ОҢТҮстік қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясының хабаршысы №2 (63), 2013) Қосымша, приложение

1. 
   А.А. Галиаскарова. Прогностическое значение региональных нормативов фотометрии при задержке внутриутробного развития плода.//Акушерство,гинекология и перинатология.-2007.№2.С.29-33.
   
2. 
   Г.В.Кривчик. Диагностика и прогнозирование внутриутробной инфекции: современные возможности и перспективы.//Акушерство и гинекология.2008.2.с.10-12
   
3. 
   Кулаковский В.А., Даутова Л.А.//Материалы 36-гоконгресса Международного о-ва по изучению патофизиологии беременности организации гестоза.-Москва,24-28 мая 2004г.- М.,2004-С.109
   
4. 
   Н.В Орджиникидзе, Е.К. Ушницая. Диагностика внутриутробной инфекции: современные возможности и перспективы.//Акушерство и гинекология.2008.5.с.12-14
   
5. 
   Серов В.Н.,Сидельникова В.М., Агаджанова А.А.,Тетруашвили Н.К.//Рус.мед.журн.-2003.-Т.11,№16.-С.398-940
   
6. 
   Сорокина С.Э.//Материалы IV Российского форума «Мать и дитя».-М.,2002.-С.596-597
   

Құрсақішіңдегі инфекциялардың қауып-қатер факторлары

Т.И.Варзилов

ОПО№4, Шымкент қ.

The risk factors of antenatal fetal infection

T.I.Varzilov

RPC№4,Shymkent

Ключевые слова: вирусный гепатит,беременность,роды,вакцинация

Острые вирусные гепатиты - самое частое заболевание, сопровождающееся желтухой, причинно не связанное с беременностью. В Настоящее время по этиологическому признаку различают вирусный гепатит А (ГА), B (ГВ),C (ГС),D (Г D) и E(ГЕ). Правильная диагностика гепатита имеет большое значение, поскольку подозрение на вирусный гепатит возникает в родильный домах в 1,2% случаев, т.к. беременные заболевают вирусными гепатитами в 5 раз чаще, чем другие лица.

ГА не оказывает существенного влияния на течение беременности и родов, на развитие плода. Хотя имеются сообщения, что и при этом варианте гепатита наблюдаются невынашивание беременности, мертворождение, высокая ранняя постнатальная смертность[1]. Во второй половине беременности при заболевании ГА обычно состояние ухудшается. Роды протекают без особенностей и дополнительных мероприятий не требуется. Однако роды отягощают течение болезни, в связи с чем желательно пролонгировать беременность до окончания желтухи. Прерывание беременности независимо от срока в остром периоде заболевания может способствовать нарастанию тяжести болезни и волнообразному или затяжному течению[4,2].

Профилактика ГА у беременных заключается в соблюдении общегигиенических мероприятий (кишечная инфекция); исключении контактов с желтушными больными; введении беременной, имевшей контакт с больными ГА, и всем беременным в очаге эпидемии за 7-10 дней до заболевания 3 мл гамма-глобулина внутримышечно однократно. В более поздние сроки введение препарата нецелесообразно [4,2].

Из всех гепатитов ГВ протекает значительно тяжелее и представляет опасность для женщины и ее плода. О носительстве вируса ГВ говорят тогда, когда HBsAg обнаруживается в течение 6 месяцев и дольше. Частота вирусоносительства среди беременных составляет 6,3% [10,11]. Беременные-носительницы HBsAg становятся источником ГВ для членов семьи и лиц, с которыми они контактируют во время беременности.

ГВ неблагоприятно влияет на течение беременности. Ранний токсикоз возникает у 29-35% женщин[8,9], преэклампсия легкой степени – у 22%. Характерными осложнениями беременности являются угроза ее прерывания (53%) и преждевременные роды (22-38%)[3]. Кровотечения одни авторы отмечали не чаще, чем у здоровых женщин, другие считают их типичным осложнением. Послеродовые гнойно-септические заболевания наблюдаются чаще в связи с угнетением иммунного статуса в результате не только беременности, но и гепатита, и активизацией на этом фоне бактериальной микрофлоры.

