Надлежащая клиническая практика. Основные положения

<sup>Аудит


При проведении аудита в пределах мер, направленных на обеспечение качества исследования/испытания, спонсор учитывает:</sup>

1. 
   ^{Цель аудита}
   

^{Целью спонсорского аудита является оценка соответствия проведения исследования/испытания протоколу, СОП, требованиям настоящего стандарта и законодательства правовым актам. Аудит является самостоятельной процедурой, не связанной с мониторингом и контролем качества.}

1. 
   ^{Выбор и квалификацию аудиторов:}
   

1. 
   ^{Для проведения аудита спонсор назначает лиц, независимых от клинических исследований/испытаний.}
   
2. 
   ^{Спонсор обязан удостовериться в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, подготовкой и опытом для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора подтверждается документально.}
   

1. 
   ^{Процедуру аудита:}
   

1. 
   ^{спонсор должен убедиться, что аудит клинических исследований/испытаний программ проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите;}
   
2. 
   ^{разработанный спонсором план аудита и процедуры аудита определяются значимостью данного исследования/испытания, количеством испытуемых, участвующих в исследовании/испытании, типом и сложностью исследования/испытания, степенью риска для испытуемых, а также любыми выявленными проблемами;}
   
3. 
   ^{замечания и выводы аудита оформляются документально;}
   
4. 
   ^{уполномоченный орган запрашивает отчеты об аудите, в случаях, когда имеются свидетельства серьезного несоответствия требованиям настоящего стандарта, или в случае судебных разбирательств;}
   
5. 
   ^{в случаях определенных законодательством или подзаконными актами, спонсор представляет заинтересованной стороне свидетельство о проведенном аудите.}
   

13. 
    ^{Несоблюдение требований}
    

1. 
   ^{При несоблюдении исследователем требований протокола, СОП, требований настоящего стандарта и/или законодательства Республики Казахстан, спонсор безотлагательно принимает меры, направленные на обеспечение их соблюдения.}
   
2. 
   ^{При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и/или повторяющихся случаев несоблюдения исследователем требований протокола, СОП, настоящего стандарта и/или законодательства Республики Казахстан, спонсор отстраняет исследователя от участия в исследовании/испытании. Об этом спонсор безотлагательно уведомляет уполномоченный орган, с указанием причины отстранения.}
   

13. 
    ^{Досрочное прекращение или приостановка исследования/испытания}
    

^{Если исследование/испытание досрочно прекращено или приостановлено, спонсор незамедлительно сообщает об этом исследователям, комиссия по вопросам этики и уполномоченному органу, с указанием причины.}

13. 
    ^{Отчет о клиническом исследовании/испытании}
    

^{Независимо от того, было ли исследование/испытание завершено по протоколу или прекращено досрочно, спонсор предоставляет в уполномоченный орган отчеты о клиническом исследовании/испытании, в соответствии с требованиями нормативных правовых актов [10]. Спонсор обеспечивает соответствие отчетов требованиям настоящего стандарта.}

22. 
    ^{Многоцентровые исследования/испытания}
    

^{При многоцентровых исследованиях/испытаниях спонсор обеспечивает следующее:}

1. 
   ^{Проведение исследования/испытания в строгом соответствии с протоколом, одобренным комиссией по вопросам этики и утвержденным уполномоченным органом.}
   
2. 
   ^{Разработку индивидуальной регистрационной формы таким образом, чтобы собрать все требуемые данные из всех клинических баз, участвующих в многоцентровом исследовании/испытании. Тем исследователям, которые собирают дополнительные данные, должны быть также предоставлены дополнительные индивидуальные регистрационные формы, разработанные для сбора дополнительных данных.}
   
3. 
   ^{Документальное оформление обязанностей исследователей-координаторов и других исследователей до начала исследования/испытания.}
   
4. 
   ^{Предоставление инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, заполнению индивидуальной регистрационной формы всем исследователям.}
   

5. 
   ^{Возможность связи между исследователями.}
   

9. 
   ^{Протокол клинического исследования/испытания и поправки к протоколу}
   

^{Содержание протокола исследования/испытания имеет указанную ниже структуру. Информация, имеющая отношение только к одной клинической базе, представляется на отдельных страницах протокола или содержится в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе, в брошюре исследователя.}

13. 
    ^{Общие сведения}
    

1. 
   ^{Название протокола, идентификационный номер протокола и дата. Любая поправка должна иметь номер и дату.}
   
2. 
   ^{Наименование/имя и адрес спонсора и монитора (если они различаются).}
   
3. 
   ^{Фамилия, имя и должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к нему.}
   
4. 
   ^{Фамилия, имя, должность, адрес и номер телефона медицинского эксперта назначенного спонсором по данному исследованию/испытанию.}
   
5. 
   ^{Фамилия, имя и должность исследователей, отвечающих за проведение исследования/испытания, а также адреса и номера телефонов клинических баз.}
   
6. 
   ^{Фамилия, имя, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера (если данное лицо не является исследователем).}
   
7. 
   ^{Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и/или технических служб и/или организаций, вовлеченных в исследование/испытание.}
   

