Многокомпонентое лечение больных раком предстательной железы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Значительный диапазон уровня заболеваемости раком предстательной железы в Челябинской области послужил причиной изучения этого показателя за последние 10 лет. Установлено, что заболеваемость раком предстательной железы увеличилась с 9,5 на 100000 мужского населения в 1991 году до 18,5 в 2003 году. В 2002 году данный показатель по отдельным районам области колебался от 4,7 до 39,3 на 100000. В результате проведенного исследования сделан вывод о том, что установленный уровень заболеваемости РПЖ в Челябинской области по результатам работы областного канцер регистра не соответствует действительности и в связи с низким качеством диагностики заболевания во многих регионах области существенно занижен.

Исследование носило характер сплошного ретроспективного изучения установленных форм медицинской документации: ф. № 025-у, ф. № 013-у, ф. № 066 - у. Статистические данные получены при изучении форм государственной статистической отчетности: ф. № 7 и ф. № 35.

Для изучения архивного материала использовалась специальная однотипная выборка данных, которая отражала разделы анамнеза, клинического и диагностического обследования, результаты различных видов медицинской помощи. На каждого пациента была заполнена специально разработанная карта «Карта обследования больного раком предстательной железы».

В зависимости от проведенных методов лечения всех больных раком предстательной железы разделили на следующие группы: 1. получившие только гормональное лечение, 2. получившие только лучевое лечение, 3. получившие комплексное лечение без терморадиомодификации, 4. получившие комплексное лечение с терморадиомодификацией, 5. подвергшиеся радикальной простатэктомии, 6. не получившие лечения (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных раком предстательной железы по методам лечения

Метод лечения	Используемые сокращения	Количество больных	%
Гормонотерапия	Г	206	25,9
Лучевая терапия	Л	126	17,4
Гормонолучевая терапия	ГЛ	247	30,3
Гормонотермолучевая терапия	ГТЛ	101	12,4
Простатэктомия	П	12	1,5
Без лечения	БЛ	124	15,2
Всего		816	100

Возраст больных колебался от 38 до 92 лет и в среднем составил 66,7±2,03. Максимальное количество больных приходилось на возрастную группу 61-70 лет. Таких пациентов было более половины - 426 (52,2 %) из 816.

Во всех наблюдениях диагноз РПЖ был морфологически подтвержден на основании гистологического исследования ткани предстательной железы. Морфологический диагноз выставлялся в соответствии Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ Х). Гистологическое исследование биоптата опухоли с учетом градации Глисона (Gleason D. F., 1966, 1974) выполнено 379 пациентам (46,4 %). Опухоль имела гистологическое строение аденокарциномы различной степени дифференцирования у 809 из 816 пациентов (99,1 %). Неаденогенные опухоли встретились всего в 0,9 % случаев. В 3-х случаях имел место плоскоклеточный рак, еще в 3-х - переходноклеточный и в 1-м – солидный. Согласно требованиям классификации TNM, расчет по ее критериям произведен только для аденогенных опухолей.

В исследуемых группах не наблюдалось достоверно значимых различий по возрасту и гистологической структуре опухоли.

Стадия заболевания устанавливалась в соответствии с рекомендациями Международного Противоопухолевого Союза по TNM классификации злокачественных опухолей 6-го издания (New York, 2003).

В зависимости от стадии заболевания сформированы следующие группы наблюдения: 1. пациенты с локализованным раком – I и II стадии заболевания; 2. пациенты с III стадией заболевания; 3. пациенты с IV стадией заболевания без отдаленных метастазов; 4. пациенты с IV стадией заболевания с отдаленными метастазами (табл. 2).

Из 816 пациентов 139 (17,0 %) имели локализованную форму РПЖ (T_1-2N₀M₀). Самую большую группу составили пациенты, имеющие 3 стадию заболевания - 381 (46,7 %). Местнораспространенный процесс при IV стадии заболевания (T₄N₀M₀, T_1-4N₁M₀) выявлен у 161 больного (19,7 %), а отдаленные метастазы имели место у 135 (16,6 %) пациентов.

Таблица 2

Группировка больных РПЖ по стадиям заболевания

Группа наблюдения	Стадия TNM	Количество больных	%	Терминология
1(I – II)	T1N0M0 I стадия T2N0M0 II стадия	139	17,0	Локализованный рак
2(III)	T3N0M0 III стадия	381	46,7	III стадия
3(IVa)	T4N0M0 IV стадия T1-4N1M0 IV стадия	161	19,7	IV местно-распространенная стадия
4(IVb)	T1-4N0-1M1 IVстадия	135	16,6	IV диссеминированная стадия

Результаты лечения оценивались в ближайшие и отдаленные сроки.

Диагноз устанавливался на основании проведения следующих диагностических мероприятий: сбор анамнеза с детализацией жалоб; общего осмотра больного; проведения ректального исследования, лабораторного исследования крови - общий анализ крови, биохимические показатели; определения уровня онкомаркера ПСА общей фракции; лабораторного исследования мочи: общего анализа, пробы по Нечипоренко, посева мочи. В исследование включались больные, имеющие гистологическую верификацию заболевания. Биопсия предстательной железы производилась трансректально и трансперинеально под контролем ультразвукового датчика. Кроме этого, некоторым больным диагноз устанавливался после проведения трансуретральной резекции предстательной железы. В перечень обязательных исследований входило рентгеновское исследование: рентгенография грудной клетки, рентгенография костей таза. Состояние верхних мочевых путей оценивалось с помощью экскреторной урографии. При необходимости функциональное состояние почек изучалось с помощью изотопной ренографии. Наличие метастазов в костной системе определялось по результатам проведения изотопной остеосцинтиграфии, рентгенографии любого отдела скелета. Ультразвуковое исследование предстательной железы с трансректальным датчиком использовалось у большинства больных. Для уточнения степени местного распространения процесса применялась компьютерная томография, магниторезонансная томография. Наличие сопутствующих соматических заболеваний подтверждалось обязательным заключение терапевта после проведения необходимого объема обследования: ЭКГ, ЭХОКГ, изучения функции внешнего дыхания, сахара крови и мочи, гликемического профиля. Качество мочеиспускания изучалось по международной шкале оценки качества мочеиспускания IPSS.

Пациентам проводились в различной последовательности и в различном сочетании следующие виды лечения: гормонотерапия, лучевая терапия, оперативное лечение (табл. 3).

Группа Вид больных лечения	I	II	III	IV	Всего
Гормональное	31	92	50	33	206
Лучевое	8	5	36	29	126
Гормонолучевое	55	104	35	53	247
Гормонотермолучевое	4	66	30	1	101
Простатэктомия	12	-	-	-	12
Без лечения	29	66	10	19	124
Всего	127	381	161	135	816

Сравнение эффективности лечения проводилось между группами с различными вариантами лечения с учетом стадии заболевания.

Гормональная терапия назначалась сразу же после установления диагноза при согласии пациента на лечение. Обязательным видом данного варианта лечения в последние годы являлась максимальная андрогенная блокада, которая заключалась в сочетании хирургической или медикаментозной кастрации с приемом стероидных или нестероидных антиандрогенов. Наиболее часто применялись стероидные антиандрогены – андрокур-депо по 300 мг 1 раз в 2 недели. Нестероидные антиандрогены – флутамид, флуцином принимались ежедневно по 250 мг 3 раза.

Медикаментозная кастрация осуществлялась агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ): золадекс 3,6 мг, диферелин 3,75 мг, бусерелин-депо 3,75 мг 1 раз в 28 дней.

Условиями для перерыва в лечении при интермиттирующей варианте являлись: длительность предшествующего гормонального лечения не менее полугода, отсутствие клинических проявлений заболевания, отсутствие признаков прогрессирования заболевания по результатам объективных методов обследования (УЗИ, рентгенография, КТ, МРТ), снижение уровня общей фракции ПСА ниже 4 нг/мл. Возобновление гормональной терапии начиналось не зависимо от длительности паузы при появлении объективных признаков прогрессирования (по результатам УЗИ, рентгенографии, КТ, МРТ, остеосцинтиграфии), увеличении уровня общей фракции ПСА более 4-10 нг/мл.

Развитие гормонорезистентности (первичной или вторичной) констатировалось при неэффективности проводимой терапии в течение 2-3 месяцев. При этом методом выбора являлась эстрогенотерапия. Наиболее часто применялся эстрадурин – 160-320 мг 1 раз в 28 дней. При неэффективности данного варианта лечения использовались различные схемы полихимиотерапии, включающие цисплатин, метотрексат, циклофосфан, 5-фторурацил, доксорубицин в сочетании со стероидными гормонами и без.

Гормональное лечение в монорежиме проводилось 206 больным (25,2 % всех больных). Вариант максимальной андрогенной блокады использовался у 158 пациентов (77,7 %). Он заключался в проведении хирургической (122 пациента – 77,2 %) или медикаментозной кастрации аналогами ЛГРГ (36 пациентов – 22,8 %) в сочетании с назначением стероидных или нестероидных антиандрогенов. Только кастрация выполнялась 16 пациентам (7,8 %). Только антиандрогены получили 32 больных (15,5 %).

Предлучевая топометрия выполнялась c использованием специализированного рентгеновского аппарата Philips Simulator SLR-23, компьютерного томографа Philips Tomoscan SR-5000, аппарата УЗИ экспертного класса Hewlett Packard Image Point HX. Это дало возможность выполнить компьютерный расчет полей облучения и дозных распределений с помощью планирующей системы Philips 3D и программного пакета Focus HP-UX (Computing Medical Systems, USA).