При тяжелом течении ГВ у беременных угнетается функция фетоплацентарной системы с колебанием уровней стероидных фетоплацентарных гормонов, что обусловлено снижением антитоксической функции печени и плаценты. При угрозе прерывания беременности наблюдается высокий уровень прогестерона и эстрадиола, что указывает на максимальное напряжение фетоплацентарного комплекса, а при преждевременных родах отмечена гормональная недостаточность, что свидетельствует об истощении гормональной функции плаценты. Дети чаще рождаются недоношенными, в состоянии гипоксии. В дальнейшем 25% детей отстают в общем развитии и предрасположены к различным заболеваниям [6,7,8].

Вирус ГВ проникает через плаценту, возможно внутриутробное заражение плода[44].Однако преимущественно происходит интранатальное инфицирование (90-95%). У беременных с ГВ часто развиваются острая печеночная энцефалопатия и кома. [4,2]. Причиной смерти беременных с острым гепатитом в 93,5 % становится острая печеночная энцефалопатия [3]. Печеночная недостаточность клинически выражается энцефалопатией, прогрессирующей желтухой, желудочно-кишечными кровотечениями, сепсисом, коагулопатией, гипогликемией, почечной недостаточностью, нарушением электролитного баланса[4,2]. К развитию острой печеночной энцефалопатии предрасполагают III триместр беременности, гестоз,несвоевременная госпитализация вследствие запоздалой диагностики[5].В стадии нарастания желтухи и интоксикации гепатит нередко приводит к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, следствием которых могут стать массивный некроз печени и смерть[4,2].

Прерывание беременности в остром периоде ГВ (и других острых вирусных гепатитов) в любом сроке может привести к ухудшению течения болезни. Нужно максимально отсрочить роды из-за прогрессирования тяжести болезни. Прогноз благоприятнее, если роды происходят в период реконвалесценции, а не в острой стадии болезни[6].

В послеродовом периоде, как правило, происходит ухудшение течения заболевания независимо от того, каким путем беременность прекращена (своевременные или преждевременные роды, выкидыши во II триместре). ГВ, развившийся в периоде лактации, протекает еще тяжелее, чем во время беременности[6]. Профилактика ГВ у беременных заключается в скрининге всех беременных, носительство HBsAg (выявляется у 0,2-0,57%). Применение средств специфической профилактики ГВ у новорожденных нецелесообразно в связи с редким формированием у них персистирующей HBs-антигенемии [4,6,8].

Вирусом ГС инфицирован 1% населения во всем мире [9,11]. Пути распространения относится к «шприцевому» гепатиту, посколько передается через донорскую кровь. Кроме, того существует половой и семейный пути распространения болезни. Вместе с тем ГС менее инфекционен, чем ГВ для инфицирования требуется большее количество инфекционного материала. Протекает ГС легче, чем ГВ, у 75% пациентов в субклинической форме [5,6].Клинические проявления ГС выражены не более чем у 25% больных, фульминантный (молниеносный) гепатит встречается крайне редко, смертность при остром гепатите составляет 1-2% [4]. Инфекция опасна из-за высокой частоты носительства вируса и хронизации заболевания печени: 50–80%, причем в большинстве случаев это активный гепатит или цирроз печени.

При беременности ГС ведет себя так же, как ГА, т.е. особого влияния на течение беременности не оказывает. Возможность инфицирования плода точно не установлена.

Вирус Г D дефектный, он не может существовать самостоятельно. Для репродукции он должен находиться под оболочкой вируса ГВ. Инфекция передается половым, перентеральным путем. Существуют и бессимптомные острые ГD, и бессимптомное вирусоносительство.  Взаимное влияние этого варианта гепатита и беременности мало изучено. Известно, что присоединение ГD к ГВ вызывает увеличение тяжелых форм заболевания в 3 раза. Исходом острой дельта-суперинфекции у беременных было формирование хронического вирусного гепатита (у 83,3% из числа переболевших), причем у 50% сформировался медленно прогрессирующий хронический ГD, у 33% – хронический активный ГD с исходом в цирроз печени [2]. Эти авторы впервые проследили исходы беременности. Наиболее отягощающее влияние на роды и плод оказывает острый ГD: при суперинфекции преждевременные роды возникают у 42,9%, дети рождаются недоношенными в 43,8%, мертворождение наблюдается в 6,6%; при коинфекции роды происходят преждевременно у 12,5% женщин. В единичных случаях допускается вертикальная передача вируса от матери плоду. В отличие от ГВ вертикальная передача -вируса имеет лишь незначительное значение.

Вирусный ГЕ получил свое название в 90-е годы: раньше он назывался гепатитом ни А ни В с фекально-оральным путем распространения инфекции, а еще раньше его принимали за тяжелую форму ГА. В настоящее время считают, что более важное значение имеет водный путь распространения инфекции. В отличие от ГА контактно-бытовой путь передачи инфекции реализуется крайне редко, семейные очаги не зарегистрированы.

У небеременных заболевание протекает легко, как ГА, у детей обычно – субклинически, вырабатывая прочный иммунитет, а у беременных – исключительно тяжело: 22% беременных погибают, а если гепатит возникает во второй половине беременности – 40–70%. Одной из основных особенностей ГЕ, отличающей его от всех других форм вирусного гепатита, является тяжелое течение с угрозой летального исхода у беременных. Молниеносное развитие острой печеночной недостаточности вне беременности происходит у 1–2%, а во время беременности – у 10–30%. Тяжесть симптомов фульминантного гепатита возрастает с увеличением срока беременности. Наивысшая частота этой формы наблюдается в последнем триместре беременности и даже во время родов. Очень тяжелым течение болезни становится в III триместре беременности. Гемолиз крови вследствие ДВС-синдрома ведет к развитию почечно-печеночного синдрома. Гемолиз эритроцитов сопровождается гемоглобинурией, повреждением канальцев, олигурией с последующей уремией. Одновременно происходит некроз печени, прогрессируют острая печеночная энцефалопатия и печеночная недостаточность (у 48% больных). У 41% женщин возникают геморрагические осложнения в родах. ДВС-синдром является причиной кровотечений не только маточных, но и желудочно-кишечных, легочных, носовых, часто смертельных. Тяжелое течение ГЕ влечет за собой невынашивание беременности: самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды. Симптомы ухудшения течения гепатита, острая печеночная недостаточность с энцефалопатией и комой особенно быстро и грозно развиваются после прерывания беременности. 65% материнской летальности связано с прекращением беременности, будь то самопроизвольные аборты во II триместре беременности, своевременные или преждевременные роды. Роды и спонтанные аборты протекают быстро и ускоряют приближение печеночной комы. Таким образом, ГЕ и беременность оказывают взаимоотягощающее влияние. В I триместре ГЕ встречается реже и протекает легче.
При ГЕ наблюдаются высокая заболеваемость новорожденных и перинатальная потеря детей. Женщины, перенесшие ГЕ, приобретают прочный иммунитет. Вирусоносительство неизвестно. ГЕ не переходит в хронический гепатит, если больная выздоравливает, то полностью. Смерть, как правило, наступает после родоразрешения (это относится ко всем гепатитам). Поэтому акушерская тактика заключается при максимальном пролонгировании беременности до стихания инфекционного процесса. Таким образом, вирус ГА и ГС не оказывает заметного влияния на тяжесть болезни у беременных, вирус ГВ (особенно при смешанной инфекции с вирусом ГD) значительно ухудшает прогноз, а наиболее грозным на поздних сроках беременности является вирус ГЕ. Основная акушерская задача: сохранить беременность, предупредить самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды.

Главный принцип тактики ведения беременности и родов в острой стадии вирусного гепатита любой этиологии –предупреждение прерывания беременности. Если начинается родовая деятельность, нужно иметь в виду следующее: в острой стадии гепатита в I и II периодах родов необходимо использовать акушерские приемы и лекарственные средства для предупреждения и лечения внутриутробной гипоксии плода и родового травматизма. В любом сроке беременности роды следует вести как преждевременные с широким использованием обезболивающих и спазмолитических средств и максимальным сокращением II периода с помощью перинеотомии и пудендальной анестезии [4]. Использование женщинами, перенесшими острый вирусный гепатит, оральных контрацептивов допустимо не раньше чем через 8–12 мес после болезни. Для других видов контрацепции противопоказаний нет.   

1. 
   М.М. Шехтман.Острые вирусные гепатиты: перинатальные исходы.//Акушерство и гинекология.-2000г.№2.-с.3-6
   
2. 
   Фарбер Н.А., Мартынов К.А., Гуртовой Б.Л. Вирусные гепатиты у беременных. М.: Медицина,1990.
   
3. 
   Андриуца К.А., Вязов С.Д., Блохина Н.П. Вирусный гепатит дельта. Кишинев: Штиинца,1993.
   
4. 
   Шехтман М. М. Клинико-иммунологические варианты острых вирусных гепатитов и беременность // Гинекология. 2004, т. 6, № 1.
   
5. 
   Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я. Инфекционные болезни. Медицина, 2003, 543 с.
   
6. 
   Berenguer M., Wright T. L. Hepatitis B and С viruses: molecular identification and targeted antiviral therapies // Proc Assoc Am Physicians. 1998. Vol. 110 (2). P. 98–112.
   
7. 
   Brown J. L., Carman W. F., Thomas H. C. The hepatitis B virus // Clin Gastroenterol. 1990. Vol. 4. P. 721–746.
   
8. 
   Faucher P., Batallan A., Bastian H., Matheron S., Morau G., Madelenat P., Benifia J. L. Management of pregnant women infected with HIV at Bichat Hospital between 1990 and 1998: analysis of 202 pregnancies // Gynecol Obstet Fertil. 2001. Vol. 29 (3). P. 211–25.
   
9. 
   Hiratsuka M., Minakami H., Koshizuka S., Sato 1. Administration ofinterferon-alpha during pregnancy: effects on fetus // J. Perinat. Med. 2000. Vol. 28. P. 372–376.
   
10. 
    Johnson M. A., Moore K. H., Yuen G. J., Bye A., Pakes G. E. Clinical pharmacokinetics of lamivudine // Clin Pharmacokinet. 1999. Vol. 36 (1). P. 41–66.
    
11. 
    Ranger-Rogez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002. Vol. 50 (9). P. 568–75.
    

Жедел вирусты гепатиттегі жүктілік және босану ағымы

Т.И.Варзилов

ОПО№4, Шымкент қ.

Pregnancy and delivery with acute viral hepatitis

T.I.Varzilov

RPC№4,Shymkent

По данным Роспотребнадзора по Астраханской области за январь-июль 2012 г. в сравнении с аналогичным периодом 2011 г. заболеваемость туберкулезом выросла на четверть, геморрагической лихорадкой — в два раза, вирусным гепатитом А — почти в четыре раза. Среди паразитарных инфекций лидируют токсокароз и эхинококкоз (http://30.rospotrebnadzor.ru).

Заболеваемость туберкулезом выросла на 27,9%. По официальным данным, из 100 тысяч жителей региона 44 астраханца страдают этим заболеванием (в 2011 году — 35). Причем заболеваемость наиболее заразными (бациллярными) формами туберкулеза увеличилась на 31,1%. Наиболее высокие показатели зарегистрированы в Володарском (56,49), Камызякском (54,55), Енотаевском (52,81), Икрянинском (49,25) районах и в г. Астрахани (48,93) (http://30.rospotrebnadzor.ru). Растет число фармакорезистентных форм инфекционных заболеваний. В этой ситуации помимо проведения своевременных противоэпидемических мероприятий и разработки критериев ранней дифференциальной диагностики инфекционных заболеваний, позволяющих совершенствовать алгоритмы этиотропного лечения, актуальным становится поиск причин формирования фармакорезистентности. На сегодняшний день довольно широко изучены механизмы формирования резистентности возбудителей инфекционных заболеваний: отсутствие у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступность мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации, из-за нерациональной, часто повторной и длительной антибиотикотерапии и др.

