендікті бағалауды мұқият жоспарлау кезінде пациенттердің жеткілікті санынан алынатын деректерді жүйелі түрде жинау қажет. Препарат сынамаларын іріктеу бүкіл зерттеу бойына (мысалы, сынамаларды зерттеу басталғанға дейін, зерттеу кезінде және зерттеу аяқталғаннан кейін іріктеу) стандартталған түрде болғаны жөн. Пациенттерде болатын, жағымсыз иммундық жауапқа байланысты қатерлерді де ескере отырып, әрбір препараттың сынамаларын іріктеу схемасын жеке-дара тәртіппен айқындау қажет. Иммундық жауаптың клиникалық салдарларын толық түсіну мақсатында оның тиімділік пен қауіпсіздікке тигізетін ықпалы туралы деректерді алу қажет. Кейіннен иммуногендіктің алдын алу мәселелерін қатерлерді басқару тұрғысынан ашып көрсету қажет. Осы тараудың талаптары дәрілік препараттардың әрқилы түрлеріне қолдануға келеді, сондықтан иммуногендікті зерделеудің жалпы тұжырымдамасын жеке-дара тәртіппен әзірлеудің әрбір жеке бағдарламасына бейімдеу қажет. Өтініш иелері түсіндірме алу үшін мүше мемлекеттің уәкілетті органына жүгінуі қажет. 1. Кіріспе Биологиялық (биотехнологиялық жолмен алынған) ақуыздардың көпшілігі жағымсыз иммундық жауап туғызады, оған бірқатар факторлар негіз болады. Иммундық жауап – күрделі құбылыс, ол антиденелердің түзілуінен бөлек, жағымсыз реакциялардың дамуына ықпал ететін Т-жасушалардың және туабітті иммунитеттің жандануынан да көрініс табады. Терапиялық ақуыздарға иммундық жауаптың салдарлары антиденелердің клиникалық көріністерінсіз өткінші түрде пайда болуынан бастап өмірге қауіп төндіретін ауыр жай-күйлерге дейінгі өзгерістерден көрінеді. Терапиялық ақуыздар тиімділігінің төмендеуі, анафилаксияны қоса алғанда, жалпы ауыр иммундық реакция және алмастырушы терапия ретінде қолданылатын терапиялық ақуыздар үшін – егер эндогенді аналогтың өнімі сақталып қалған болса, осы аналогпен әлеуетті тоғыспалы реактивтілік жағымсыз иммундық жауаптың әлеуетті клиникалық салдарлары болып табылады. Терапиялық ақуыздардың иммуногендігіне көптеген факторлар ықпал етеді. Оларды пациентке байланысты болатын және аурудың немесе дәрілік препараттың жанама әсерінен болатын факторлар деп бөлуге болады. Пациентке байланысты факторлар субъектіде иммундық жауаптың дамуына бейім болуы мүмкін және ол: иммунды-модульдеуші терапия мен дозалау режимін қоса алғанда, негізгі ауруды, мұрагерлік жолмен берілетін бейімділікті, иммундық мәртебені қамтиды. Дәрілік препараттың жанама әсерінен болатын факторлар, мысалы, өндіріс процесі, дәрілік препараттың дәрілік нысаны мен құрамы, оның тұрақтылығы да иммундық жауаптың даму ықтималдығына әсер етуі мүмкін. Терапиялық ақуыздарға ықтимал жағымсыз иммундық жауап туралы деректерді тіркеуге дейін ұсыну қажеттігіне қарамастан, препараттың иммуногендігіне байланысты проблемалар тіркеуден кейінгі сатыда да туындауы мүмкін. Тіркеу дерекнамасында тиісті модульдердегі толық деректерге сілтеме жасай отырып, тиісті шолу бөлімдерінде иммуногендіктің зерделенгені туралы резюме ұсыну қажет. Терапиялық ақуыздың иммуногендік әлеуетіне және аурудың сирек кездесуіне қарай иммуногендік туралы тіркеуалды деректер шектеулі болуы мүмкін. Тіркеуден кейін иммуногендікті одан әрі жүйелі түрде бағалау талап етілуі мүмкін, оны қатерлерді басқару жоспарында көздеуге болады. 2. Қолданылу саласы Осы тарауда, негізінен, пациенттерде терапиялық ақуыздарға жағымсыз иммундық жауаптың даму фактісін анықтауға және оны жүйелі түрде бағалауға қатысты болатын жалпы талаптар енгізіледі. Осы тарау ақуыздар мен полипептидтерге, олардың туындыларына, сондай-ақ аталған заттар өздерінің компоненттері болып табылатын препараттарға, мысалы конъюгаттарға қолданылады. Бұл ақуыздар мен полипептидтер, негізінен алғанда, рекомбинантты немесе рекомбинантты емес экспрессиялаушы жүйелерде алынады. Осы тарауда оларды белгілеу үшін «терапиялық ақуыз» термині пайдаланылады. Осы тарауда қанның ұю факторлары қарастырылмайды. 3. Жалпы ережелер Осы тарау осы Қағидалардың басқа да тарауларымен, атап айтқанда, осы Қағидалардың 9.1, 9.2 және 15-тарауларымен тығыз байланысты. 4. Негізгі ережелер Терапиялық ақуыздарға иммундық жауаптың даму салдарлары әртүрлі – антиденелердің қандай да бір маңызды клиникалық құбылыстармен сүйемелденбейтін өткінші анықталуынан бастап өмірге қауіп төндіретін ауыр жай-күйге дейін болуы мүмкін. Әдетте, терапиялық ақуыздарды жеке дәрілік препараттар ретінде қарау керек, тектес ақуыздарды қолдану тәжірибесі қосалқы деректер ретінде ғана қарастыруға болады. Бұл ретте ілеспе терапия мен пациентке байланысты болатын басқа да факторларды, соның ішінде негізгі ауруды ескеру керек, өйткені оның барлығы иммуногендіктің клиникалық көріністеріне ықпал етуі мүмкін. Сондықтан да иммуногендікті бағалауды қолдануға әрбір көрсетілім және пациенттердің популяциясы бойынша жеке-дара тәртіппен жүзеге асыру қажет. Иммуногендікті бағалау мамандардың сапаны, клиникаға дейінгі және клиникалық әзірлеу жөніндегі бірлескен күш-жігерін біріктіретін пәнаралық тәсілді талап етеді. Осы тарауда сарапшыларды тіркеу мақсатында, биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынатын терапиялық ақуыздарды әзірлеушілерге арналған ұсынымдар мен принциптер ұсынылған. Көрсетілген ережелердің қолданылу саласы кең, сондықтан да оңтайлы әзірлеу бағдарламасын жасау мақсатында төменде көрсетілген принциптерді нақты дәрілік препаратқа қатысты бейімдеуге жол беріледі. Өтініш иелері иммуногендікті зерттеуге таңдалған тәсілді негіздеген кезде жағымсыз иммундық жауаптың даму қатерінің зерделенуін де, төменде көрсетілген ықтимал клиникалық салдарларды да ескеруге тиіс. Иммуногендікті зерделеу жоспарына деген тәсілді, соның ішінде осы тарауға сәйкес ұсынылатын белгілі бір әдістемелерді немесе өлшемдерді жүргізуден бас тартылған кезде де толықтай негіздеу қажет. Қажет болған кезде өтініш иелері ғылыми консультация алу үшін мүше мемлекеттердің уәкілетті органдарына жүгінуге құқылы. 4.1. Терапиялық ақуыздарға қарсы иммундық жауаптың дамуына ықпал ететін факторлар 4.1.1. Пациентке байланысты және аурудың жанама әсерінен болатын факторлар. Терапиялық ақуыздарға иммундық жауаптың дамуына ықпал ете алатын, пациентке байланысты факторларға пациенттің генетикалық ерекшеліктері, жасы, ал аурудың жанама әсерінен болатын факторларға – ілеспе терапия мен бұрын осыған ұқсас ақуыздардың енгізілуі жатады. Иммундық жауапты модульдейтін генетикалық факторлар. Генетикалық факторлар терапиялық ақуыздарға иммундық жауапты өзгертуі және жеке-даралар арасындағы валиабельділіктің себебі болуы мүмкін. МНС молекулалары, антигендік пептидтер мен Т-хелперлердің Т-жасушалы рецепторын кодтаушы гендер арасындағы өзара әрекеттесудің аффинділігі мен тұрақтылығына ықпал ететін гистоүйлесімділіктің бас комплексі аллеясының полиформизмі (МНС) иммундық жауапқа және иммундық толеранттық индукциясына ықпал етуі мүмкін. Иммундық жауап, тіпті, егер терапиялық ақуыз молекуласының аминқышқылдарының тізбегі адамдікіне толықтай сәйкес келген жағдайда да дамуы мүмкін. Иммуногендікке ықпал ететін басқа генетикалық факторларға цитокиндерді кодтайтын, иммундық жауапты (мысалы, бета (TGF-) трансформациялаушы өсу факторы интерлейкин-10 (IL-10) және басқалар) жіңішкелеп түзетуде рөл атқаратын гендердің полиформизмі жатады. Гендердің бұзылуына байланысты болатын генетикалық факторлар. Егер терапиялық ақуыз эндогендік ақуызды алмастыру үшін қолданылатын болса, осы ақуыздың аз концентрациясы немесе тіпті, болмауы иммунологиялық толеранттыққа әсер етуі мүмкін, өйткені мұндай пациенттерде физиологиялық антиген неоантиген ретінде қабылдануы мүмкін. Жасы. Бір жас тобында алынған деректер әрдайым басқа жас топтарына экстраполяциялана бермейді, өйткені терапиялық ақуыз енгізуге иммундық жауап жасқа тәуелді болуы мүмкін. Балалардың ақуызға иммундық жауабы ересектердегі иммундық жауаптан ерекшеленуі мүмкін. Егер дәрілік препарат балаларды емдеуге арналған болса, осы жас тобындағы иммуногендікке (осы тараудың 4.5.4-кіші бөлімінде көрсетілгендей) зерттеу жүргізу қажет. Егер препарат егде жастағы пациенттерге тағайындалған болса, егде жастағы пациенттерде иммундық жауаптың өзгеру ықтималдығын ескеру керек. Аурудың жанама әсерінен болатын фактор. Пациенттің ауруы өзінен өзі жағымсыз иммундық жауапты дамытудың маңызды факторы бола алмайды. Созылмалы инфекциясы бар кейбір пациенттерде иммундық жауаптың дамуына бейімділік үлкен болатыны байқалады, өйткені олардың иммундық жүйесі белсенді күйде болады. Басқа жағдайлар (мысалы, тамақтанудың тапшылығы, ісіктің метастаздануы, АИТВ-инфекцияның соңғы сатылары, ағзалық жетіспеушілік) кезінде иммундық жүйенің бұзылған функциясы себепті терапиялық ақуызды енгізуге иммундық жауаптың даму ықтималдығы аз болып табылады. Кейбір препараттарға қатысты гуморалдық иммундық жауаптың даму мүмкіндігі олардың қолданылуы үшін көрсетілімдерге немесе ауру сатысына байланысты ерекшеленуі мүмкін. Осыған байланысты, иммуногендікті клиникалық зерттеулер шеңберінде әрбір ауру немесе оның даму сатысы үшін жеке-жеке зерделеу керек. Ілеспе терапия. Ілеспе терапия терапиялық ақуыздарға иммундық жауаптың даму қатерін төмендетуі де, жоғарылатуы да мүмкін. Әдетте, терапиялық ақуыз енгізуге иммундық реакция иммун-депрессанттар қолданған кезде төмендейді. Алдыңғы емдеуді де ескеру керек, ол терапиялық ақуызды енгізуге иммундық жауапты модульдеп, иммундық жүйеге ұзақ уақыт бойы әсер етуі мүмкін. Егер клиникалық зерттеулер иммун-депрессанттармен комбинацияда жүргізілген болса, терапиялық ақуызды монотерапияда қолдану ниетін иммун-деппрессанттар болмаған кездегі иммуногендік туралы тиісті клиникалық деректермен негіздеу қажет, яғни иммун-депрессанттармен комбинациядағы иммуногендік туралы деректер препаратты монотерапияда қолдану мүмкіндігі туралы шешім қабылдау кезінде маңызды болмайды. Ұзақтығы, енгізу жолы, емдеу әдістері. Терапиялық ақуызға иммундық жауапты күшейтуге қабілетті факторларға енгізу жолы, доза және дозалау режимі жатады. Вена ішіне енгізілетін препараттардың иммуногендігі тері астына немесе бұлшықет ішіне енгізілетін препаратқа қарағанда аз болуымен сипатталуы мүмкін. Қысқа мерзімді емдеу кезінде иммундық жауаптың даму ықтималдығы ұзақ мерзімді емдеу кезіндегіге қарағанда төмен болады; мерзімді (ұдайы емес) түрде қолдануға қарағанда ұдайы үзіліссіз қолдану кезінде иммундық жауаптың дамуы аз туындайды. Ұдайы емдемеу немесе препаратты ұзақ уақыт үзілістен кейін қайтадан енгізу күштейтілген иммундық жауап туғызуы мүмкін. Анамнезде ұқсас немесе тектес ақуыздарды қолдану. Бұрын ұқсас немесе тектес ақуыздармен жүргізілген терапия организмнің алдын ала сенсебилизациясын туғызуы және иммундық жауаптың дамуына себеп болуы мүмкін. Кейбір ақуыздар бұдан бұрын алмастырушы терапия үшін пайдаланылған жағдайда, тоғыспалы түрде ден қоятын антиденелердің жасалуын немесе иммунологиялық жадтың дамуын туғызуы мүмкін, ол кейінгі емдеуге өз әсерін тигізеді. 4.1.2. Дәрілік препараттың жанама әсерінен болатын иммуногендік қатерінің факторлары. Дәрілік препараттың жанама әсерінен болатын, биологиялық (биотехнологиялық) жолмен алынатын терапиялық ақуыздар иммуногендігінің даму қатерінің факторлары белсенді фармацевтикалық субстанцияның шығу тегі мен табиғатын (ақуыздың құрылымдық гомологиясы, трансляциядан кейінгі модификациялар), табиғи ақуыздың модификациясын (мысалы, пэгийлеу), тектес және өндірістік қоспаларды (мысалы, деградацияланған өнімдер, агрегаттар, ақуыздар, липидтер және қожайын-жасушаның ДНК), сондай-ақ құрамы мен дәрілік нысанын қамтиды. Ақуыздың құрылымы. Биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған эндогендік адамзаттың ақуыздардың аналогтары өндірістік процестің кез келген сатысында немесе сақтау кезінде туындайтын трансляциядан кейінгі модификациялар, физикалық, химиялық немесе ферментативтік деградация және (немесе) модификация (мысалы, амидсіздендіру, тотығу немесе сульфатталу) нәтижесінде туындайтын аминқышқылдар тізбектілігіндегі ерекшеліктерге немесе ақуыз құрылымындағы өзгерістерге орай иммундық жауаптың дамуына себеп болуы мүмкін. Бөтен текті немесе меншікті ақуыздардан алынған гибридтік ақуыздар ерекше назар аударуды талап етеді, өйткені бөтен текті компоненттер меншікті ақуызға иммундық жауаптың (эпитоптың таралуы, epitope-spreading) қалыптасуына түрткі болуы мүмкін. Мұндай жағдайда гибридтік ақуыздың антигендік компонентіне сәйкестендіру жүргізу ұсынылады. Гликозилдеу – биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынатын терапиялық ақуыздардың жиі жасалатын трансляциядан кейінгі модификациясы. Мұндай модификациялар олигосахаридтердің гликозилдену учаскелерінің саны мен орналасуы, тізбектілігі, тізбек ұзақтығы және конформациясы бойынша ерекшеленуі мүмкін. Осыған байланысты, егер белгілі бір ақуыз әрқилы жағдайларда өндірілетін болса (мысалы, жасушаларды өсіру процесі өзгертілсе), ақуыздың трансляциядан кейінгі модификацияларының сипаты, демек иммуногенді әлеуеті өзгеруі мүмкін. Бұл бір дәрілік препаратқа жауап ретінде жасалатын антиденелер осы препараттың өзгертілген жағдайларда өндірілген аналогына өзгеше ден қоюы мүмкін, иммуногендікті бағалау кезінде осыны