11
4)
Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего
рядом расположенные гены.
Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а
также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и
встраиваться в разные участки генома клеток.
2. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК
Для превращения нормальной клетки в опухолевую in vivo необходима
кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролифера-
ции
Гены супрессоры
Ингибиторы
роста
Адгезивные молекулы
на поверхности кле-
ток
Посредники пе-
редачи сигнала
от мембран к
ядру
Ингибиторы
транскрипции и
клеточного цикла
(BRCA-1) –
breast cancer
–рак груди
(DCC)- deleted in co-
lon carcinoma
, -
карцинома кишечника
АРС - Adenomatous
polyposis coli -
полипоз
толстого кишечника
(NF-1 -
neurofibromin) -
нейрофиброма-
тоз
Rb – контролиру-
ет клеточный
цикл, p53 – «поли-
цейский»,
«надзиратель»
клеточного гено-
ма
Нерегулируемая пролиферация
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53
повреждение ДНК
Есть р53 нет р53
Остановка клеточного цикла в фазе G1
продолжение клеточного
деления
Невозможность репарации успешная репарация ДНК
Апоптоз продолжение деления
клон мутантных клеток
В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров
клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют
функции:
Факторов роста
(sis)
Рецепторов для
факторов роста
(c-erb)
Вторичных посред-
ников передачи мито-
генного сигнала (ras)
Факторов
транскрипции
(c-myc)
12
Нерегулируемая пролиферация
3. УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ
Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «само-
убийства клеток» включается разнообразными внешними
по отношению к
клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (не-
возможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К
внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для
CD95, Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных
сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие
ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следую-
щие стадии:
Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95, Fas-рецепторов
Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фак-
тора некроза опухолей, Fas/Apo-I рецептор, СD95).
Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система
фосфолипазы С, ионы кальция и др).
Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и проте-
олитических ферментов (сериновых протеаз, специфических цис-
теиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов)
фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета
апоптозные тельца
В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате на-
рушения функции генов, регулирующих этот процесс.
Гены, регулирующие апоптоз
Гены, стимулирующие апоптоз (bax)
Гены, тормозящие апоптоз (bcl-2)
4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК
Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять
ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК
13
Гены репарации ДНК
Повреждение генов репарации неспа-
ренных оснований (mismatch repair)-
hMSH2, hMLH1, hPMSI, hPMS2
невозможность коррекции ошибок со-
единения аденина, тимина, гуанина и
цитозина
широкомасштабная нестабильность ге-
нома
Повреждение генов эксцизионной
репарации
невозможность устранения мута-
ций ДНК
возрастает риск возникновения
рака кожи под действием ультра-
фиолетовых лучей.
амплификация активированных онкогенов,
дополнительные генные и хро-
мосомные абберации, активация трансмембранной сигнальной системы, ак-
тивация протеинкиназы С, стимуляция секреции факторов роста другими
клетками под влиянием промоторов.
Стимуляция клеточного деления
формирование опухолевого узла
нестабильность генома
продолжающиеся мутации
появление более злокачественных клонов, селекция наиболее устойчи-
вых к защитным силам организма и действию
лекарственных препаратов
опухолевых клеток
Достарыңызбен бөлісу: