Клиническая картина острых вирусных гепатитов

Продолжительность инкубационного периода при ОГА – 2-4 недели (минимум-7 дней, максимум – 7 недель), при ОГВ – 2-4 месяца (минимум – 6 недель, максимум – 6 месяцев).

Период реконвалесценция – это обратное развитие заболевания.

По тяжести выделяют легкую, средней тяжести, тяжелую форму, последняя характеризуется развитием тяжелой печеночно-клеточной недостаточности. Различают следующие клинические формы заболевания – желтушная, безжелтушная, стертая, латентная, холестатическая (с признаками внутрипеченочного холестаза и длительной, до 4 месяцев, желтухой), фулминантная или молниеносная (острый печеночный некроз), отечно-асцитическая. Варианты течения: острое циклическое – до 2 месяцев, затяжное (3-12 месяцев). Исходы - выздоровление, смерть, переход в хронический гепатит, остаточная гепатомегалия (постгепатитный фиброз), доброкачественная гипербилирубинемия типа Жильбера. Осложнения – печеночная кома, поражение желчных путей, отечно-асцитический синдром.

Отягощающие факторы – сопутствующие заболевания, алкоголизм, беременность, физическая активность и несоблюдение диеты, ранний детский и пожилой возраст, медикаментозные влияния.

Летальность связана с фулминантными формами, практически никогда не наблюдается при ОГА, менее 1 % при ОГВ, 2% - ОГС, наиболее часто сопровождает сочетанные формы. До 70% фулминантных форм ОВГ обусловлено сочетанной инфекцией. Суперинфекция вирусом гепатита А повышает риск развития фатального гепатита у больных ХГС до 35%, а ХГВ – до 12%. В связи с этим в Австралии принято соглашение об обязательной вакцинации больных хроническими заболеваниями печени от гепатита А. Если больной выживает после молниеносной формы заболевания, то наблюдается переход в постнекротический цирроз печени.

Фулминантный гепатит – это массивный некроз печеночной паренхимы, развивается печеночная кома вследствие токсического воздействия аммиака, фенолов, индола, индикана, меркаптанов, низкомолекулярных жирных кислота, все эти токсические продукты в норме обезвреживает печень. Клиника фулминантного гепатита: нарастает слабость, желтуха, характерны головные боли, анорексия, тошнота, рвота, развитие геморрагического синдрома, гипотония, глухость тонов сердца, «хлопающий» тремор и, наконец, кома. Печень прогрессивно уменьшается (пустое подреберье), появляется печеночный запах (обусловлен выделением мекаптанов при распаде белков), нарастают лабораторные признаки ПКН. Осложнения фулминантного гепатита – отек мозга, массивные желудочно-кишечные кровотечения, острая почечная недостаточность, пневмония, сепсис.

Биохимическое исследование выявляет синдром цитолиза (ферменты повышаются уже в продромальный период и даже инкубационный), который сопровождается иммунно-воспалительным синдромом. Иногда обнаруживается синдром холестаза (при холестатических вариантах течения заболевания) и разной степени выраженности синдром печеночно-клеточной недостаточности (ПКН).

Специфические маркеры гепатитов позволяют провести этиологическую диагностику. Используются иммунологические методы. ОГА подтверждается выявлением антител к вирусу А (иммуноглобулины класса М), их обнаруживают уже в инкубационном периоде и титр быстро нарастает. Для ОГВ маркером присутствия вируса является обнаружение НВs антигена (австралийский антиген), в фазу репликации помимо HBs антигена выявляют НВе антиген (маркер репликации). НВс антиген может быть выявлен только в пунктате печени, в сыворотке крови в остром периоде (в период репликации) находят антитела к НВс класса М, они уходят по мере стихания процесса, а появляются антитела класса IgG. В период реконвалесценции исчезает НВе антиген и появляются антитела к этому антигену (сероконверсия). Маркером репликации является также положительная ПЦР реакция на ДНК вируса. Если вирус ОГ В мутантный (без НВе антигена), тогда для определения фазы репликации вируса ориентируются по ДНК. Для ОГС характерно обнаружение антител к вирусу и маркером репликации является РНК вируса. РНК вируса гепатита С появляется в сыворотке крови больного уже через 1-2 недели после контакта с вирусом, а повышение АЛТ отстает на 10-12 недель. У выздоровевших от ОГС РНК исчезает, а антитела остаются.

Для ОГД маркерами заболевания являются антитела к вирусу и РНК.

При легком течении заболевания медикаментозную терапию ограничивают до минимума – обильное питье, частично в виде 5% глюкозы, витаминотерапия, лучше в натуральном виде. По мере нарастания тяжести, развития интоксикации проводят парентеральную инфузионную терапию для стабилизации содержания электролитов и рН крови – растворы Рингера, 5% глюкозы, гемодез, реополиглюкин, При ацидозе – раствор бикарбоната натрия, при алкалозе – 5% аскорбиновая кислота. Лечение фулминантных форм трудно и ни один метод не дает гарантии. Для обеспечения жизненно важных функций больного помещают в реанимационное отделение. Проводится массивная инфузионная терапия, вводятся аминокислотные смеси, специальные гепатотропные растворы - аминоплазмаль Гепа, аминостерил Н-Гепа, гепатамин, аминосол, гепасол А. Назначается гепа-мерц и другие препараты, обеспечивающие связывание и метаболизм аммиака. Используются антипротеазы (гордокс, контрикал и др.) В этот период необходимо ограничение белка в пище. С целью внепеченочного очищения применяют обменные переливания крови, плазмаферез, гемосорбцию, в прошлом с этой целью использовали печень животного (свинья). Для подавления аммониогенной флоры кишечника назначают антибиотики широкого спектра, лактулозу. Наиболее радикальным средством лечения фулминантного гепатита является пересадка печени.

Этиологическое лечение – интерферон применяют только при ОГС.

Больные остаются на диспансерном наблюдении в течение года с регулярными осмотрами через 1,3,6,9 и 12 мес.

Для профилактики острых вирусных гепатитов проводится вакцинация. Имеются вакцины против вируса гепатита А и В (в том числе и генно-рекомбинантная). Ведутся упорные работы по созданию вакцины, защищающей от вируса С. Вакцинация в настоящее время проводится широко (дети, подростки, медицинские работники и др.).

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ
Определение. Хронический гепатит (ХГ) – хроническое воспаление в печени, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 мес.

Классификация ХГ (Лос-Анжелес, 1994) основана на следующих признаках: этиология, клиническая стадия, активность (тяжесть гистологических изменений), гистологическая стадия (степень фиброза).

Этиология. Вирусы гепатита В (вызывает хронизацию заболевания в 10-15%), В+Д (в 55%), С (в 80%), G; аутоиммунные гепатиты, болезнь Вильсона, лекарственные поражения, иногда недостаточность альфа-1-антитрипсина, алкоголь. Как указано выше, примерно в 70% случаев ХГ обусловлены вирусной инфекцией.

По клинической стадии выделяют обострения и ремиссии. Активность заболевания определяется прежде всего по морфологической картине, которая выявляется при пункционной биопсии печени. Предложен индекс гистологической активности (шкала Кноделла): 1-3 балла – минимальная, 4-8 – легкая, 9-12 – средняя, 13-18 – тяжелая. Если не проводится пункционная биопсия, то условно можно судить о степени активности по уровню трансаминаз. Повышение активности трансаминаз до 3 норм – минимальная, 3-10 - умеренная, выше 10 - высокая активность. Гистологическая стадия может быть выявлена только при морфологическом исследовании, выделяют отсутствие фиброза, слабый, умеренный, тяжелый фиброз и, наконец, цирроз печени (ЦП).

ХГС также формируется благодаря персистенции вируса. Вирус С обладает незначительным прямым цитопатогенным действием, а также иммуно-опосредованным. Персистенция вируса и высокая частота хронизации связана с тем, вирус изначально имеет несколько разновидностей и, кроме того, модифицируется (мутирует) в процессе жизнедеятельности, уходя от воздействия иммунной системы. Вирус Д присоединяется в вирусной инфекции В в виде ко- или суперинфекции, оказывает прямое цитопатогенное действие, Он подавляет репликацию вируса В, а сам непрерывно реплицируется, поддерживая высокую активность процесса и приводя к хронизации.

При морфологическом исследовании выявляются «ступенчатые» и реже «мостовидные» некрозы паренхимы, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация долек и портальных трактов.

При лабораторном исследовании – у части больных находят ускорение СОЭ и лимфопению. При биохимическом исследовании в период обострения выявляют синдром цитолиза, иммунно-воспалительный (мезенхимально-воспалительный), иногда признаки внутрипеченочного холестаза, при тяжелом течении – синдром печеночно-клеточной недостаточности, тогда в клинической картине заболевания появляется геморрагический синдром и печеночная энцефалопатия. Этиология ХГ уточняется при серологическом исследовании вирусных маркеров. При отсутствии маркеров анализируется анамнез (лекарства, алкоголь), исследуют обмен меди, уровень церуллоплазмина (снижен при болезни Вильсона), альфа-1 антитрипсина и фенотип больного, обмен железа (гемохроматоз), для диагностики аутоиммунного гепатита (АИГ) исследуют аутоантитела.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) в самого начала протекает как хроническое заболевание. Поражение печени связано с появлением аутоантител. Это антитела к ядрам клеток (антинуклеарные), антиактиновые, антитела к гладкой мускулатуре (1 тип), печеночно-почечному липопротеиду (2 тип) и др. Некоторые авторы выделяет еще 3 тип, однако он не четко очерчен. АИГ – типичное имуннодефицитное заболевание, при нем обнаружен дефицит Т-лимфоцитов, тормозящих образование антител (Т-супрессоров). Этиология не ясна. Имеется четкая связь с определенными антигенами главного комплекса гистосовестимости. Болеют чаще девочки и женщины до 20 лет и в менопаузе. Заболевание протекает как гепатит с высокой активностью и характеризуется наличием разнообразных внепеченочных поражений. Поэтому прежде этот гепатит называли «люпоидный» по сходству с системной красной волчанкой. Наблюдается полиартрит, кожные высыпания, генерализованная лимфоаденопатия, плеврит, гломерулонефрит, эндокринные изменения и др.

При гепатитах вирусной этиологии в фазе репликации вируса применяют антивирусные препараты. Это прежде всего препараты альфа-интерферона (реаферон, интрон, веллферон и др.), которые назначают в виде внутримышечных инъекций по определенным схемам длительное время - 6-12-18 месяцев. К сожалению, терапия интерфероном не решила проблему лечения хронических вирусных гепатитов, так как далеко не все больные отвечают на лечение, нередко возникают серьезные побочные явления, требующие прекращения интерферонотерапии (лейко- и тромбоцитопения, развитие патологии щитовидной железы, депрессия и др.). В процессе лечения может вырабатываться толерантность к альфа-интерферону, появляются нейтрализующие антитела, особенно к рекомбинантному интерферону, содержащему 1 белок и, наконец, в связи с высокой стоимостью препарат доступен не всем больным. В последнее годы при хронических вирусных гепатитах начали применять аналоги нуклеозидов (ламивудин при ХГВ, рибавирин при ХГС и др.), блокирующих образование нуклеиновой кислоты вируса. Применение ламивудина дает меньшее количество побочных явлений чем интерферон, это таблетированный препарат, эффективность его большая, чем интерферона, однако, стоимость ламивудина также очень высока. Сейчас принят ряд схем лечения хронических вирусных гепатитов интерфероном в сочетании с аналогами нуклеозидов.

Изыскиваются новые методы лечения вирусных гепатитов и прежде всего С. К новым лекарственным препаратам, еще не прошедшим клинических испытаний, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие активность ферментов, кодированных геномом ВГС. Эти противовирусные агенты уже применяются при ВИЧ инфекции. Есть обнадеживающие пилотные исследования тимозина – альфа, исследуются возможности применения некоторых видов цитокинов, интерлейкинов. Были получены положительные результаты от НПВП в группе больных, не ответивших на терапию интерфероном. Возможно также применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов.

АИГ лечится, как и другие аутоиммунные заболевания, кортикостероидами и цитостатиками, оказывающими иммуносупрессивный эффект.

В этом периоде заболевания наиболее часто обнаруживаются такие признаки, как «звездочки» (своеобразные телеангиоэктазии на коже плечевого пояса), «печеночные ладони» (гиперемия возвышенных частей ладони), гинекомастия (появление железистой ткани в грудных железах у мужчин). У больных яркие губы и язык, иногда заметен румянец в области скул, у мужчин меняется тип оволосения на передней грудной и брюшной стенке на женский. Все это «малые» печеночные признаки обусловлены нарушением метаболизма в печени вазоактивных веществ и половых гормонов.

Наиболее ранним проявлением СИНДРОМА ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ является спленомегалия. Затем присоединяется нарастающий асцит, появляются обходные пути (анастомозы) между системой портальной вены и полыми венами (порто-кавальные анастомозы). Их можно видеть на слизистой оболочке пищевода и кардиального отдела желудка в виде варикозно расширенных вен, на передней брюшной стенке («голова медузы»), слизистой оболочке прямой кишки (геморрой). При выраженном синдроме портальной гипертензии в клиническом анализе крови обнаруживают тромбоцитопению, а затем лейкопению и анемию – синдром гиперспленизма. Тромбоцитопения, печеночная недостаточность (снижение продукции гепатоцитами факторов свертывания) и портальная гипертензия способствуют развитию грозного осложнения портальной гипертензии – кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода. Его признаки – рвота неизмененной кровью.

Кровотечение из вен пищевода опасно не только само по себе, но и как фактор, провоцирующий резкое прогрессирование печеночной недостаточности вплоть до развития печеночной комы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ характеризуется прежде всего нервнопсихическими нарушениями, которые иногда могут быть обратимыми. Этот симптомокомплекс нарушений деятельности ЦНС обозначают термином ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) вызывается нейротоксическим действием продуктов белкового обмена и, прежде всего, аммиака, который в норме почти полностью обезвреживается в печени. Уменьшение при циррозе печени количества функционирующих печеночных клеток и шунтирование крови через портокавальные анастомозы в обход печени (портосистемная энцефалопатия) приводят к появлению в крови не только повышенных концентраций аммиака, но и других токсических продуктов белкового и жирового обмена. Дисбаланс аминокислот приводит к синтезу из ароматических аминокислот ложных нейротрасмедиаторов. Усиливается ГАМКергическая передача нервных импульсов в головном мозгу. В последнее время признается, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроглии (астроцитов) со вторичным поражением нейронов.

Различают 5 степеней ПЭ, самая начальная (латентная, субклиническая, диагностируется при помощи психометрических тестов) обнаруживается уже у 70% больных ЦП. Конечная стадия – это печеночная кома. У больных развиваются расстройства сознания, сначала в виде нарушения ритма сна, меняется поведение больного (эйфория, ребячливость, агрессивность, раздражительность или безразличие к окружающим). Характерен своеобразный «хлопающий» тремор. Нарушения сознания нарастают и заканчиваются комой. Одновременно наблюдаются геморрагические явления в виде кровоточивости десен, носовых кровотечений, «синяков» в начале в местах инъекций, а затем и спонтанных. Характерен сладковатый «печеночный запах» изо рта.

Смерть больных циррозом печени может наступить не только в результате кровотечения или печеночной комы, но быть следствием присоединившегося заболевания (пневмония). У части больных на фоне ЦП развивается ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ. Особенно часто это случается при ЦП вирусной этиологии. Поэтому вирусы В и С считают онкогенными вирусами. В диагностике первичного рака печени помогает не только УЗИ, компьютерная и магниторезонансная томография, но и пункционная биопсия печени, а также определение особого белка, альфа-фетапротеина, который появляется в сыворотке крови больных первичным раком печени.

Среди ЦП особое место занимает ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ печени. Это заболевание, протекающее как асептический холангиолит, имеет аутоиммунную природу. Основным симптомом заболевания является выраженная желтуха, сопровождающаяся мучительным зудом и нарушением пищеварения, в связи с резким снижением выделения желчи. Лабораторные данные соответствуют синдрому холестаза (паренхиматозная желтуха с очень высоким уровнем прямого билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы, гиперхолестеринемия). Заболевание имеет длительное течение иногда до 10 лет, но в финале присоединяется синдром портальной гипертензии и печеночная энцефалопатия.

При появлении признаков ПЭ для уменьшения всасывания токсических продуктов белкового обмена из кишечника назначают невсасывающиеся антибиотики per os, а также эффективно применение лактулозы до легкого послабления. Лактулоза угнетает образование в кишечнике аммониогенных бактерий за счет подкисления среды, служит источником энергии для сахаролитических бактерий, сокращает время пассажа по толстой кишке (ускорение выведения и уменьшение всасывания аммиака). Показана инфузионная дезинтоксикационная терапия с использованием препаратов, усиливающих превращение аммония в нетоксичную мочевину (орницетил, гепа-мерц и др.). Возможно применение гемосорбции, гемодиализа через специальную крупнопористую мембрану, пересадка печени. Донором для пересадки печени может быть родственник (используется часть его печени, обычно этот метод применяется у детей) или берут трупную печень. К сожалению, пересадка печени при заболеваниях вирусной этиологии не освобождает организм от вируса, так как вирус живет не только в печени, но и в селезенке, костном мозге, клетках крови и др., тем не менее она может продлить жизнь больного, а при острой печеночной недостаточности спасти от неминуемой гибели. Кроме того, получены сведения, что несмотря не неизбежную реинфекцию у больных с вирусными ЦП, прежде всего С, суммарная выживаемость инфицированных больных после трансплантации достигает 10 лет и не отличается от таковой у не инфицированных больных.

Разработка вакцин позволит снизить заболеваемость острыми вирусными гепатитами и тем самым значительно уменьшить число больных хроническими болезнями печени.