ескеру қажет. Құрамы (рецептура). Терапиялық ақуыздың табиғи конформациясын барынша жақсы қолдап отыру мақсатында препараттың құрамы (рецептурасын) іріктеп алынады. Оңтайлы және тұрақты құрамды іріктеу фармацевтикалық субстанция мен қосалқы заттардың жеке өзі және бір-бірімен комбинацияда болған кездегі физикалық және химиялық табиғатын түсінуге байланысты болады. Қосалқы заттардың құрамы мен шығу тегі терапиялық ақуыздардың иммуногендігіне әсер етуі мүмкін, бұл факторларды осындай құбылыстардың ықтимал себептері ретінде қарау қажет. Оларды рецептураны өзгерту кезінде де ескеру қажет. Терапиялық ақуыздың иммуногендік әлеуетіне бастапқы қаптама материалы мен клиникалық қолдану жағдайлары, мысалы, инфузиялық ерітінділерде араластыру мен әртүрлі материалдардан жасалған инфузиялық жабдықты пайдалану да әсер етуі мүмкін. Агрегация және аддуктердің түзілуі. Ақуыздардың агрегациясы және аддуктерінің түзілуі жаңа эпитоптардың жалаңашталып қалуына немесе поливалентті эпитоптардың түзілуіне алып келуі мүмкін, мұның өзі түптеп келгенде иммундық жүйені ынталандыруы мүмкін. Агрегациялану мен аддуктердің түзілуі өздеріне байланысты болатын факторлар құрамды, тазарту процесін, вирустарды инактивациялау процедураларын және жартылай фабрикаттар мен дайын өнімдерді сақтау жағдайларын қамтиды. Ақуыздарды (мысалы, альбуминді) қосалқы зат ретінде пайдалану анағұрлым иммуногенді агрегаттардың түзілуіне алып келуі ықтимал. Дәрілік препараттың бүкіл сақталу (жарамдылық) мерзімі бойында ондағы агрегаттар мен аддуктердің қамтылуын ұдайы бақылап отыру маңызды. Қоспалар. Терапиялық ақуыздардың әлеуетті түрде адъюванттар бола алатын бірқатар қоспалары ерекшеленеді. Қожайын-жасушаның фармацевтикалық субстанциямен қатар тазартудан өткен жасушалық субстраттан жасалған ақуыздары өзіне иммундық жауап туындатуы мүмкін. Алайда, қожайын-жасушаның осындай ақуыздары, қожайын-жасушадан алынған липидтер немесе ДНК терапиялық ақуыздың адъюванты ретінде әрекет етеді. 4.2. Иммуногендік пен оның салдарларын клиникаға дейінгі бағалау Терапиялық ақуыздар көпшілік жағдайда түрлік әралуандылықпен сипатталады, яғни жануар организмі адам ақуыздарын жаттекті ретінде қабылдайды. Осыған байланысты, жануарлардағы иммуногендікті бағалау жөніндегі клиникаға дейінгі зерттеулердің болжаушылық маңызы төмен болып есептеледі. Әдетте, адамдағы иммуногендікті болжауға бағытталған клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу талап етілмейді. Бұл ретте болашақта пайдалы болып шығуы мүмкін жаңа технологиялардың (жаңа in vivo, in vitro және in silico модельдері) пайда болуын ескеру қажет. Дегенмен, клиникаға дейінгі зерттеулерде антиденелерді анықтау осындай зерттеулер нәтижелерін тиісінше интерпретациялау мақсатында көп мәрте енгізу кезінде уыттылықты зерделеудің міндетті элементі болып табылады (осы Қағидалардың 5.3-тарауының талаптарына сәйкес). Оның үстіне, антиденелер бейінін жануарлар модельдерінде салыстыру препаратының бейінімен салыстыру аналог (ұқсас) биологиялық дәрілік препараттар (осы Қағидалардың 15 – 15.11-тарауларында көрсетілгендей) үшін де, өндіріс процестерін өзгерту (осы Қағидалардың 9.1 – 9.2-тарауларында көрсетілгендей) кезінде де үйлесімділікті зерттеудің бір бөлігі болуы мүмкін. Эндогенді ақуыздың аналогы болып табылатын терапиялық ақуызға иммундық жауап, егер эндогендік ақуыздың синтезі сақталатын болса, эндогенді ақуызға қарсы бағытталған, тоғыспалы түрде ден қоятын антиденелердің пайда болуына алып келуі мүмкін. Жануарлар модельдерінде эндогенді ақуызға иммундық жауап индукциясының салдарлары немесе оның болмауы (дисфункциясы) туралы маңызы бар деректерді зерделеу қажет. Гуморалдық та, жасушалық та (егер қолданылатын болса) иммунитеттің реакциясын ескеру қажет. Мұндай деректер болмаған, бірақ қолданылу қауіпсіздігі жөніндегі ықтимал қатерлер туралы теориялық алғышарттар болған кезде жағымсыз иммундық жауаптың ықтимал салдарлары туралы ақпарат алу үшін жануарларды терапиялық ақуызбен немесе тиісті жануар түрін гомологиялық ақуызбен иммундандыра отырып, зерттеу жүргізу қажет. 4.3. Адамда иммундық жауапты табу және айқындау әдістерін әзірлеу Биологиялық дәрілік препараттардың жағымсыз иммуногендігі гуморалдық және жасушалық иммундық жауап түрінде көрінуі мүмкін. Сондықтан да осындай иммундық жауапты бағалау әдістері мен әдіснамасын таңдау және (немесе) әзірлеу маңызды. Зерттеушілердің басты назары, әдетте, антиденелерді анықтау мен олардың сипаттамасына бағытталады, өйткені оны техникалық тұрғыдан орындауға болады және ол дәрілік препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі тұрғысынан клиникалық маңыздылықты айқындау үшін үлкен маңызға ие. Дегенмен, жасушалық иммунитет те үлкен рөл атқаруы мүмкін, өтініш беруші оны жеке-дара тәртіппен бағалау қажеттігін қарауға тиіс. 4.3.1. Сандық тұрғыдан айқындау стратегиясы Биологиялық дәрілік препараттардың жағымсыз иммуногендігін бағалау үшін лайықты стратегияны таңдау шешуші мәнге ие. Әдетте, стратегия зерттелетін антиденелер бар болған ретте үлгілерді (пациенттерді) сәйкестендіру үшін скрининг әдістерін, антиденелердің бар-жоғын растауға және олардың өзіндік ерекшелігін айқындауға арналған талдамалық иммундық-химиялық әдістерді және анықталған антиденелердің бейтараптаушы қабілетін бағалауға арналған бірқатар функционалдық әдістерді қамтуға тиіс. Бұған қоса, антиденелерді анықтауға бағытталмаған басқа да талдамалық әдістерді, мысалы, маңызы бар биомаркерлерді немесе фармакологиялық-кинетикалық параметрлерді (егер қолданылатын болса) айқындау әдістерін көздеу қажет, олар антиденелердің (егер мұндайлар анықталған (индукцияланған) болса, иммундық жауаптың басқа көрсеткіщтерінің) клиникалық әсерлерге ықпалын бағалауға және сипаттауға мүмкіндік береді. Тиісті жағдайларда барлық пациенттерден бастапқы деректерді жинау қажет. Осы тарауға № 2 қосымшада антиденелердің сипаттамаларын анықтау мен белгілеудің ықтимал стратегиясының үлгісі келтірілген. 4.3.2. Антиденелерді сандық тұрғыдан айқындау. Сандық тұрғыдан айқындаудың скринингтік әдістері. Сандық тұрғыдан айқындаудың скринингтік әдістері барлық серопозитивті пациенттерде (яғни барлық серопозитивті үлгілерде) биологиялық дәрілік препаратты енгізуге жауап ретінде жасалған антиденелерді табуға мүмкіндік беруге тиіс. Жалған жағымды нәтижелердің пайда болуы сөзсіз екенін ескеру керек, өйткені, әдетте, кез келген скринингтік әдістің абсолютті өзіндік ерекшелігіне қол жеткізу мүмкін емес, бірақ сонымен қатар теріске шығарушы жалған нәтижелер болмауға тиіс. Сандық тұрғыдан айқындаудың скринингтік әдістерінің жағымды сипаттамалары сезімталдық, өзіндік ерекшелік, прецизиялылық, қайта өндірушілік және орнықтылық болып табылады. Антиденелердің бар екенін растайтын әдістер. Мұндай әдістер скрининг нәтижесінде іріктеп алынған жалған жағымды үлгілерді (пациенттерді) болғызбау үшін қажет. Осы мақсат үшін әртүрлі тәсілдер пайдаланылуы мүмкін, бірақ әдісті таңдау кезінде скрининг әдістерінің шектелуі мен сипаттамасын ескеру керек. Әдетте, өзіндік ерекшелікті растау үшін сандық тұрғыдан айқындаудың скринингтік әдісін түпнұсқа нысанында жай қайталау жеткіліксіз және орынсыз болып табылады. Антиденелердің өзіндік ерекшелігін межелеу әдістері. Кейбір жағдайларда анықталған антиденелердің өзіндік ерекшелігі туралы растаушы ақпарат алуға мүмкіндік беретін қосымша әдістерді пайдалану қажет. Бұл деректер иммундық жауаптың өзіндік ерекшелігін растауға ықпал етеді. Бейтараптандырушы белсенділікті айқындау әдістері. Антиденелердің бейтараптандырушы белсенділігін бағалау үшін, әдетте, биологиялық әдістер пайдаланылады. Бұл ретте биологиялық дәрілік препаратқа барынша сай келетін әдісті таңдау немесе әзірлеу қажет. Өзіндік ерекшелікті белсенділікті айқындау үшін (мысалы серияны шығару кезінде оның сапасын айқындау кезінде) қолданылатын биологиялық әдісті пайдалана отырып сандық тұрғыдан айқындауды, әдетте, бейтараптандырушы антиденелерді талдау үшін де пайдалануға болады. Алайда бейтараптандырушы қабілетті оңтайлы түрде айқындау үшін пайдаланылатын әдістеме көбінесе пысықтауды талап етеді. Жасушалар негізінде сандық тұрғыдан айқындаудың бейтараптандырушы әдістері мүмкін (қолжетімді) болмаған кезде лигандпен бәсекелік байланысу әдістерін немесе басқа да баламаларды пайдалануға жол беріледі. Алайда оларды пайдалану кезінде осы әдістер зерттелетін антиденелердің бейтараптандырушы қабілетін (белсенділігін) көрсететінін растау қажет. 4.3.3. Әдістемелерді валидациялау. Талдамалық әдістемені валидациялау препаратты бүкіл әзірлеу бойына тоқтамайтын процесс болып табылады. Алға қойылған мақсаттарға қол жеткізу мүмкіндігін тексеру мақсатында негізгі (тірек) зерттеулерде пайдаланылатын әдістемелер валидациялауды талап етеді. Валидациялық зерттеулердің көмегімен әдістеменің мейлінше желілік екенін және зерделенетін аналиттерге концентрациялық-тәуелді жауаптар беретінін, сондай-ақ мейлінше дұрыстыққа, прецизиялыққа, сезімталдыққа, өзіндік ерекшелікке және орнықтылыққа ие екенін растау қажет. Негізгі (тірек) клиникалық зерттеулер шеңберінде зертханааралық вариабельділікке жол бермеу үшін орталықтандырылған зертхананы пайдаланған абзал. Тіркеуден кейінгі сатыда, сондай-ақ, әлеуетті зертханааралық вариабельділікті де ескеру қажет. Валидацияны үлгілерде қамтылған реактивтерден немесе заттардан туындайтын матрица әсері алынған нәтижелерге теріс түрде ықпал етпейтінін растау үшін де жүргізу қажет. Оны матрицада қамтылған осындай заттардың өздері ықпал етпеген кезде алынған жауапқа тигізетін ықпалын қалпына келтіруге (recovery) және байқауға зерттеу жүргізу арқылы жүзеге асыруға болады. Мұндай зерттеуді талдауларда пайдаланылатын сынамаларды араластырудың барлық диапазонына қатысты және тым болмағанда, кейбір жағдайларда дәйекті түрде бағалауға болатын шекті араластырылымдарға қатысты жүргізу қажет. Биологиялық препараттың пациент қанындағы қалдық құрамы өзіне антиденелермен комплекстер түзуі және соның салдарынан антиденелердің табылуға бейім концентрациясын төмендетуі мүмкін. Бұл мән-жай әдістемеге оның алуантүрлілігіне, антиденелердің форматы мен типіне қарай әрқилы түрде ықпал етуі мүмкін. Көрсетілген проблеманы шешудің бірнеше тәсілі, мысалы, иммундық комплекстерді қышқылмен диссоциациялау, биологиялық препараттың артық санын қатты фазалы абсорбциямен жою, инкубацияның ұзақ кезеңін пайдалану және (немесе) жоғары араластырылымдарда талдау жүргізуге мүмкіндік беретін әдістемені пайдалану тәсілі бар. Тәсілдердің өздері де қолдануға келуі тұрғысынан валидациялануға жатады. Оларды пайдалану туралы шешім жеке-дара тәртіппен қабылданады. Кейбір жағдайларда препарат енгізілгеннен кейін жеткілікті уақыт өткен соң антиденелердің бейінін бағалау үшін сынамаларды іріктеп алуды жүзеге асыра отырып, көрсетілген проблеманы еңсеруге болады, бұл оның сынамалар іріктелгенге дейін қан ағымынан элиминациялануына мүмкіндік береді. Алайда мұндай тәсіл антиденелерді табу және пациенттерді емдеу процесін айтарлықтай күрделендірмеуге тиіс. Стандарттау және бақылау. Талдамалық әдістемелерді стандарттау қажет, бұл тиісті стандартты материалдарды іріктеп алуды және (немесе) әзірлеуді, яғни тиісті биологиялық стандарттарды пайдалануды және (немесе) жақсы сипатталған оң және теріс бақылауды талап етеді. Бұл реактивтер әдістеме үшін шешуші болып табылады және оны калибрлеу (градуирлеу) және валидациялау үшін қажет. Стандарттау, әсіресе, жағымсыз иммуногенікті зерделеу кезінде пайдаланылатын әдістемелер үшін маңызды, себебі ол талдау нәтижелерін интерпретациялаумен, серопозитивті және серонегативті үлгілер арасындағы талдаумен және саралаумен тығыз байланысты. 4.3.4. Терапиялық ақуызға антиденелердің сипаттамаларын белгілеу. Ем алып жүрген пациенттерде индукцияланған антиденелер табылған кезде олардың клиникалық маңызын белгілеу қажет. Бұл зерттеулерге антиденелердің сипаттамаларын иммунологиялық және (немесе) биологиялық бағалау, сондай-ақ олардың дәрілік препарат әрекетіне ықпалын (индукцияланған иммундық жауаптың басқа да көріністерін) зерделеу жатады. Кейбір зерттеулер in vitro зерттеулері шеңберінде антиденелерді талдауды пайдаланбай-ақ жүргізілуі мүмкін, бірақ, мұндай тәсіл кезінде ем алып жүрген пациенттерді клиникалық зерттеп-тексеру талап етілуі мүмкін. Антиденелердің сипаттамаларын белгілеу. Егер пациентте антиденелердің түзілуі индукцияланған болса, сарысу немесе плазма үлгілерін антиденелердің құрамы (концентрациясы (титрлер)), олардың бейтараптандырушы қабілеті және әрбір жеке жағдайда биологиялық дәрілік препараттың қасиеттеріне, зерттеу мақсаттарына, пациенттердің ерекшеліктеріне, клиникалық симптоматикаға және басқа да факторларға қарай айқындалатын басқа да критерийлер тұрғысынан сипаттау қажет. Оларға иммуноглобулиндердің сыныбын және кіші сыныбын (изотипін), антиденелердің аффинділігі мен өзіндік ерекшелігін айқындау қажеттігі жатуы мүмкін. Сипаттамалардың белгілену көлемі зерттеу мақсатына және препараттың әзірлену сатысына қарай әртүрлі болуы мүмкін. Пайдаланылатын әдістемелер өзінің нысаналы мақсатына сай келуге тиіс. Жағымды үлгілерде бар екені расталған антиденелер олардың әрекет ететін затқа (ақуыздық компонентке) өзіндік ерекшелігі тұрғысынан зерттелуге, сондай-ақ, егер мүмкін болса, тектес және өндірістік компоненттермен байланысатын антиденелерден саралануға тиіс. Антиденелер көрсетілген заттардың барлығына және (немесе) кез келгеніне қарсы түзілуі мүмкін екені белгілі. Сондай-ақ антиденелердің ұқсас ақуыздарды қамтитын басқа дәрілік препараттармен, сондай-ақ олардың эндогенді аналогтарымен (егер бұл мүмкін болса және қолдануға келетін болса) тоғыспалы реактивтілігін зерделеген жөн. Серожағымды үлгілерде табылған антиденелердің бейтараптандырушы қабілетін бағалау қажет, өйткені әдетте бұл көрсеткіш биологиялық дәрілік препараттың клиникалық тиімділігінің төмендеуімен корреляцияланады. Кейбір жағдайларда бейтараптандырушы үлгілерді дәл осындай ақуызды қамтитын басқа дәрілік препараттардың тоғыспалы бейтараптандырушы қабілетінің болуы немесе эндогендік ақуызды бейтараптандыру тұрғысынан скринингтеу маңызды болады, өйткені бұл зерттеліп жатқан дәрілік препаратты қолданудың клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігіне ықпал етуі мүмкін. Бейтараптандырушы белсенділік құрамында байланыстырушы антиденелердің болуымен міндетті түрде мөлшерлес болмайтынын атап өту керек, яғни құрамында байланыстырушы антиденелер көп үлгілердің биологиялық белсенділікке тигізетін бейтараптандырушы әсері әлсіз болуы мүмкін, ал құрамында байланыстырушы антиденелер аз үлгілер бейтараптандырушы қабілеттің әрқилы (үлгіге қарай) дәрежесіне ие болуы мүмкін, бұл қабілет дәрілік препараттың түріне тәуелді болады және эксперименттік зерделеуді талап етеді. Иммуногендікті бағалау стратегиясы: дизайн және интерпертация. Клиникалық зерттеулердің нәтижелерін бағалау басталғанға дейін иммуногендікті зерттеулерге барлық міндетті процедуралардың, атап айтқанда: талдамалық әдістемелердің сипаттамаларын таңдау, бағалау және белгілеу, үлгілерді іріктеп алудың тиісті режимін айқындау, олардың көлемі, сынама алуға дайындау және сақтау, деректер талдамасының статистикалық әдістерін таңдау енгізілгеніне көз жеткізу үшін, осы зерттеулердің дизайнын мұқият әрі күні бұрын ойластыру қажет. Бұл антиденелердің қамтылуын айқындау және олардың сипаттамаларын белгілеу үшін пайдаланылатын әдістерге, сондай-ақ антиденелердің түзілуіне жауап ретінде (егер олар түзілетін болса) клиникалық жауапты бағалау әдістеріне қатысты талап етіледі. Аталған көрсеткіштерді жеке-дара тәртіппен, дәрілік препараттың, пациенттердің ерекшеліктерін және күтілетін клиникалық параметрлерді ескере отырып, айқындау қажет. Бұл зерттеулер биологиялық препараттарға жоғары иммуногендіктің бар екені, оның қасиеттері және әлеуетті клиникалық салдарлар туралы бағалы ақпарат көзі болуы мүмкін. Олар биоаналог (биоұқсас) препараттардың салыстырмалы иммуногендігін зерделеу және тіркелген препараттарды өндіру процесін өзгерткен кезде қажет. Алайда тіркеуалды сатыда жүргізілетін зерттеулерге қатысатын пациенттер санының шектеулі болуына байланысты осы зерттеулер шеңберінде жағымсыз иммуногендік анықталмай қалуы мүмкін. Бұл ретте фармакологиялық қадағалау шеңберінде тіркеуден кейінгі сатыда иммуногендікті және оның клиникалық салдарларын бағалауды жалғастыра беру қажет. Кейбір жағдайларда, жағымсыз иммундық жауапқа негізделген қатерді бағалау мақсатында тіркеуден кейінгі клиникалық зерттеулер қажет. Бағалау әдістері және иммуногендіктің сипатталуы туралы қосымша егжей-тегжейлі деректер осы тарауға № 1 қосымшада келтірілген. 4.4. Иммуногендіктің ықтимал клиникалық салдарлары 4.4.1. Тиімділікке ықпал. Терапиялық ақуыздарға антиденелердің клиникалық салдарлар туғызуға қабілетін айқындайтын факторлар танылатын эпитопты, аффинділікті, антиденелердің сыныбын және түзілген антиденелер санын, сондай-ақ биотехнологиялық дәрілік препараттың фармокологиялық қасиеттерін қамтиды. Бұған қоса, клиникалық нәтижеге ықпал иммундық комплекстердің комплементті және олардың элиминация жылдамдығын жандандыру қабілетін көрсетуі мүмкін. Терапиялық ақуыздардың белсенділік танытуымен байланысты емес, осы ақуыздың эпитоптарын ажырататын антиденелер, әдетте, айқындылығы анағұрлым аз клиникалық салдарлар туғызады. Дегенмен, мұндай антиденелер фармакологиялық кинетикаға ықпал етуі және сол арқылы тиімділікке жанама түрде ықпал етуі мүмкін. Препараттың биологиялық әрекетін белсенді ортамен (немесе оған жақын жерде жатқан орталықтармен) байланыстыру арқылы немесе конформациялық өзгерістерді индукциялау арқылы басып тастайтын бейтараптаушы антиденелер тиімділікті төмендетуге себеп болуы мүмкін. Тиісті сенімді талдамалық әдістемелерді (осы тараудың 4.3-кіші бөлімінде көрсетілгендей) пайдалана отырып, расталған позитивтік үлгілерде антиденелердің бейтараптандырушы қабілетін анықтау жүргізілуге тиіс. Бейтараптандырушы қабілетті айқындау үшін пайдаланылатын әдістер клиникалық маңызы бар бейтартандырушы антиденелерді анықтауға мүмкіндік беруге тиіс. Антиденелердің сипаттамалары мен клиникалық жауап арасындағы тәуелділікті айқындау үшін гуморалдық иммундық жауапты бағалау кезінде алынған деректерді клиникалық жауапты (қорытындыны) зерделеу нәтижелерімен салыстыру талап етіледі. Көпшілік жағдайларда клиникалық әсер әрбір жеке препарат үшін өзіндік ерекшелікті болып табылады, мысалы, лейкоциттер популяциясының колония ынтыландырушы факторлар әрекетінің әсерімен ұлғайтылуы не ретикулоциттер санының эритропоэтин әрекетінің әсерімен көбеюі. Мұндай зерттеулердің типін таңдау дәрілік препараттың қасиеттерімен және олардың жүргізілу қажеттігімен айқындалады. Көптеген жағдайда клиникалық түпкі нүктені сәйкестендіру қиынға түседі, дәрілік препараттың клиникалық нәтижеге растау үшін сезімтал тікелей ықпалы да жеткілікті. Суррогаттық түпкі нүктелерді, мысалы, фармакологиялық-динамикалық параметрлерді немесе биомаркерлерді пайдалану осындай жағдайдан шығу жолы болуы мүмкін. Мұндай маркерлерді таңдау негізделуге тиіс. Пациенттерді препаратпен емдеудің антиденелер түзілгенге дейінгі және түзілгеннен кейінгі нәтижелерін салыстыру антиденелердің түзілуі (және олардың сипаттамалары) мен клиникалық нәтижелер арасындағы тәуелділік туралы қорытындыға негіз бола алады. Бұл не топішілік талдау жолымен (пациенттердің антиденелер қалыптасқанға дейінгі және одан кейінгі жауабы), не зерттеуге қатысып жатқан, өздерінде иммундық жауап дамымаған пациенттермен салыстыру жолымен іске асырылуы мүмкін. 