13. 
    ^{Обоснование исследования/испытания}
    

1. 
   ^{Название и описание исследуемых продуктов.}
   
2. 
   ^{Сводное изложение результатов доклинических и клинических исследований/испытаний имеющих клиническую значимость.}
   
3. 
   ^{Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для испытуемых, если таковые имеются.}
   
4. 
   ^{Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения.}
   
5. 
   ^{Указание на то, что исследование/испытание будет проводиться в соответствии с протоколом, требованиями настоящего стандарта и законодательства Республики Казахстан.}
   
6. 
   ^{Описание исследуемой популяции.}
   
7. 
   ^{Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования/испытания и представляющие собой обоснование данного исследования/испытания.}
   

13. 
    ^{Подробное описание целей и задач исследования/испытания}
    

13. 
    ^{Дизайн исследования/испытания}
    

1. 
   ^{Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования/испытания.}
   
2. 
   ^{Описание типа/дизайна проводимого исследования/испытания (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и графическую схему дизайна исследования/испытания, процедур и этапов исследования/испытания.}
   
3. 
   ^{Описание мер, направленных на минимизацию/исключение субъективности, в том числе рандомизации и слепого метода/маскировки.}
   
4. 
   ^{Описание используемого в исследовании/испытании лекарственного средства, с указанием дозировки, схемы применения, лекарственной формы, упаковки и маркировки.}
   
5. 
   ^{Ожидаемая продолжительность участия испытуемых в исследовании/испытании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования/испытания, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен.}
   
6. 
   ^{Описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных испытуемых, этапов исследования/испытания или исследования/испытания в целом.}
   
7. 
   ^{Процедуры учета исследуемых лекарственных средств, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения.}
   
8. 
   ^{Хранение рандомизационных кодов и процедуры их раскрытия.}
   
9. 
   ^{Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в индивидуальной регистрационной форме (т.е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных.}
   

13. 
    ^{Включение и исключение испытуемых}
    

1. 
   ^{Критерии включения испытуемых в исследование/испытание.}
   
2. 
   ^{Критерии невключения испытуемых в исследование/испытание.}
   
3. 
   ^{Критерии исключения испытуемых (основания прекращения применения исследуемого лекарственного средства) и процедуры, определяющие:}
   

1. 
   ^{Когда и как испытуемых исключать из исследования/испытания.}
   
2. 
   ^{Какие данные, и в какие сроки должны быть собраны по исключенным пациентам.}
   
3. 
   ^{Способ замены выбывших испытуемых.}
   
4. 
   ^{Последующее наблюдение за испытуемыми, исключенными из исследования/испытания.}
   

13. 
    ^{Лечение испытуемых}
    

1. 
   ^{Для каждой группы испытуемых предоставляются сведения о всех применяемых в ходе исследования/испытания и лечения лекарственных средствах. Сведения должны содержать информацию о названии всех лекарственных средствах, их дозировки, частоту приема, пути/способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения.}
   
2. 
   ^{Лекарственные средства и способы лечения, применение которых разрешено протоколом (включая неотложную терапию) или не разрешено использование их до и/или во время исследования/испытания.}
   
3. 
   ^{Методы контроля за соблюдением испытуемыми режима лечения.}
   

7. 
   ^{Оценка эффективности}
   

1. 
   ^{Перечень параметров эффективности.}
   
2. 
   ^{Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.}
   

13. 
    ^{Оценка безопасности}
    

1. 
   ^{Перечень параметров безопасности.}
   
2. 
   ^{Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.}
   
3. 
   ^{Требования к отчетности, процедурам регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.}
   
4. 
   ^{Метод и продолжительность наблюдения за испытуемыми после возникновения нежелательных явлений.}
   

13. 
    ^{Статистика}
    

1. 
   ^{Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.}
   
2. 
   ^{Планируемое количество испытуемых. При многоцентровых исследованиях/испытаниях планируемое количество испытуемых определяется в каждой клинической базе. Обоснование размера выборки или вычисления для обоснования статистической мощности и клинической значимости исследования/испытания.}
   
3. 
   ^{Применяемый уровень значимости.}
   
4. 
   ^{Критерии прекращения исследования/испытания.}
   
5. 
   ^{Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу, сомнительных и фальсифицированных данных.}
   
6. 
   ^{Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального плана статистической обработки (все отклонения от первоначального плана статистической обработки должны быть описаны и обоснованы в протоколе и/или итоговом отчете об исследовании/испытании).}
   
7. 
   ^{Категории испытуемых, данные которых включаются в статистический анализ, (например, все рандомизированные испытуемые, все испытуемые, получившие хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства или все испытуемые, соответствующие критериям отбора, данные которых пригодны для включения в анализ).}
   

13. 
    ^{Прямой доступ к первичным данным/документации}
    

^{Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении обязанность предусмотрена исследователей не препятствовать прямому доступу к первичным данным/документации для проведения для для длясвязанных с исследованием/испытанием мониторинга, аудита, этической экспертизыЭСО\Э, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.}

11. 
    ^{Контроль качества и обеспечение качества}
    

11. 
    ^{Описание этических аспектов исследования/испытания}
    

11. 
    ^{Сбор данных и ведение записей}
    

11. 
    ^{Указание о финансировании и страховании, если они не представлены в отдельном договоре}
    

11. 
    ^{Указание о политике в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре}
    

11. 
    ^{Приложения}
    

9. 
   ^{Брошюра исследователя}
   

1. 
   ^{Введение}
   

<sup>Брошюра исследователя представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому лекарственному средству, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве испытуемого. Брошюра исследователя предназначена для предоставления исследователям и другим участникам исследования/испытания, информации, способствующей пониманию и соблюдению положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения и процедуры мониторинга безопасности. Брошюра исследователя обеспечивает понимание аспектов оказания медицинской помощи испытуемым в ходе исследования/испытания. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования/испытания исходя из соотношения риска и пользы. В редактировании брошюры исследователя должен принимать участие медицинский эксперт. Содержание брошюры исследователя должно быть согласовано с профильными специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

Минимальный объем информации, который содержится в брошюре исследователя, а также структура его изложения определяются настоящим стандартом. Характер и объем доступной информации изменяются в зависимости от стадии разработки исследуемого лекарственного средства. В случае, если исследуемое лекарственное средство находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, брошюра исследователя может быть менее подробной. По решению уполномоченного органа, вместо брошюры исследователя могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о лекарственном средстве: листок-вкладыш или информация на этикетке. Альтернативный вариант должен содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого лекарственного средства, которые важны для исследователя. Если зарегистрированное лекарственное средство исследуется по новому показанию к применению, брошюра исследователя должна быть составлена с учетом нового применения. Брошюру исследователя следует пересматривать не реже одного раза в год и, при необходимости, дополнять в соответствии с письменными процедурами спонсора. В зависимости от стадии разработки продукта и по мере поступления новой значимой информации брошюру исследователя можно дополнять и более часто. В соответствии с требованиями настоящего стандарта новая информация может быть настолько важна, что до ее включения в новую редакцию брошюры исследователя с ней необходимо ознакомить исследователей, комиссию по вопросам этики и/или уполномоченный орган.

Спонсор отвечает за предоставление исследователям текущей редакции брошюры исследователя. Исследователь несет ответственность за ее предоставление в комиссию по вопросам этики. Если спонсором исследования/испытания является исследователь, он обязан рассмотреть возможность получения брошюры от производителя лекарственного средства. Если исследуемое лекарственное средство предоставляется самим спонсором-исследователем, он доводит необходимую информацию до сведения занятого в исследовании/испытании персонала. В случаях, когда составление брошюры исследователя неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь представляет необходимую информацию в протоколе в разделе обоснования исследования/испытания.</sup>

2. 
   ^{Общие положения}
   

^{Брошюра исследователя включает в себя:}

1. 
   ^{Титульный лист}
   

^{На титульном листе указываются информация о спонсоре (название и адрес), идентификаторы каждого исследуемого лекарственного средства (номер исследования/испытания, код, химическое, международное непатентованное названия, торговое/патентованное название исследуемого лекарственного препарата, если это согласуется с желанием спонсора и не противоречит действующему законодательству Республики Казахстан и дата редакции брошюры исследователя). Рекомендуется указывать номер текущего издания брошюры исследователя, а также номер и дату предыдущего издания. В приложении 1 к настоящему стандарту приведен пример титульного листа.}

2. 
   ^{Указание на конфиденциальность}
   

^{Уведомление для исследователей и получателей документа о том, что брошюра исследователя должна рассматриваться, как конфиденциальная информация, предназначенная исключительно для ознакомления и использования коллективом исследователей, комиссией/комитетом по вопросам этики и уполномоченным органом.}

3. 
   ^{Содержание брошюры исследователя}
   

^{Брошюра исследователя имеет следующее содержание:}

1. 
   ^{Содержание.}
   

^{Пример содержания приведен в приложении 2 к настоящему стандарту.}

2. 
   ^Резюме
   

^{Приводится информация о физических, химических, фармацевтических свойствах исследуемого лекарственного средства, а также данные о его токсикологии, фармакокинетики, фармакодинамики и клинической активности в контексте соответствующей стадии клинического изучения.}

3. 
   ^{Введение}
   

^{В кратком вводном разделе указываются химическое, международное непатентованное названия (а также торговое/патентованное название, если зарегистрированы) исследуемого лекарственного средства, все активные вещества. Также указываются фармакологическая группа, к которой относится исследуемое лекарственное средство, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества, препарат выбора). Приводятся доказательства в пользу дальнейшего изучения исследуемого лекарственного средства, а также его потенциальные показания к профилактическому, терапевтическому или диагностическому применению. В этом разделе должен быть сформулирован общий подход к оценке исследуемого лекарственного средства.}

4. 
   ^{Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственной формы}
   

^{Представляются описание компонентов (активного и вспомогательных веществ) исследуемого лекарственного средства (включая химические и/или структурные формулы), краткая справка об их основных физических, химических и фармацевтических свойствах. С целью обеспечения и соблюдения, адекватных мер предосторожности в ходе клинического исследования/испытания указывается состав лекарственной формы, включая вспомогательные вещества, и приводится обоснование использования данной лекарственной формы для клинического изучения. Также предоставляются инструкции по хранению и использованию лекарственной формы. Следует указывать любое структурное сходство с другими известными лекарственными средствами.}

5. 
   ^{Доклинические исследования/испытания}
   

<sup>Введение

В вводной части в краткой форме приводятся результаты всех доклинических исследований/испытаний фармакодинамических и фармакокинетических свойств, токсичности, канцерогенности, мутагенности, тератогенности и эмбриотоксичности исследуемого лекарственного средства. Описываются использованные методы изучения и полученные результаты с обсуждением их потенциальной клинической значимости в контексте предполагаемых лечебных и возможных неблагоприятных или неожидаемых реакций у человека. Далее в этом разделе приводятся следующие данные:

Использованные в исследованиях/испытаниях виды животных;

Количество и пол животных в каждой группе;

Условия содержания и рацион кормления животных;

Единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг и др.);

Кратность введения;

Путь введения;

Длительность курса введения;

Продолжительность последующего наблюдения после окончания введения исследуемого лекарственного средства.

Для большей наглядности данные следует, представлять в виде таблиц/списков. Последующие разделы должны содержать обсуждение наиболее важных результатов исследований/испытаний, их экстраполяцию на человека, а также необходимость их подтверждения в клинических исследованиях/испытаниях. Должны быть представлены данные сравнения результатов исследований/испытаний на одном и том же виде животных при использовании как эффективных, так и нетоксических доз исследуемого лекарственного средства (т.е. определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, планируемыми для исследования/испытания на людях. Во всех случаях, при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации исследуемого лекарственного средства в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг);</sup>

1. 
   ^{Фармакодинамика}
   

^{Данный раздел включает в себя описание фармакодинамических свойств исследуемого лекарственного средства и, его активных метаболитов по результатам исследований/испытаний на животных. Описывается следующее:}

• 
  ^{изучение специфической активности и механизма действия (эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие, специфичность действия);}
  
• 
  ^{характер, выраженность фармакологических эффектов, скорость их развития, продолжительность, обратимость и дозозависимость эффектов, терапевтический индекс;}
  
• 
  ^{тесты, направленные на оценку безопасности (специальные эксперименты для изучения фармакологических действий, выходящих за рамки планируемых клинических показаний). В процессе изучения фармакодинамики исследуемого лекарственного средства устанавливают не только его специфическую, но и возможные побочные действия, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого лекарственного средства на здоровый и больной организм может различаться, поэтому изучение его фармакодинамических свойств должны проводиться на моделях соответствующих патологических состояний).}
  

2. 
   ^{Фармакокинетика}
   

^{В этом разделе описываются особенности всасывания, местная и системная биодоступность, связь с белками, липопротеидами плазмы крови, распределения с указанием объема распределения, органотропность, пути метаболизма (биотрасформация, конъюгация) и пути выведения исследуемого лекарственного средства. Необходимо указать биодуступность (абсолютную, относительную), максимальную концентрацию исследуемого лекарственного средства в плазме крови С}_max ^{и время, в течение которой она достигается T}_max^{, влияние на активность микросомальных ферментов печени, периоды полувыведения из плазмы и тканей. Особенности изменения фармакокинетики (линейная и нелинейная) при повышении доз исследуемого лекарственного средства. Следует провести корреляцию между фармакокинетическими параметрами и результатами фармакодинамических и токсикологических экспериментальных исследований/испытаний. В этом же разделе могут быть описаны результаты экспериментального исследования/испытания лекарственного взаимодействия исследуемого лекарственного средства с другими препаратам).}

3. 
   ^{Токсикология}
   

^{В данном разделе описываются токсические свойства исследуемого лекарственного средства, изученные на разных видах животных. При токсикологических исследованиях/испытаниях на экспериментальных животных должны быть установлены характер и выраженность возможного повреждающего воздействия исследуемого лекарственного средства. Токсикологические исследования/испытания проводятся в двух направлениях: на изучение общетоксического действия и изучение специфических видов токсичности (канцерогенность, мутагенность, эмбриотоксичность, тератогенность, иммунореактивность, в том числе аллергенность). Данные исследования/испытания общетоксического действия позволяют определить:}

• 
  ^{переносимые и токсические дозы;}
  
• 
  ^{наиболее чувствительные к исследуемому лекарственному средству органы и системы организма, характер и степень патологических изменений в них, а также определить обратимость вызываемых повреждений;}
  
• 
  ^{зависимость токсических действий от дозы и длительности применения исследуемого лекарственного средства. Изучение общетоксического действия исследуемого лекарственного средства подразделяется на два этапа:}
  
• 
  ^{изучение «острой» токсичности при однократном или дробном введении через короткие интервалы в течение суток;}
  
• 
  ^{изучение «хронической» токсичности при длительном введении (продолжительность введения определяется предполагаемым курсом клинического применения).}
  

^{Данные исследования/испытания токсических свойств исследуемого лекарственного средства описывается в следующей последовательности:}

• 
  ^{токсичность при однократном введении;}
  
• 
  ^{токсичность при многократном введении;}
  
• 
  ^{канцерогенность;}
  
• 
  ^{влияние на иммунореактивность (местно-раздражающее и аллергизирующее действие);}
  
• 
  ^{репродуктивная токсичность (эмбриотоксичность, фетотоксичность);}
  
• 
  ^{генотоксичность (мутагенность и тератогенность).}
  

^{В каждом случае следует описать характер, частоту, выраженность, степень тяжести, дозозависимость, скорость развития, продолжительность и обратимость токсических действий. Следует указать переносимые дозы, минимальные и максимальные токсические дозы, а также летальные. Если лекарственная форма содержит вспомогательные вещества, неразрешенные для применения в медицинской практике, то каждое из этих веществ исследуют отдельно. При комбинации нескольких фармакологически активных веществ в одной лекарственной форме, изучают токсичность комбинации в целом и каждого ингредиента в отдельности, если он не был ранее разрешен для применения в медицинской практике).}

6. 
   ^{Клинические исследования/испытания}
   

<sup>Введение

В этом разделе подробно описываются результаты изучений исследуемого лекарственного средства на людях, включая данные по фармакодинамике, фармакокинетике, дозозависимости действий, эффективности и безопасности. Необходимо кратко описать каждое завершенное клиническое исследование/испытание по данному исследуемому лекарственному средству. Указывается информация об исследуемом лекарственном средстве, полученная как в результате клинических исследованияй/испытаний, так и на основе обобщенного пострегистрационного применения препарата).</sup>

1. 
   ^{Фармакокинетика исследуемого лекарственного средства у человека}
   

^{Данный раздел должен содержать следующую информацию, относящуюся к фармакокинетике и предоставляется по следующим разделам:}

• 
  ^{всасывание, связывание с белками плазмы, распределение, метаболизм и выведение;}
  
• 
  ^{биодоступность (абсолютная, если это возможно, и/или относительная) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения;}
  
• 
  ^{фармакокинетика у различных групп испытуемых (в зависимости от пола, возраста или нарушений функций органов);}
  
• 
  ^{взаимодействия с другими лекарственными средствами и пищей;}
  
• 
  ^{другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических исследований/испытаний фармакокинетических исследований/испытаний на различных группах).}
  

2. 
   ^{Безопасность и эффективность}
   

^{Представляется информация по безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости действий исследуемого лекарственного средства (и его метаболитов, если это изучалось), информация, полученная в ходе проведенных ранее клинических исследований/испытаний (с участием здоровых добровольцев и/или пациентов). Приводится интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований/испытаний уже завершена, требуется представить обобщенные отчеты всех исследований/испытаний по эффективности и безопасности исследуемого лекарственного средства по отдельным показаниям у различных групп испытуемых. Также предоставляются сводные таблицы побочных реакций по всем клиническим исследованиям/испытаниям и для всех изученных показаний. Необходимо указать существенные различия в характере и частоте встречаемости побочных реакций, как между различными показаниями, так и между различными группами испытуемых. В брошюре исследователя описываются возможные риски и ожидаемые нежелательные реакции, которые основываются на накопленном опыте применения, как самого исследуемого лекарственного средства, так и сходных с ним препаратов. Требуется описать меры предосторожности и рекомендуемые методы обследования, которые следует использовать при применении лекарственного средства с исследовательскими целями.}

3. 
   ^{пострегистрационный опыт применения}
   

^{В данном разделе указываются страны, в которых исследуемое лекарственное средство уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Вся информация, полученная в ходе пострегистрационного применения исследуемого лекарственного средства, представляется в обобщенном виде с указанием лекарственной формы, дозировки, пути введения, нежелательных побочных реакций и их исход. Должны быть указаны страны, в которых заявителю было отказано в регистрации исследуемого лекарственного средства или он был изъят из обращения).}

6. 
   ^{Заключение и рекомендации для исследователя}
   

<sup>В этом разделе представляется обсуждение доклинических, клинических данных и обобщается информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого лекарственного средства. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований/испытаний.

Освещаются опубликованные работы по сходным продуктам, если таковые имеются. Это позволит исследователю быть готовым к нежелательным реакциям или другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических исследований/испытаний.

Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования/испытания. Это представление основывается на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого лекарственного средства. Клиническому исследователю также предоставляются инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого лекарственного средства.
Приложение А

(справочное)
Пример оформления Титульного листа
НАЗВАНИЕ и АДРЕС СПОНСОРА

Исследуемый лекарственный препарат

Номер исследования/испытания:

Код исследуемого лекарственного препарата:

Химическое название:

Международное непатентованное название:

Патентованное/торговое название (если это согласуется с желанием спонсора и не противоречит действующему законодательству Республики Казахстан)
БРОШЮРА ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

Номер текущего издания:

Дата издания:

Вводится взамен: _____________________

номер предыдущего издания

Дата издания:
Приложение Б

(справочное)
Пример оформления Содержания брошюры исследователя
Гриф конфиденциальности (необязательно)

Подписи (необязательно)
А. 1 Содержание

А. 2 Резюме

А. 3 Введение

А. 4 Физические, химические, фармацевтические свойства и состав лекарственной формы

А. 5 Доклинические исследования/испытания:

А. 5.1 Фармакодинамика

А. 5.2 Фармакокинетика

А. 5.3 Токсикология

А. 6 Клинические исследования/испытания:

А. 6.1 Фармакокинетика исследуемого лекарственного средства у человека

А. 6.2 Безопасность и эффективность

А. 6.3 Пострегистрационный опыт применения

А. 7 Заключение и рекомендации для исследователя

Ссылки на:

Публикации

Отчеты

Данные ссылки должны быть приведены в конце каждой главы

Приложения (при наличии)</sup>

5. 
   ^{Основные документы клинического исследования/испытания}
   

1. 
   ^{Введение}
   

<sup>Основными документами клинического исследования/испытания являются те, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования/испытания и качество полученных данных. Они служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором требований настоящего стандарта и законодательства Республики Казахстан.