Однако, понимание механизмов формирования микробной резистентности не привело к уменьшению формирования резистентных форм заболеваний, что, вероятно, требует поиска причин изменений индивидуального ответа организма человека на лекарственные препараты. Вопросам изучения индивидуальных, генетически обусловленных, механизмов реагирования на антимикробные препараты (АМП), в настоящее время уделено не достаточно внимания. В то время как именно генетические особенности пациентов определяют до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственных средств (ЛС) или неже-лательные побочные реакции(НПР)(В.Г.Кукес 2008 г., Д.В.Рейхарт с соавт. 2007 г).

Одной из причин неэффективности АМП, может быть носительство генов, ассоциированных с быстрым метаболизмом ЛС (R. Steinbrook 2002 г., P. Kay, D. Scott 2008 г., L. Tan, J.T. Yu 2010 г., S. Lane, S. Al-Zubiedi, E. Hatch 2012 г.). Снижение клинической эффективности в этом случае обусловлено быстрой биотрансформацией, снижением концентрации АМП ниже терапевтической и элиминацией лекарственных веществ из организма. В данной ситуации врач может потерять медикаментозный контроль над инфекционным заболеванием, а общепризнанная тактика ведения таких пациентов, без учета наследственно обусловленной скорости метаболических реакций, может способствовать формированию фармакорезистентных форм заболеваний.

Особое медико-социальное и экономическое значение приобретает в этой ситуации изучение полиморфизма генов системы биотрансформации при фармакорезистентных формах туберкулеза, при симптоматической терапии геморрагических лихорадок антикоагулянтами и антиагрегантами и т.д. Доказано пятикратное уменьшение финансовых затрат на коррекцию осложнений при назначении варфарина в раннем послеоперационном периоде у сердечно-сосудистых больных, при условии предварительного генотипирования системы биотрансформации (Д.А.Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев 2007 г.). При носительстве генов, ассоциированных с медленным метаболизмом ЛС, возникают НПР, связанные с кумуляцией препаратов в организме (В.Г. Кукес 2008 г., Д.В. Рейхарт с соавт. 2007 г., М.И. Савельева 2009 г., Н.А. Шнайдер с соавт. 2011г.).

Результатами многочисленных научных исследований отечественных и зарубежных исследователей доказано наличие этнической специфичности в наследовании полиморфных аллелей и генотипов генов, кодирующих выработку ферментных систем биотрансформации (В.Р. Ахматьянова 2010, Н.А. Гасанов 2006 г., А.В. Остапциев 2006 г., Ю.Ю. Федорова, 2010 г., Y. Tamaki 2011 г., D.K. Song 2009 г, T. Bilgen 2008 г., W. Mahavorasirikul 2009 г, J.G. Restrepo 2011 г.).

У читывая многонациональный характер населения Российской Федерации в целом, отдельных ее регионов, таких как, например, Астраханская область, обострение эпидемиологической ситуации, изучение полиморфизма генов системы биотрансформации ЛС в различных этнических группах имеет важнейшее практическое и медико-социальное значение для осуществления качественной и безопасной фармакотерапии.

Цель исследования: оценить частоту встречаемости в популяции жителей Астраханского региона полиморфных аллелей и генотипов генов системы биотрансформации лекарственных препаратов, предопределяющих исходы фармакотерапии.