4.4.2. Қауіпсіздікке ықпал. Тиімділіктің төмендеуі мен қауіпсіздік бейінінің өзгеруі міндетті түрде өзара байланысты құбылыстар болып табылмайды. Қауіпсіздік проблемалары, мысалы, дәрі енгізуге байланысты реакциялар (инфузиялық реакциялар) тиімділікте өзгеріс болмаған кезде де көрініс табуы мүмкін. Бірден болатын салдарлар. Организмінде антиденелер түзілетін пациенттерде, әдетте, дәрі енгізілуіне байланысты реакциялар дамиды. Анафилактикалық реакцияларды қоса алғанда, жіті инфузиялық реакциялар дәрі енгізу уақытында (бірнеше секунд ішінде) немесе инфузиядан кейін бірнеше сағаттан соң дамуы мүмкін. Өтініш берушілер «инфузиялық реакция» және «анафилаксия» ұғымдарын ажырата білуге, сондай-ақ «дәрі енгізуге байланысты реакция» анықтамасының аясына кіретін симптомдарды егжей-тегжейлі сипаттауға тиіс. «Инфузиялық реакциялар» – бұл препараттың енгізілуімен уақытқа тығыз байланыста туындайтын симптомдар, олар анафилаксияның немесе гиперсезімталдық реакциясының көрінісі болып табылады. Дегенмен, жіті реакциялар шын мәнінде аллергиялық, атап айтқанда, артериялық гипотензияны, бронхтардың жиырылуын, көмейдің немесе жұтқыншақтың ісігін, түшкіруді және (немесе) есекжемді қамтитын симптоматикамен қосыла жүретін І типіндегі ІgЕ-жанамаланған реакциялар (анафилактикалық реакциялар) болуы мүмкін. «Анафилаксия» ұғымы препаратты одан әрі қолдануға абсолютті түрде қарсы көрсетілім болып табылатын көріністерге қатысты ғана қолданылуға тиіс. Алайда инфузиялық реакциялардың көпшілігі өзіндік ерекшелігі аз симптоматикамен қоса жүреді, кейбір препараттар үшін олар көбінесе алғашқы енгізу кезінде туындайды, кейде жиілігі немесе ауырлығы азырақ реакциялар қайталап енгізу кезінде байқалады. Препараттың енгізілуіне байланысты симптомдарға бас ауруы, лоқсу, дене температурасының көтерілуі, қалтырау, бас айналу, «күрт ысыну», қышыну, көкірек қуысының немесе арқаның аурсынуы жатады. Инфузиялық реакциялар мен аналифаксия арасындағы саралаушы диагностика қиын болуы мүмкін екені белгілі, дегенмен, бұл осы жай-күйлердің әрқилы клиникалық салдарларына орай өте маңызды болып табылады. Өтініш берушілер препараттың енгізілуіне жауап ретінде дамуы мүмкін инфузиялық реакциялар мен анафилаксия симптомдарына ғана емес, басқа көріністерге де назар аударуға тиіс, өйткені иммуногендіктің салдарлары дәрілік препараттың жеке-дара қасиеттеріне тәуелді болады және күтілмеген клиникалық көріністермен қоса жүруі мүмкін. Кейінге қалдырылған салдарлар Иммундық комплекстердің баяу типтегі гиперсезімталдық реакциясы. Жіті реакцияларға қоса баяу типтегі (Т-жасушалардың жанама әсерінен болатын) гиперсезімталдықтың және иммундық комплекстердің жанама әсерінен болатын реакциялардың даму мүмкіндігін ескеру керек. Дәрілік препараттың енгізілуі арасындағы уақыт артқан сайын мұндай реакциялардың даму қатері де өсе түседі. Баяу типтегі гиперсезімталдықтың мұндай реакцияларын инфузиялық реакциялардан нақты ажырата білу керек. Өтініш берушілер терапиялық ақуызды қолданудың клиникалық салдары туралы деректерді жүйелі түрде жинауды қамтамасыз етуге тиіс. Мұндай рекациялардың клиникалық көрініс беруіне миалгияны, дене қызуы көтерілетін артралгияны, дененің бөртуін, қышуын және т.б. жатқызады, алайда неғұрлым сирек кездесетін басқа клиникалық симпомдар туралы деректерді жүйелі түрде жинауды жүзеге асыру қажет. Фармакологиялық қасиеттерге әсер етуден басқа иммундық комплекстер тіндерге жинақталуы мүмкін. Ілеспе аурулардың бар-жоғын ескеріп, иммундық комплекстердің олардың өту барысына ықтимал әсерін, мысалы, аутоиммундық патологиясы бар пациенттерде бүйрек функцияларының ықтимал нашарлауын бағалау қажет. Эндогенді аналогтармен тоғыспалы реактивтілік. Эндогенді аналогың (мысалы, эритропоэтиндердің) түзілуі сақталатын болса, эндогенді аналогы бар терапиялық ақуызға жауап ретінде түзілетін антиденелер олармен тоғыспалы реакцияға түсуі мүмкін. Клиникалық салдарларын қатаң қадағалай отырып, гуморалдық иммундық жауапты және антиденелердің тоғыспалы байланысуын терең зерделеу препаратты әзірлеудің тіркеу алдындағы бағдарламасының бір бөлігі болуға тиіс. Осыған ұқсас басқа дәрілік препараттарды қолдану тәжірибесі пайдалы болуы мүмкін, бірақ ол жеткіліксіз. Физиологиялық функционалдық молекулалармен біріктірілген гибридтік молекулалар сияқты жаңа буындағы дәрілік препараттарды әзірлейтін өтініш берушілер антиденелердің барлық эндогенді компоненттермен тоғыспалы реактивтілігінің ықтимал салдарларына мұқият болуға тиіс. 4.5. Иммуногендік және клиникалық әзірлеу 4.5.1. Гуморалдық иммундық жауаптың үлгілерін таңдау режимін негіздеу және кинетикасы. Иммуногендікті бағалау клиникалық зерттеулердің бір бөлігі болуға тиіс, өйткені оның препаратты қолданудың клиникалық тиімділігімен және қауіпсіздігімен корреляциялануының маңызы жоғары. Клиникалық зерттеу жүргізу кезінде клиникалық симптоматикасы бар адамдармен шектеліп қалмай (яғни өздерінде қауіпсіздік немесе тиімділік бейінінің өзгеруіне күдік болған пациенттерді ғана зерттеп-тексермей), барлық зерттеу субъектілеріндегі иммуногендікті бағалау қажет. Қандай да бір симптомдар туындаған және жағымсыз иммундық жауаптың дамуына күдік болған жағдайда, пациенттерден үлгілерді жоспарлап мерзімді түрде іріктеп алумен қоса қосымша үлгілерді де алу қажет. Терапиялық ақуызға иммундық жауаптың дамуына доза, дозалау режимі және емдеу тактикасы (осы тараудың 4.1-кіші бөлімінде көрсетілгендей) сияқты факторлар ықпал етеді. Осыған байланысты иммундық жауапты табу үшін үлгілерді іріктеп алу режимін әрбір препаратқа оның фармакологиялық-кинетикалық қасиеттерін қоса алғанда, сипаттамаларын ескере отырып, бейімдеу және жеке-дара іріктеп алу қажет. Дәрілік препарат енгізілгенге дейін алынған үлгілерді әрдайым зерттеп отыру қажет. Өйткені осы препарат үшін барлық көрсетілімдер бойынша иммуногендіктің жалпы көрініс табу жиілігін бағалау қажет, мұнда үлгілерді іріктеу режимі басқа клиникалық зерттеулерде көрсетілген режимдермен үйлесе алатындай болғаны жөн, бұл препаратқа антиденелердің көрініс табу жиілігін тікелей салыстыру мүмкіндігін қамтамасыз етуге мүмкіндік береді. Осы принциптен кез келген ауытқу негізделуге тиіс. Өтініш берушілер осындай дәрілік препараттармен жұмыс тәжірибесін назарға ала отырып, үлгілерді іріктеу, талдау жүргізу, айқындау режимдері мен басқа да режимдерді стандарттауға ұмтылуға тиіс. Емдеу кезінде үлгілер әрдайым препаратты кезекті енгізгенге дейін алынуға тиіс, өйткені әрекет ететін заттың плазмадағы қалдық қамтылуын сандық тұрғыдан айқындау (осы тараудың 4.3-кіші бөлімінде көрсетілгендей) нәтижелерін бұрмалауы мүмкін. Зерттелетін материалдың тиісті сапасын қамтамасыз ету үшін үлгілерді сақтау мен