Основные документы необходимы для выполнения ряда важных задач. Своевременное оформление основных документов в файлы исследователя способствует успешному выполнению своих функций исследователем, спонсором и монитором. Документы являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции уполномоченного органа.

Ниже приведен минимальный перечень основных документов. Документы делятся на три группы в зависимости от стадии клинического исследования/испытания:</sup>

1. 
   ^{до начала клинической фазы исследования/испытания;}
   
2. 
   ^{в ходе клинической фазы исследования/испытания;}
   
3. 
   ^{после завершения или досрочного прекращения исследования/испытания.}
   

<sup>В каждом документе указываются файлы хранения: в файлах исследователя и/или спонсора. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

Файлы исследования/испытания формируются в начале исследования/испытания на клинической базе и в офисе спонсора. Исследование/испытание можно считать завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов.

Любой документ, перечисленный в настоящем стандарте может быть затребован спонсором для проведения аудита и уполномоченным органом для проведения инспекции.</sup>

2. 
   ^{В период планирования клинического исследования/испытания}
   

<sup>На стадии планирования исследования/испытания до его формального начала создаются документы, согласно Таблице 1.

Таблица 1</sup>

Наименование документа	Обоснование наличия документа в файле	Отметка о наличии в файлах
		Иссле­до­ватель	Спонсор
Брошюра исследователя	Документально закрепить факт передачи исследователю необходимой и актуальной научной информации об исследуемом продукте	+	+
Подписанный протокол и поправки к нему (если таковые имеются), образец индивидуальной регистрационной карты (ИРФ)	Документально закрепить факт утверждения спонсором и исследователем протокола/поправок и ИРФ	+	+
Информация, предоставляемая испытуемому: Форма информированного согласия (включая все необходимые разъяснительные материалы) Любая другая письменная информация - Рекламные объявления для привлечения испытуемых в исследование/ испытание (если используются)	Документально оформить факт получения информированного согласия Документально подтвердить, что испытуемым будет предоставлена соответствующая (с точки зрения содержания и доступности для понимания) письменная информация, помогающая им дать согласие на основе полной информированности Документально подтвердить, что меры по привлечению испытуемых адекватны, и отсутствует элемент принуждения	+ + +	+ +
	Документально закрепить финансовое соглашение по исследованию/испытанию между спонсором и исследователем/организацией	+	+
Страховое обязательство (если требуется)	Документально подтвердить, что в случае причинения ущерба, связанного с исследованием/испытанием, испытуемым будет доступна компенсация	+	+
Подписанное соглашение вовлеченных сторон, например: между исследователем и спонсором между исследователем и контрактной исследовательской организацией - между спонсором и контрактной исследовательской организацией	Документально закрепить соглашения:	+ + +	+ + (если требуется) +
Датированное и документально оформленное одобрение Республиканской комиссии и/или комиссии по вопросам этики следующих документов: протокола и любых поправок ИРФ (если требуется) формы информированного согласия любой другой письменной информации, предоставляемой испытуемым; рекламных объявлений для привлечения испытуемых в исследование/испытание (если используются) информации о компенсации испытуемым (при наличии) любых иных /одобренных документов	Документально подтвердить, что данное исследование/испытание было рассмотрено и одобрено Республиканская комиссия и/или комиссией по вопросам этики. Указывают номер версии и дату документа	+	+
Состав национальной комиссии и/или комиссии по вопросам этики	Документально закрепить соответствие состава национальной комиссии и/или комиссии по вопросам этики	+	+ (если требуется)
Утверждение протокола уполномоченным органом	Документально подтвердить разрешение уполномоченного органа получено до начала исследования/испытания	+	+
Curriculum vitae и/или другие документы, подтверждающие квалификацию исследователей и соисследователей	Документально подтвердить квалификацию и пригодность для проведения исследования/испытания и/или осуществления медицинского наблюдения за испытуемыми	+	+
Границы нормальных показателей для клинических/ медицинских/лабораторных/технических процедур и/или тестов предусмотренных протоколом	Документально закрепить границы нормальных показателей для лабораторных тестов	+	+
Медицинские/лабораторные/технические процедуры/тесты сертификация или аккредитация или внутренний и/или внешний контроль качества или другие методы подтверждения (где требуется)	Документально подтвердить пригодность оборудования для проведения требуемых тестов и обеспечения надежности результатов	+ (если требуется)	+
Образцы этикеток на упаковках исследуемых продуктов	Документально подтвердить соблюдение соответствующих требований к маркировке исследуемого препарата и пригодность инструкций для испытуемых	-	+
Инструкция по обращению с исследуемыми продуктами и расходными материалами (если не включено в протокол или Брошюру исследователя)	Документально закрепить инструкции для обеспечения надлежащего хранения, упаковки, распределения и утилизации исследуемых продуктов и расходных материалов.	+	+
Учет поставок исследуемых продуктов и расходных материалов	Документально закрепить даты и способ поставки, номера серий исследуемых продуктов и расходных материалов. Позволяет отследить серию продукта, контролировать условия поставки и вести учет	+	+
Сертификаты анализов поставленных исследуемых продуктов	Документально подтвердить подлинность, чистоту и количественное содержание активного вещества (дозировку) исследуемых продуктов	-	+
Процедуры раскрытия кода для исследований/ испытаний, проводимых слепым методом	Документально закрепить процедуру экстренной идентификации маскированного исследуемого продукта без нарушения маскировки для остальных испытуемых	+	+ (третья сторона, если требуется)
Рандомизационный список	Документально закрепить метод рандомизации испытуемых	+	+ (третья сторона, если требуется)
Отчет монитора о предварительном визите	Документально подтвердить приемлемость исследовательского центра для данного исследования/испытания	-	+
Отчет монитора о стартовом визите	Документально подтвердить факт ознакомления исследователя и занятого в исследовании/испытании персонала с процедурами исследования/испытания	+	+

