Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
DNA methyltransferase-1 inhibitors as epigenetic therapy for cancer
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- ДНК-метилтрансферазы-1 ингибиторы как эпигенетические терапии рака.
- Механизмы керамиды-индуцированной ЦОГ-2-зависимого апоптоза в человека рак яичников ОВЧАРСКО-3 клетки частично перекрываются с ресвератрол.
DNA methyltransferase-1 inhibitors as epigenetic therapy for cancer.Singh V1, Sharma P, Capalash N.
DNA methylation is an epigenetic modification involved in gene expression regulation. In cancer, the DNA methylation pattern becomes aberrant, causing an array of tumor suppressor genes to undergo promoter hypermethylation and become transcriptionally silent. Reexpression of methylation silenced tumor suppressor genes by inhibiting the DNA methyltransferases (DNMT1, DNMT3A, and DNMT3B) has emerged as an effective strategy against cancer. The expression of DNA methyltransferase 1 (DNMT1) being high in S-phase of cell cycle makes it a specific target for methylation inhibition in rapidly dividing cells as in cancer. This review discusses nucleoside analogues (azacytidine, decitabine, zebularine, SGI-110, CP-4200), non-nucleoside ihibitors both synthetic (hydralazine, RG108, procaine, procainamide, IM25, disulfiram) and natural compounds (curcumin, genistein, EGCG, resveratrol, equol, parthenolide) which act through different mechanisms to inhibit DNMTs. The issues of bioavailability, toxicity, side effects, hypomethylation resistance and combinatorial therapies have also been highlighted. ДНК-метилтрансферазы-1 ингибиторы как эпигенетические терапии рака. Метилирование ДНК-это эпигенетические изменения, участвующих в регуляции экспрессии генов. В рака, метилирование ДНК узор становится аномальным, вызывая массив генов-супрессоров опухолей пройти промоутер гиперметилирование и стать транскрипционно молчание. Reexpression метилирования замолчать генов-супрессоров опухолей путем ингибирования ДНК-метилтрансферазы (DNMT1, DNMT3A, и DNMT3B) возник как эффективную стратегию по борьбе с раком. Выражение ДНК метилтрансферазы 1 (DNMT1) - самый высокий в S-фазе клеточного цикла делает это конкретная цель, для метилирования торможения в быстро делящихся клеток в раковые. В обзоре рассматриваются аналоги нуклеозидов (азацитидин, децитабин zebularine, SGI-110, CP-4200), ненуклеозидных ihibitors как синтетических (гидралазин, RG108, прокаин, прокаинамид, IM25, дисульфирам) и природных соединений (куркумин, генистеин, EGCG, ресвератрол, equol, parthenolide), которые действуют через различные механизмы препятствуют DNMTs. Вопросы биодоступность, токсичностью, побочными эффектами, гипометилирование сопротивление и комбинаторные методы лечения должны также была освещена. J Cell Biochem. 2013 Aug;114(8):1940-54. doi: 10.1002/jcb.24539. Mechanisms of ceramide-induced COX-2-dependent apoptosis in human ovarian cancer OVCAR-3 cells partially overlapped with resveratrol.Lin HY1, Delmas D, Vang O, Hsieh TC, Lin S, Cheng GY, Chiang HL, Chen CE, Tang HY, Crawford DR, Whang-Peng J, Hwang J, Liu LF, Wu JM.
Ceramide is a member of the sphingolipid family of bioactive molecules demonstrated to have profound, diverse biological activities. Ceramide is a potential chemotherapeutic agent via the induction of apoptosis. Exposure to ceramide activates extracellular-signal-regulated kinases (ERK)1/2- and p38 kinase-dependent apoptosis in human ovarian cancer OVCAR-3 cells, concomitant with an increase in the expression of COX-2 and p53 phosphorylation. