СОВРЕМЕННЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ

Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментоз­ной (а в последствии и полной) ремиссии при наивысшем качестве жизни. И если принципы индивидуальности, комплексности лечения, преемственности терапии, длительности ее проведения сформулированы на протяжении после­дних десятилетий, то приоритет - качество жизни больного - учитывается преимущественно в последнее время [3]. Вопрос обязатель­ности терапии эпилепсии после постановки диагноза также не означает, что необходимо как можно раньше начинать лекарственную терапию, так как существует достаточно большое число доброкачественных эпилептических синдромов и целый ряд состояний, при которых терапию можно не прово­дить вообще либо начинать только при отрицательной динамике заболевания.

Общие принципы терапии включают выбор адекватного АЭП, соответствующего форме эпилепсии, синдрому и типам припадков, подбор индивидуальной эффективной дозы препарата, при которой достигается ме­дикаментозная ремиссия либо существенно понижается частота припадков. Использование этой дозировки предполагает отсутствие побочных проявле­ний и осложнений приема АЭП. Регулярность приема учитывает фармакоки­нетику препарата. Скорость наращивания дозы также индивидуальна. Дли­тельность проведения лекарственной терапии составляет в среднем 2-5 лет и зависит от целого ряда факторов, тем не менее до 30-40% больных вынужде­ны получать терапию на протяжении всей своей жизни. Важна преемствен­ность терапии. Истинная фармакорезистентность на конечном этапе предпо­лагает хирургическое лечение.

Принятие решения о начале терапии всегда должно учитывать потенци­альную опасность длительного приема АЭП, так как у любой терапии возмож­ны побочные проявления. Лечащему врачу необходимо взвесить риск дли­тельного приема АЭП. Если у больного регистрируются очень редкие эпилептические припадки во сне либо частота припадков составляет 1 в 2-3 года, то нецелесообразность назначения лекарственной терапии очевидна, гак как за период лечения, который в среднем составляет 3 года, у больного и так не было бы припадков. Начало терапии включает устранение провоциру­ющих факторов (депривацию сна, прием алкоголя, исключение специфичес­кого стимула при рефлекторных эпилепсиях). Существуют состояния, при которых применение АЭП нецелесообразно. Диагноз эпилепсии не ставится в случае: рефлекторных (стимулзависимых) припадков; алкоголь-обусловленных припадков (при употреблении алкоголя либо его отмене); лекарственно-индупируемых припадков; ранних посттравматических припадков (в остром периоде черепно-мозго­вой травмы); единичном припадке либо серии припадков на протяжении суток, которые приравниваются к единичному припадку; редко повторяющихся припадках (олигоэпилепсия).

Точная диагностика формы эпилепсии (эпилептического синдрома) и установление типа припадков являются основой для проведения эффектив­ной терапии, так как выбор АЭП напрямую зависит от формы эпилепсии и вида эпилептических припадков. Дозировки препаратов и кратность приема должны соответствовать рекомендуемым (табл. 1). Достаточно распростра­ненной ошибкой в случаях “псевдорезистентности” является назначение ма­лых дозировок АЭП. Лечение эпилепсии обычно начинают с малых доз с по­степенным увеличением суточных дозировок до полного прекращения эпилептических припадков[4].
Таблица 1 - Клиническая характеристика АЭП при применении у взрослых .

Скорость увеличения (титрования) дозы зависит от препарата, и в на­стоящее время выделяют 2 группы АЭП [5]: препараты, требующие быстрого назначения среднетерапевгической дозы: ВК, ФТ, ОКБЗ, ГБП, ЛТЦ. Препараты с медленным титрованием до эффективной дозы: КБЗ, ЛТД, ТПМ, ТГБ, ЗНС.

На начальных этапах проводят монотерапию: суточную дозу препарата по­степенно повышают до достижения медикаментозной ремиссии припадков либо появления дозозависимых побочных проявлений. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой монотерапии и наличии признаков передозировки препаpaтa ею заменяют на другой. Возможно несколько вариантов постепенной замены одного АЭП на другой. Часто врачи снижают дозу первоначального препарата и наращивают дозу последующего. По публикациям российских ученых пре­имущественно необходимо придерживаться тактики назначения второго АЭП до достижения общепринятых дозировок с последующей постепенной отменой из­начального АЭП. Данный подход позволяет более правильно интерпретировать клинический эффект, так как при первом варианте продолжение припадков воз­можно в результате уменьшения дозы первого АЭП либо недостатка дозы второго. Кроме того, возможно непрогнозируемое парадоксальное учащение припад­ков на введение нового АЭП. Вместе с тем тезис приоритетности монотерапии совершенно недопустим при изначально труднокурабельных формах эпилепсий, и в этом случае уже на начальных этапах показана рациональная нолитерапия. По различным публикациям до 30-35% больных приходится проводить рациональ­ную политерапию (обычно 2 препаратами) с учетом взаимодействия АЭП. Одним из высокоэффективных сочетаний следует признать ВК+ЛТД.
Таблица 2 - Побочные “соматические” проявления АЭП.

Очень часто встречаются декомпенсации медикаментозной ремиссии. При­чинами срыва медикаментоз-ной ремиссии обычно являются нарушение дози­ровки и peгулярности приема АЭП больным либо самостоятельная отмена противоэпилептического пpeпарата. В результате срыва медикаментозной ремиссии требуются более высокие дозировки АЭП либо переход на новый АЭП.

Применение лекарственного мониторинга (исследование концентрации АЭП в сыворотке крови) показано при значительной межиндивидуальной вариации фар­макокинетических параметров в случаях: нелинейной кинетики препарата, напри­мер, при применении ФТ; узкого терапевтического коридора (опасность получе­ния нежелательных побочных и токсических проявлений); специфического контингента пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возра­ста, фудные дети и т.д.), у которых фармакокинетические параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического коридора, значительно отличаются от обычных средних значений; нарушений функции почек, печени или желудочно-кишечного тракта, влияющих на фармакокинетические параметры; полтерапии с учетом взаимовлияния нескольких препаратов; сомнения в регулярности приема АЭП пациентом. Однако лекарственный мониторинг является вспомогательным и приоритет клинической картины остается ведущим! Отмена препарата прово­дится, как правило, после достижения медикаментозной ремиссии через 2-5 лет и должна быть постепенной с учетом формы эпилепсии и ее прогноза[6].

Несмотря на описание целого ряда мишеней, на которые воздействуют АЭП, механизмы противоэпилептического влияния АЭП полностью не изучены. Ос­новные эффекты АЭП связаны с воздействием на ионные каналы, нейротрансмиттерные рецепторы и метаболизм нейротрапсмитгеров. Причем у некоторых АЭП последней генерации доказано существование нескольких механизмов, ко­торые реализуются синергично (табл.3). В практике невролога в настоящее вре­мя применяются преимущественно КБЗ и ВК (используются более чем в 50% всех случаев эпилепсии), однако в терапии эпилепсии до сих пор широко исполь­зуются барбитураты и сложные прописи, включающие 2 противоэпилептических препарата (смесь Серейского).

Карбамазепин является базовым препаратом в терапии парциальных эпи­лепсий. Он также эффективен в отношении изолированных генерализованных тонико-клонических припадков. Обладая также аналгезируюгоим, ангидепрессивным и тимолептическим действием, КБЗ широко применяется в неврологии при различных состояниях. Противоэпилептическим действием обладает также основной метаболит КБЗ карбамазепин-эноксид.

Противопоказан: при абсансах и миоклонических припадках, гиперчувстви­тельности к препарату, нарушении проводимости миокарда, глаукоме, простати­те, заболеваниях крови. Недопустимо совместное применение с ингибиторами МАО и препаратами лития. Взаимодействие с другими АЭП: являясь индуктором микросомальных ферментов печени, КБЗ снижает концентрации других АЭП.

Применение: назначается взрослым, начиная с 200 мг/сут при двукратном приеме с постепенным повышением суточной дозы на 200 мг в неделю до дости­жения эффекта, при отсутствии побочных проявлений (табл.2). Среднетерапев­тические дозы составляют 600-1200 мг/сут, однако индивидуальная доза зависит от переносимости. Принимается препарат 3 раза в сутки. Терапевтическая кон­центрация в сыворотке крови составляет 4-12 мг/л.

В настоящее время широко используются ретардные формы с контролиру­емым высвобождением активного вещества, позволяющие ограничиться 2-крат­ным приемом. Вальпроевая кислота является базовым препаратом в терапии генерализо­ванных эпилепсий, эффективным в отношении практически всех форм эпилепти­ческих припадков. Абсолютно показан при регистрации в ЭЭГ генерализован­ных билатерально-синхронных пароксизмов пик-волна; билатерально-синхронных пароксизмов в центральных отведениях. Препарат выбора при эпилептических энцефалопат иях. В отличие от других АЭП не вызывает парадоксального учаще­ния (аггравации) эпилептических пароксизмов.