13. 
    ^{В период клинической фазы исследования/испытания}
    

^{В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования/испытания необходимо добавлять документы, указанные в Таблице 2.
Таблица 2}

Обновленные версии Брошюры исследователя	Документально закрепить факт своевременного сообщения исследователю необходимой информации по мере ее поступления	+	+
Любое изменение: протокола/поправок и ИРФ формы информированного согласия любой другой письменной информации, предоставляемой испытуемым рекламных объявлений для привлечения испытуемых в исследование/ испытание (если используются)	Документально закрепить изменения данных документов, произведенные во время исследования/испытания	+	+
Датированное и документально оформленное утверждение/одобрение национальной комиссии и/или комиссии по вопросам этики следующих документов: поправок к протоколу новых редакций: формы информированного согласия предоставляемых испытуемым материалов рекламных объявлений для привлечения испытуемых в исследование/ испытание (если используется) других утвержденных/одобренных документов результатов периодического рассмотрения документации по исследование/ испытанию (где требуется)	Документально подтвердить факт рассмотрения и утверждения/одобрения национальной комиссии и/или комиссии по вопросам этики поправок и/или новых редакций. Указывается редакция и дата документа	+	+
Где требуется, разрешение/одобрение/уведомление уполномоченных органов для: поправок к протоколу и других документов	Документально закрепить соответствие нормативным требованиям	+ (если требуется)	+
Научную биографию (curriculum vitae) новых исследователей и/или соисследователей		+	+
Изменения границ нормальных показателей для предусмотренных протоколом медицинских/лабораторных/технических процедур/тестов	Документально закрепить нормальный диапазон значений тестов, измененных в ходе исследования/испытания	+	+
Изменения в медицинских/лабораторных/технических процедурах/тестах: сертификация или аккредитация или внутренний и/или внешний контроль качества или другие методы подтверждения (где требуется)	Документально подтвердить, что тесты продолжают отвечать требованиям в течение периода исследования/испытания	+ (если требуется)	+
Документация по поставкам исследуемых продуктов и расходных материалов		+	+
Сертификаты анализа новых серий исследуемых продуктов		-	+
Отчеты мониторов о визитах	Документально закрепить визиты мониторов и их результаты	-	+
Существенные для исследования/испытания переговоры/переписка (помимо визитов): переписка записи встреч записи телефонных переговоров	Документально закрепить любые соглашения либо существенные переговоры, касающиеся вопросов проведения исследования/испытания, его административных аспектов, нарушений протокола, отчетности по нежелательным явлениям	+	+
Подписанные формы информированного согласия	Документально подтвердить, что согласие каждого испытуемого получено в соответствии с GCP и протоколом до начала участия в исследовании/испытании. Кроме того, документально закрепить разрешение на прямой доступ	+	+
Первичная документация	Документально подтвердить факт существования испытуемого и достоверность собранных данных. Включить исходные документы, относящиеся к исследованию/испытанию, лечению и анамнезу испытуемого	+	+
Заполненные, датированные и подписанные индивидуальные регистрационные карты (ИРК)	Документально оформить подтверждение исследователем или уполномоченными сотрудниками исследователя зарегистрированных данных	+ (копия)	+ (оригинал)
Документирование исправлений в ИРК	Документально закрепить все изменения/дополнения или исправления, сделанные в ИРК после записи первоначальных данных	+ (копия)	+ (оригинал)
Уведомление спонсора исследователем о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты	Уведомление спонсора исследователем о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты согласно	+	+
Уведомление спонсором и/или исследователем (что применимо) уполномоченных органов и Республиканскую комиссию/комиссию по вопросам этики о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях и о другой информации по безопасности.	Уведомление спонсором и/или исследователем (что применимо) уполномоченных органов и Республиканскую комиссию/комиссию по вопросам этики о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях и о другой информации по безопасности	+	+
Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности	Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности	+	+
Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые Республиканской комиссией/комиссией по вопросам этики и уполномоченным органам	Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые Республиканской комиссией/комиссией по вопросам этики уполномоченным органам	+	+ (если требуется)
Журнал скрининга испытуемых	Документально закрепить идентификацию испытуемых, прошедших перед исследованием/испытании скрининг	+	+ (если требуется)
Список идентификационных кодов испытуемых	Документально подтвердить, что исследователь/организация хранит конфиденциальный список имен всех испытуемых, которым при включении в исследование/испытание были присвоены идентификационные коды. Позволяет исследователю/организации идентифицировать любого испытуемого	+	-
Журнал регистрации включения испытуемых	Документально закрепить хронологическую последовательность включения испытуемых по идентификационным кодам	+	-
Учет исследуемого продукта в исследовательском центре	Документально закрепить использование исследуемого продукта в соответствии с протоколом	+	+
Лист образцов подписей	Документально закрепить образцы подписей и инициалов всех лиц, уполномоченных вносить данные и/или исправления в ИРК	+	+
Учет хранящихся образцов биологических жидкостей/тканей (если имеются)	Документально закрепить местонахождение и идентификацию хранящихся образцов в случае необходимости проведения повторных анализов	+	+