тасымалдауға тиісті жағдайлар жасау қажет. Үлгілерді іріктеп алу жиілігі, сондай-ақ жүргізілетін талдаулардың мерзімдері мен көлемі негізделген болуға тиіс, олар нақты дәрілік препаратқа қатысты белгіленген қатер дәрежесіне және ықтимал клиникалық салдарларға тәуелді болады. Режимде үлгілердің ұдайы іріктеп алынуын көздеп, оны уақытша серопозитивті субъектілерді антиденелері орнықты түрде түзілетін пациенттерден ажыратуға болатындай түрде жоспарлау қажет. Препараттың берілген жағдайлардағы жалпы иммуногендігін айқындау үшін олардың да, басқалардың да нәтижелерін ескеру қажет. Атап айтқанда, орнықты иммундық жауап барынша маңызға ие болады, өйткені антиденелері орнықты түрде қалыптасатын пациенттерде тиімділік пен қауіпсіздікке ықпал ететін клиникалық салдарлардың даму ықтималдығы жоғары болады, ал транзиторлық гуморалдық иммундық жауап кейіннен одан арғы салдарларсыз шешілуі мүмкін. Созылмалы аурулар кезінде ұзақ уақыт қолдануға арналған препараттарға қатысты байқау жасалатын иммундық жауаптың динамикасы мен ұзақтығын зерделеу талап етілуі мүмкін. Зерттеушілердің күш-жігері антиденелер сипаттамаларының уақыт өтуіне қарай ықтимал өзгеруі, мысалы, антиденелердің бейтараптандырушы емес белсенділігінің бейтараптаушы белсенділікке өзгеруі туралы деректерді және мүмкіндігінше, әрбір нақты пациент бойынша жинауға бағытталуға тиіс. Иммуногендікті зерделеу жөніндегі клиникалық бағдарламаны жоспарлау кезінде әрбір жеке жағдайда, мысалы, қатер дәрежесін бағалау кезінде жағымсыз иммундық жауаптың ұзақ мерзімді қолдану кезіндегі ықтимал салдарларын ескеру қажет. Үлгілердің анағұрлым жиі іріктеп алынуы емдеудің ерте сатыларында, пациенттерде, әдетте, антиденелер түзілуінің ең жоғары қатері байқалған кезде қолданылады. Ұзақ мерзімді емдеу иммундық жауаптың даму ықтималдығын ұлғайтса, клиникалық зерттеулерде үлгілерді емдеудің неғұрлым кеш сатыларында іріктеуді көздеу қажет. Ұзақ уақыт үзіліссіз емдеуге арналған препараттар үшін тіркеуалды сатыда 1 жыл ішіндегі иммуногендікті бағалау жөніндегі деректерді алу қажет. Кез келген ауытқуды толық негіздеу, мысалы, бірнеше енгізу жолына байланысты деректердің неғұрлым қысқа экспозициясымен немесе әрқилы көлемімен негіздеу қажет. Егер әртүрлі енгізу жолы көзделген болса, өтініш беруші дәрілік препаратты тіркеу туралы өтініш беру сатысында барлық енгізу жолдары кезіндегі иммуногендікті бағалау тәсілін негіздеуге тиіс. Дәрілік препараттың қасиеттеріне және жағымсыз иммундық жауаптың дамуына байланысты болатын ықтимал қатерлерге қарай дәрілік препарат экспозицияларының жеткілікті санын зерделеу талап етілуі мүмкін. Иммундық жауаптың орнықтылығын айқындау үшін, мүмкіндігінше, терапия аяқталғаннан кейін алынған үлгілерге талдау жүргізу қажет. Өздерінде бастапқыда терапиялық ақуыздарға антиденелер түзілген пациенттерде осындай антиденелердің қамтылуы уақыт өте келе азаюы мүмкін, бірақ керісінше жағдай да қалыптасуы ықтимал, мысалы, егер дәрілік препарат иммундық-депрессиялық қасиеттерге ие болса және соның есебінен иммундық жауапты, соның ішінде өзіне қатысты иммундық жауапты басып тастайтын болса. Егер қолданылатын болса, өтініш беруші тіркеу дерекнамасының құрамында дәрігерлерге өздерінде тиімділік төмендеп кеткен пациенттермен қалай жұмыс істеу, мысалы дозаны көбейту, дәрі енгізу арасындағы уақытты қысқарту немесе емдеуді тоқтату туралы нұсқаулық ұсынуға тиіс. Иммунологиялық зерттеулердің нәтижелерін дәрілік препараттың жалпы сипаттамасына қосу қажет. 4.5.2. Дәрілік препараттың фармакологиялық кинетикасына әсер. Терапиялық ақуыздың белсенділігіне байланысты емес эпитоптарды танитын антиденелер, әдетте, айқындылығы анағұрлым аз клиникалық салдарлар туғызады. Дегенмен, мұндай антиденелер фармакологиялық кинетикаға және жанама түрде тиімділікке әсер етуі мүмкін. «Элиминациялаушы» антиденелер бейтараптандырушы болуы немесе мұндай белсенділікке ие болмауы мүмкін (бейтараптандырушы емес антиденелер), олар терапиялық ақуызды қан ағымынан жою есебінен тиімділікті азайтуы мүмкін. Бейтараптандырушы емес (байланыстырушы) антиденелер кейбір жағдайларда әрекет ететін заттың жартылай шығарылу кезеңін ұзарту немесе оның әрекет ету механизмдерін ынталандыру арқасында дәрілік препараттың тиімділігін арттыруы да мүмкін. Бейтараптандырушы антиденелер дәрілік препараттың клиренсін арттыру есебінен де, бұл механизсді тартпау есебінен де дәрілік препаратты инактивациялауы мүмкін. Қажет болған кезде тиімділіктің төмендеуі осы тараудың 4.3-кіші бөлімінде келтірілген талдау стратегиясының принциптеріне сәйкес сипатталуы мүмкін. Фармакокинетиканың өзгеруі антиденелердің қалыптасуының ерте белгісі болуы мүмкін. Клиникалық бағдарламаға сәйкес зерттеулер жүргізу уақытында антиденелер табылған кезде олардың дәрілік препараттың фармакологиялық кинетикасына ықтимал ықпалын зерделеу қажет (Одақтың терапиялық ақуыздардың фармакологиялық кинетикасын клиникалық зерттеулер жөніндегі құжатын да қараңыз). 4.5.3. Иммуногендік әлеуеттің салыстырмалы зерттеулер элементі ретіндегі үйлесімділігін бағалаудың әдіснамалық аспектілері. Өндіріс процесіне өзгерістер енгізу дәрілік препараттың иммуногендігіне ықпал етуі мүмкін. Тіркелген дәрілік препараттың өндіріс процесі өзгертілген кездегі үйлесімділігіне саты сайын зерттеу жүргізіледі (осы Қағидалардың 9.1 және 9.2-тарауларының талаптарына сәйкес). Егер бастапқы физикалық-химиялық және биологиялық сынақтардың нәтижелері өндіріс процесіне өзгерістер енгізілгенге дейін және одан кейін алынған дәрілік препараттар арасында айырмашылық бар екенін көрсетсе, енгізілген өзгерістердің иммуногендікке ықпалды қоса алғанда, қауіпсіздік пен тиімділік көрсеткіштеріне тигізетін ықтимал салдарларын қарау қажет. Тіпті, егер бастапқы физикалық-химиялық және биологиялық сынақтарда айырмашалықтар анықталмаса да, иммуногендіктің анықталмаған себептер салдарынан өзгеруін назарда ұстау қажет. Иммуногендікті зерттеулер қажет болған кезде олардың көлемі байқау жасалатын айырмашалықтардың сипатын, аурудың клиникалық картинасына ықтимал ықпалды, сондай-ақ бұрын осы дәрілік препаратты әзірлеу кезінде және осы сыныптағы дәрілік препараттар үшін жинақталған тәжірибені ескере отырып, қатерлерді талдау негізінде айқындалуға тиіс. Пациенттердің тиісті санатын таңдауды иммуногендіктің көрсеткіштерін бағалаумен ғана шектелмей, барлық айырмашылықтар барынша жақсы қадағаланып отыратындай түрде жүзеге асыру қажет. Осындай салыстыру жүргізу мақсатында өтініш берушілер пациенттердің біртекті және клиникалық жағынан сәйкес келетін популяциясын таңдауға