Опухоль (лат. Tumor, blastoma; греч neoplasma, oncos) – патологическая неконтролируемая организмом пролиферация клеток с отно- сительной автономией обмена веществ и существенными различиями в строении и свойствах
жүктеу/скачать 1.38 Mb. Pdf көрінісі
|
- Бұл бет үшін навигация:
- (антионкогенов) Повреждение генов, регулирующих апоптоз Повреждение генов репарации
- Механизм превращения протоонкогенов в онкогены
| инициация
Активация Онкогенов (превращение прото- онкогена в онкоген) Инактивация генов супрессо- ров (антионкогенов) Повреждение генов, регулирующих апоптоз Повреждение генов репарации ДНК 1. ПРЕВРАЩЕНИЕ ПРОТООНКОГЕНОВ В ОНКОГЕНЫ – АКТИВАЦИЯ ОНКОГЕНОВ Протоонкогены – это гены, стимулирующие пролиферацию. Они кодируют синтез факторов роста (sis), рецепторов для факторов роста (c-erb), вторич- ных посредников передачи митогенного сигнала к ядру (ras), факторов транскрипции (c-myc). Механизм превращения протоонкогенов в онкогены 1) Точечная мутация протоонкогена 2) Транслокация протоонкогенов 3) Амплификация протоонкогена - увеличение числа протоонкоге- нов, обладающих в норме небольшой активностью Химические, физические, биологиче- ские канцерогены 11 4) Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего рядом расположенные гены. Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток. 2. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК Для превращения нормальной клетки в опухолевую in vivo необходима кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролифера- ции Гены супрессоры Ингибиторы роста Адгезивные молекулы на поверхности кле- ток Посредники пе- редачи сигнала от мембран к ядру Ингибиторы транскрипции и клеточного цикла (BRCA-1) – breast cancer –рак груди (DCC)- deleted in co- lon carcinoma , - карцинома кишечника АРС - Adenomatous polyposis coli -полипоз толстого кишечника (NF-1 - neurofibromin) - нейрофиброма- тоз Rb – контролиру- ет клеточный цикл, p53 – «поли- цейский», «надзиратель» клеточного гено- ма Нерегулируемая пролиферация МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53 повреждение ДНК Есть р53 нет р53 Остановка клеточного цикла в фазе G1 продолжение клеточного деления Невозможность репарации успешная репарация ДНК Апоптоз продолжение деления клон мутантных клеток В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют функции: Факторов роста (sis) Рецепторов для факторов роста (c-erb) Вторичных посред- ников передачи мито- генного сигнала (ras) Факторов транскрипции (c-myc) 12 Нерегулируемая пролиферация 3. УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «само- убийства клеток» включается разнообразными внешними по отношению к клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (не- возможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для CD95, Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следую- щие стадии: Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95, Fas-рецепторов Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фак- тора некроза опухолей, Fas/Apo-I рецептор, СD95). Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система фосфолипазы С, ионы кальция и др). Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и проте- олитических ферментов (сериновых протеаз, специфических цис- теиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов) фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета апоптозные тельца В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате на- рушения функции генов, регулирующих этот процесс. Гены, регулирующие апоптоз Гены, стимулирующие апоптоз (bax) Гены, тормозящие апоптоз (bcl-2) 4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК 13 Гены репарации ДНК Повреждение генов репарации неспа- ренных оснований (mismatch repair)- hMSH2, hMLH1, hPMSI, hPMS2 невозможность коррекции ошибок со- единения аденина, тимина, гуанина и цитозина широкомасштабная нестабильность ге- нома Повреждение генов эксцизионной репарации невозможность устранения мута- ций ДНК возрастает риск возникновения рака кожи под действием ультра- фиолетовых лучей. амплификация активированных онкогенов, дополнительные генные и хро- мосомные абберации, активация трансмембранной сигнальной системы, ак- тивация протеинкиназы С, стимуляция секреции факторов роста другими клетками под влиянием промоторов. Стимуляция клеточного деления формирование опухолевого узла нестабильность генома продолжающиеся мутации появление более злокачественных клонов, селекция наиболее устойчи- вых к защитным силам организма и действию лекарственных препаратов опухолевых клеток жүктеу/скачать 1.38 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|