13. 
    ^{После завершения или прекращения исследования/испытания}
    

^{После завершения или прекращения исследования/испытания все документы, перечисленные в 11.2 и 11.3 должны содержаться в файле исследования/испытания вместе с документами указанными в Таблице 3.
Таблица 3}

Учет исследуемого лекарственного препарата на клинической базе	Документально закрепить использование исследуемого продукта в соответствии с протоколом. Документально закрепить результаты окончательного подсчета количества исследуемого продукта, полученного исследовательским центром, выданного испытуемым, возвращенного испытуемыми и возвращенного спонсору	+	+
Документация по уничтожению исследуемого продукта	Документально закрепить факт уничтожения неиспользованных исследуемых продуктов спонсором или в исследовательском центре	+ (если уничтожен на клинической базе)	+
Итоговый список идентификационных кодов испытуемых	Сделать возможной идентификацию всех включенных в исследование/испытание испытуемых в случае необходимости их последующего наблюдения. Список должен храниться с соблюдением требований конфиденциальности в течение согласованного срока	+	-
Сертификат аудита (если имеется)	Документально закрепить факт проведения аудита	+	+
Отчет монитора о завершающем визите	Документально закрепить окончание всех мероприятий исследования/испытания, необходимых для завершающего визита, и наличие копий основных документов в соответствующих файлах	-	+
Документация по распределению испытуемых по группам и раскрытию кодов	Возвращается спонсору для документального закрепления имевших место случаев вскрытия кодов	-	+
Итоговый отчет исследователя, предоставляемый в Республиканскую комиссию и/или комиссию по вопросам этики (если требуется) и уполномоченным органам (где применимо)	Документально закрепить завершение исследования/испытания	+	+
Отчет о клиническом исследовании/испытании	Документально закрепить результаты исследования/испытания и их интерпретацию	+ (если необходимо)	+

Приложение В

(справочное)

Библиография

[1] ICH GCP. Guideline for Good Clinical Practice. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH	Руководство по Надлежащей клинической практике. Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком, которое, разработано с учетом действующих требований надлежащей клинической практики Европейского Союза, Соединенных Штатов Америки и Японии, а также Австралии, Канады и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)
2 Закон Республики Казахстан от 09.11.04 г. № 603-II	«О техническом регулировании»
3 Закон Республики Казахстан от 11.07.1997 г. №151-I	«О языках в Республике Казахстан»
4 Закон Республики Казахстан от 13.01.04 г. №522-II	«О лекарственных средствах»
5 Закон Республики Казахстан от 04.06.03 г. №430	«О системе здравоохранения»
6 Закон Республики Казахстан от 07.07.06 г. №170	«Об охране здоровья граждан»
7 Приказ Комитета здравоохранения МЗ образования и спорта от 10.05.1999 г. №238	«Инструкция по хранению различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения в аптечных организациях, фармацевтических предприятиях и лечебно-профилактических учреждениях» и «Инструкция о порядке хранения и обращения с лекарственными средствами, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами в аптечных организациях и фармацевтических предприятиях»
8 Приказ МЗ РК от 14.02.2005 года №52	«Об утверждении Инструкции по проведению мониторинга побочных действий лекарственных средств в Республике Казахстан»
9 Постановление Правительства Республики Казахстан от 29.12.1995 г. №1894	«Об утверждении порядка по уничтожению или дальнейшей переработке продукции и товаров в случае признания их
10 Приказ МЗ РК от 14.02.2005 г. №53	«Об утверждении Инструкции по проведению клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств в Республике Казахстан»

__________________________________________________________________

УДК 615.03.004.14:001.32 МКС 11.220.01
Ключевые слова: государственный стандарт, клиническая база, клинические исследования/испытания, испытуемый, исследователь, исследуемое лекарственное средство, побочная реакция, спонсор, уполномоченный орган, комиссия по вопросам этики, комитет по вопросам этики

__________________________________________________________________