Облучение выполнялось на линейных ускорителях Philips SL-15, SL-20, гамма-терапевтических аппаратах РОКУС-М, АГАТ-Р. Радикальный курс лечения осуществлялся секторным качанием 240°. В облучаемый объем включали регионарные тазовые лимфатические узлы и семенные пузырьки. Доза на таз составляла 44 Гр и на предстательную железу 68 Гр. Использовалась четырехпольная методика с сокращением размеров полей, на телекобальтовой установке. Для паллиативного облучения таза использовалась дозу 44 Гр за 22 фракции в течение 4,5 недель, затем 24 Гр на предстательную железу за 12 фракций в течение 2,5 недель.

Лучевая дистанционная гамма-терапия без сочетания с другими видами лечения проводилась 126 больным (15,4 % всех больных). Воздействие производилось на первичный очаг и пути лимфооттока – 103 пациентам (81,7 %), на отдаленные метастазы – 23 пациентам (18,3 %).

Сочетание гормонального лечения с лучевым проводилось 247 больному (30,3 % всех пациентов). Назначались оба вида лечения, как правило, одновременно. Гормональная терапия продолжалась после окончания лучевой не менее 6-9 месяцев. Затем в течение последних лет стандартом лечения являлся интермиттирующей вариант гормонотерапии.

Нами была разработана методика проведения терморадиомодификации, суть которой заключалась в следующем. Нагревание предстательной железы проводилось на аппарате «Радиотерм» до температуры 43-47° в течение 60 минут за 1 час до сеанса лучевой терапии 2 – 3 раза в неделю. Излучение осуществлялось в радиочастотном диапазоне с длиной волны 40,68 МГц комбинированным способом. Во время процедуры нагревания производился температурный контроль органа в 4-х точках уретры. Для производства излучателей – датчиков, использовался материал – радиокерамика, обладающий высокой радиопроницаемостью, в результате чего нагревание происходило на заданной глубине без термического повреждения слизистой уретры или прямой кишки.

Предпочтение отдавалось трансуретральному варианту нагревания как более эффективному, однако не во всех случаях удавалось установить уретральный излучатель. В этом случае использовался трансректальный излучатель. Имея различные форму и размеры, они не отличались по техническим характеристикам.

На предложенный нами метод термолучевого лечения рака предстательной железы получен патент на изобретение «Способ термолучевого лечения опухолей предстательной железы» № 2238776 от 27.10.2004 года.

Для усиления радиопоражающего эффекта 101 больному использовалась локальная трансректальная или трансуретральная терморадиомодификация (12,4 % всех пациентов). Обязательным условием проведения данного вида лечения была максимальная андрогенная блокада.

Незначительное количество больных с начальными стадиями заболевания подверглись радикальной простатэктомии. Таких пациентов было 12 (1,5 %). Небольшое их количество объясняется началом освоения этого вида лечения в период cбора материала.

Отказались от предлагаемых видов лечения 124 пациента (15,2 %). Они не наблюдались и судили о результатах в данной группе только по уровню выживаемости.

Для оценки эффективности лечения в ближайшие сроки использовался разработанный нами коэффициент эффективности лечения (КЭЛ), который являлся интегральной оценкой по результатам изучения уровня общей фракции ПСА, объема предстательной железы, оценки по шкале IPSS и количества остаточной мочи.

Для оценки абсолютной величины КЭЛ произведен расчет стандартной шкалы эффективности лечения, для чего использовались средние величины указанных показателей.

0 0,007 0,06 0,2

min max
Значения шкалы от 0 до 0,007 оценивались как низкие, от 0,008 до 0,06 – средние и выше 0,06 – высокие.

Оценка результатов лечения в отдаленные сроки для каждой из анализируемых групп производилась путем расчет показателей выживаемости методом составления таблиц дожития. Для расчета скорректированной (онкоспецифической) общей выживаемости использовался динамический (актуриальный) метод. Производился расчет по следующим основным параметрам каждой из совокупностей: выживаемость для интересующего срока наблюдения, стандартная ошибка, число наблюдений для интересующего срока наблюдения, медиана времени выживания, график – кривая дожития, 95 % ДИ.

Для оценки нежелательных эффектов лучевой терапии использовалась классификация нежелательных последствий лучевого лечения, предложенная А. В. Приваловым, А. В. Важениным (2002).

Результаты исследования обрабатывались с применением общепринятых методов вариационной статистики. Достоверность различных показателей определялась с помощью критериев Стьюдента и Пирсона.

Репрезентативность выборочной совокупности доказывалась при использовании формулы для расчета необходимого объема эпидемиологических наблюдений, применяемая при известной величине генеральной совокупности (Сергиенко В. И., Бондарева И. Б., 2001):

где – n - численность выборочной совокупности, N - численность генеральной совокупности, P - ориентировочный показатель (обычно принимается как 50 %), q - 100 - Р (где Р выражено в %), t - доверительный коэффициент (t=2 при достоверности 95 %), Δp - предельная ошибка показателя р = 0,004

Расчет средних величин производился путем определения выборочного среднего по формуле:

= , где n – объем выборки.

Выборочное стандартное отклонение определялось следующим образом:

s = .