Противопоказаниями являются нарушение функции печени и поджелудочной железы, ост­рый и хронический гепатит, в том числе семейный лекарственный, тромбоците» гения, геморрагический диатез, порфирия, индивидуальная непереносимость препарата. Взаимодействие с другими АЭП: являясь ингибитором микросомальных ферментов печени, ВК повышает концентрации других АЭП. Применение: препарат титруется быстро на протяжении 5-7 дней, а при хо­рошей переносимости - быстрее. Средняя суточная доза может достигать 3000 мг и выше. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 40—120 мг/л (табл.1). В настоящее время широко используются формы с контролируе­мым высвобождением активного вещества при 2-кратном приеме.

В отношении новых АЭП следует отметить, что их клиническая эффективность сопоставима с при­меняющимися и настоящее время АЭП, при лучшей переносимости и большей селективности первых. АЭП последней генерации часто имеют несколько си­нергичных механизмов действия. Расширение спектра противоэпилептических препаратов существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в том числе ее труднокурабельных форм. Клиническое применение новых АЭП упрощено, так как в большинстве своем не требует определения концентрации препарата в крови вследствие относительно-линейной фармако­кинетики. Вместе с тем новые АЭП также обладают существенно (иногда на порядок) более высокой стоимостью. В большинстве своем новые АЭП лицен­зированы в составе комплексной терапии эпилепсии, сведения относительно монотерапии накапливаются. Применение некоторых новых препаратов - ЛТД, ТГБ, ЗНС и ТПМ. требует более медленного титрования. Дальнейшие исследования позво­лят уточнить место каждого АЭП повой генерации в терапии эпилепсии. Как правило, спектр побочных эффектов различных АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменение показателей белой крови и ферментных систем пече­ни). Часть из них является дозозависимыми, другая группа включает чисто спе­цифические, присущие только определенному АЭП побочные проявления (на­пример, ограничение полей зрения при применении ВГБ). Суммарные побочные проявления и осложнения лекарственной терапии по соматическим системам отражены в табл.2. В связи с изучением побочных проявлений АЭП очень важ­ной является проблема провокации припадков и усугубления эпилепсии самими АЭП. О ней всегда следует помнить в качестве одной из причин труднокурабельности. Преимущественным механизмом, реализующим аггравацию припадков при генерализованных эпилепсиях, является идиосинкрастический, связанный с бло­кадой ионных каналов и увеличением ГАМК в головном мозге. На сегодняшний период наиболее доказанным считается аггравация абсансов КБЗ и генерализо­ванных симптоматических эпилепсий ВГБ. Также описано учащение абсапсов и тонико-клонических припадков при применении ФТ. Показано, что барбибура- ты могут провоцировать и усиливать абсансы. Опубликованы случаи отрицательной динамики при использовании БЗД в отношении тонических припадков, а также усиление миоклонических. ЭСМ может усиливать миоклонические и тонико-клонические припадки.

По поводу применения ГБП опубликованы наблюде­ния провокации препаратом абсансов и миоклонических припадков. Повыше­ние частоты эпилептических припадков при фокальной эпилепсии после введения нового АЭП в качестве дополнительного позволил распределить риск обострения следующим образом: ТПМ → ВГБ → ГБП → ЛТД → ОКЗ → ФТ → ЭСМ ФБ → гексамидин (ГМД) → КБЗ → ВК → БЗД (в порядке убывания частоты). Как видно из приведенного ряда, наиболее благоприятными АЭП яв­ляются карбамазепин, вальпроевая кислота и бензодиазепины. Аггравация при фокальных эпилепсиях противоэпилептическими препаратами предполагает не­сколько другие механизмы: усиление припадков терапевтическими дозами АЭП. парадоксальная реакция на АЭП, интоксикация АЭП, энцефалопатия вследствие приема АЭП, несоответствующее применение АЭП типу эпилептических при­падков и форме эпилепсии/эпилептического синдрома. Последний механизм ха­рактерен как для парциальной, так и для генерализованной эпилепсии. На прак­тике всегда имеется потенциальная вероятность аггравации эпилепсии, поэтому при ее возникновении следует пересмотреть диагноз и обязательно скорректи­ровать проводимую терапию как в отношении дозы, так и в отношении назнача­емого АЭП. Анализ частоты обострений эпилептических припадков в зависимости от молекулярного механизма влияния АЭП свидетельствует, что вероятность обострений выше в случае одного (узкого) механизма действия АЭП; при не­скольких же механизмах влияния АЭП вероятность ятрогенного обострения су­щественно понижается [6].