Материалы и методы исследования. В добровольном фармакогенетическом тестировании приняли участие 250 жителей Астраханского региона, принадлежащих к 5 этническим группам: русские, калмыки, татары, ингуши и чеченцы. В каждую группу было отобрано 50 человек. При исследовании соблюдались правила проведения фармакогенетических исследований в этнических группах. Изучено распределение аллелей и генотипов гена CYP2C19, гена CYP2D6 и гена CYP1A2 по полиморфным маркерам G681A, G1934A и С734A соответственно. Определение полиморфизма генов осуществляли методами полимеразной цепной реакции, предварительно выделив ДНК из образцов крови в лаборатории научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН, г. Санкт-Петербург.

Результаты и обсуждение. При изучении равновесного распределения частот генотипов CYP1А2 по полиморфному маркеру С734A, CYP2D6 по полиморфному маркеру G1934A, CYP2C19 по маркеру G681A согласно уравнению Харди-Вайнберга было установлено, что частоты распределения генотипов изучаемых изоферментов в общей группе исследования (n=250) распределены равновесно, что свидетельствует о сохранении законов передачи наследственной информации и позволяет судить о репрезентативности полученных результатов (р>0,05) (табл.1).
Таблица 1- Распределение полиморфных аллелей и генотипов генов CYP1А2, CYP2D6, CYP2C19 у жителей Астраханского региона

Изоферменты цитохрома Р450	Генотипы	Этнические группы жителей Астраханского региона
		Русские (n=50)	Татары (n=50)	Калмыки (n=50)	Чеченцы (n=50)	Ингуши (n=50)
CYP1A2	СС	18 (36%)	25 (50%)	26 (51%)	21 (42%)	26 (52%)
	СA+AA	32 (64%)	25(50%)	24 (49%)	29(58%)	24(48%)
CYP2C19	GG	38 (77%)	40 (80%)	31 (62%)	41 (82%)	44 (88%)
	GA+AA	12 (23%)	10(20%)	19 (38%)*	9(18%)*	6 (12%)*
CYP2D6	GG	39 (78%)	34 (68%)	44 (88%)	33 (66%)	40 (80%)
	GG+AA	11 (22%)	16(32%)*	6 (12%)*	17(34%)*	10(20%)

В плане возможности формирования фармакорезистентных форм инфекционных заболеваний исследователей интересует генотип, ассоциированный с быстрым метаболизмом АМП. По результатам нашего исследования быстрый генотип CYP1A2 наблюдался у 36% русских, 50% татар, 51% калмыков, 42% чеченцев, 52% ингушей.

Генотип CYP2C19, ассоциированный с быстрым метаболизмом ЛС-субстратов определен нами у 77% русских, 80% татар, 62% калмыков, 82% чеченцев и 88% ингушей.

Быстрый генотип CYP2D6, определяемый нами по полиморфному маркеру G1934A выявлен у 78% русских, 68% татар, 88% калмыков, 66% чеченцев и 80% ингушей.

Данные результаты свидетельствуют о широком распространении в популяции жителей Астраханского региона полиморфных генотипов CYP1А2, CYP2D6 и CYP2C19, предопределяющих исходы фармакотерапии. Безусловно, отказ от получения подобной информации ограничит врача в осуществлении прогноза фармакокинетических параметров АМП и персонализированной фармакотерапии, что может сказаться на качестве оказания медицинской помощи.

Выводы. Проведенное исследование показало широкую распространенность в популяции жителей Астраханского региона, принадлежащих к различным этническим группам, полиморфных вариантов генов системы биотрансформации, учет которых необходим для осуществления персонализированной фармакотерапии.

Фармакогенетические исследования инфекционных заболеваний позволят изучить механизмы наследственно обусловленных реакций на АМП, что будет способствовать повышению качества оказания медицинской помощи и уменьшению количества фармакорезистентных форм заболеваний.

При диагностике генотипов, ассоциированных с быстрым метаболизмом АМП, в случае снижения клинической эффективности препаратов, вероятно показано проведение терапевтического лекарственного мониторинга, сопровождающего весь процесс стационарного и амбулаторного лечения.