күш-жігер салуы қажет. Қабылдаушылықтағы күтілетін айырмашылықтарға орай дені сау еріктілерден алынған иммунгендік туралы деректер лайықты балама болып табылмайды. Өндіріс процесін өзгерту тиімділік пен қауіпсіздікке ықпал етпегенін растау мақсатында көпшілік дәрілік препараттардың иммуногендігін бұрын ем алмаған пациенттерде клиникалық зерттеу шеңберінде зерделейді. Үйлесімділікті зерделеу кезінде клиникалық зерттеудің бір бөлігі ретінде иммуногендікті бағалауды өндіріс процесі өзгертілгенге дейін және одан кейін алынған дәрілік препараттарды тікелей салыстыру арқылы жүргізген жөн. Мұнда дәл сол талдамалық әдістемелерді пайдалану қажет. Өндіріс процесін өзгерту нәтижесінде иммуногендіктің өзгеруі арнайы стратегияны және қатерлерді басқару жөніндегі жоспарды жаңартуды (осы тараудың 4.6-кіші бөлімінің талаптарына сәйкес) талап етуі мүмкін. Иммунның жанама әсерінен болатын, сирек кездесетін жағымсыз құбылыстардың даму қатері болған кезде оларға препаратты тіркеуден кейін қолдану сатысында өзгерістер енгізілгеннен кейін бағалау жүргізуге болады. 4.5.4. Балалардағы иммуногендік. Терапиялық ақуыздар балаларға қолданылады. Баланың иммундық жауабы ересек адамның иммундық жауабынан ерекшеленетіні белгілі. Препаратты балаларда зерделеп көру кезінде дозалау режимі мен емдеу тактикасы мұқият таңдалуға және негізделуге жатады. Зерттеулердің нәтижелерін, мүмкіндігінше, жас топтары бойынша, ал иммуногендік жөніндегі деректерді әрбір жас тобы бойынша жеке-жеке бағалау және ұсыну керек, бұл әлеуетті әлсіз топтарды анықтауға мүмкіндік береді. Алмастырушы терапияға қатысты рекомбинантты технологиялар генетикалық бұзылулар кезінде қолданылатын ақуыздарды әзірлеуге мүмкіндік берді. Мұндай дәрілік препараттарды клиникалық зерттеулердің барынша ықтимал субъектілері балалар болып табылады, олар антиденелер түзілуінің жоғары қатеріне бейім болуы мүмкін. 4.6. Қатерлерді басқару жоспары Тіркеу дерекнамасының құрамына Одақтың дәрілік заттар айналысы саласындағы құқығына, Комиссия бекітетін Одақтың тиісті фармакологиялық қадағалау практикасы қағидаларын қоса алғанда, фармакологиялық қадағалау жөніндегі ұсынымдарға сәйкес қатерлерді басқару жоспары енгізілуге тиіс. Иммуногендік мәселелері дәрілік препаратты әзірлеу кезінде анықталған барлық қатерлерді, сондай-ақ әлеуетті қатерлер мен пациенттердегі жағымсыз иммундық жауап салдарын ескере отырып, әрдайым қатерлерді басқару жөніндегі жоспарды (бұдан әрі – ТБЖ) қараудың нысанасы болуға тиіс. Қатерлерді сипаттау және қатерлерді барынша азайтуға бағытталған қызмет осы тарауда жазылған принциптерге сай келуге тиіс. Иммуногендікті бағалаудың пәнаралық тәсілге негізделетінін және сапа, клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер жөніндегі мамандардың міндетті түрде қатысуын талап ететінін атап өту керек. Биотехнологиялық дәрілік препарат тіркелгенге дейін оны клиникалық әзірлеу бағдарламасы барысында алынуы мүмкін иммуногендік жөніндегі деректер көлемі ақуыздың иммуногендік әлеуетіне және аурудың кездесу жиілігіне байланысты болатын құбылыстардың даму жиілігіне тәуелді болады. Осылайша, тіркеуден кейін иммуногендікті одан әрі жүйелі түрде зерделеу керек болуы мүмкін, оны қатерлерді басқару жоспарында көрсету қажет. Тіркеуден кейінгі сатыда жинау қажет иммуногендік туралы деректер көлемі: аурудың жанама әсерінен болатын, таралымдық, пациенттердің қабылдаушылығы, балама емдеу тәсілдерінің қолжетімділігі, емдеу ұзақтығы сияқты және басқа да факторларды; тиімділік пен қауіпсіздікке ықпалды қоса алғанда, тіркеуге дейін алынған иммуногендік жөніндегі деректерді; балама өндірістік процестердің көмегімен алынған ақуыздарды қоса алғанда, иммуногендіктің көріністерін бағалай отырып, ұқсас ақуыздарды немесе сол сыныптағы мүшелерді қолдану тәжірибесі туралы деректерді; иммундық реакцияның маңыздылығын қоса алғанда, әртүрлі факторларға тәуелді болады. Алайда, биотехнологиялық әдістерді пайдалана отырып алынған ақуыздарды жеке-дара қарау керек және соған сәйкес басқа ұқсас ақуыздарда алынған деректерді экстраполяциялау мүмкіндігін шектеулі түрде және тек қана толық негіздей отырып пайдалануға болады. Кейіннен иммуногендікті тіркеуден кейінгі сатыда, мысалы, иммунның жанама әсерінен болатын, жағымсыз ықтимал құбылыстар (тиімділіктің төмендеуін қоса алғанда) туралы деректерді барынша жинау арқылы немесе фармакологиялық-эпидемиологиялық зерттеулер жүргізу кезінде зерделеуге болады. Тіркеуден кейінгі сатыда үлгілерді жүйелі түрде іріктеу қиын болғандықтан, қауіпсіздік және тиімділік (оның болмауы) туралы күдікті белгілер негізінде әлеуетті жағымсыз иммундық реакцияларды анықтай білу қажет. Бұл мән-жай осындай құбылыстардың бағалануын ТБЖ-да күнібұрын көрсетуді талап етеді. Тіркеу куәлігін ұстаушы антиденелердің түзілуін растау әдістерін қоса алғанда, иммундық жауапқа қатысты күдікті жағдайларды мұқият тергеп-тексерудің стандартталған алгоритмін әзірлеуге тиіс. Қатерлерді басқару жөніндегі жоспар: қатерлерді сәйкестендіру мен сипаттауды (мысалы, антиденелерді сандық тұрғыдан айқындау жағдайларын, әдістемесін сипаттау); қатерлер мониторингін (қатер мен дәрілік препарат арасындағы өзара байланысты анықтайтын ерекше модельдер); қатерлерді барынша азайту және әлсірету стратегиясын (мысалы, қажет болған кезде вена ішіне енгізуді пайдалану мүмкіндігі, қатерді табу кезіндегі іс-шаралар және басқалар); қатер мәселелері жөнінде хабарлауды (мысалы, дәрігерлер мен пациенттерге қатерлерді барынша азайту және әлсірету тәсілдері туралы хабарлау, дәрігерлер арасында антиденелерді анықтауға арналған талдамалық жүйелер және өзіндік ерекшелікті талдау әдістері туралы ақпарат тарату); қатерлерді тиімді түрде барынша азайтуды қамтамасыз ету үшін қажетті іс-шаралар мониторингін қамтуға тиіс. Өтініш берушілер тиісті шаралар қабылдау, мысалы, дәрілік препарат туралы ақпаратқа иммуногендік жөнінде мәлімет енгізу, ТБЖ-ны жаңарту және қатерді барынша азайту жөніндегі басқа да іс-шаралар (мысалы, білім беру бағдарламалары және басқалар) арқылы иммуногендік туралы жаңа деректерді көрсетуге тиіс. Көпшілік жағдайларда тіркеуден кейінгі сатыда иммуногендікті бағалауды жоспарлау кезінде осы тараудың нұсқауларын қолдануға болады. Өндіріс процесі өзгертілген кезде осындай өзгерістің дәрілік препараттың иммуногенді әлеуетіне ықпал етуінің салдарын ТБЖ-да көрсету қажет. Еуразиялық экономикалық одақтың биологиялық дәрілік заттарына зерттеулер жүргізу қағидаларының 11-тарауына № 1 ҚОСЫМША жүктеу/скачать 0.89 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|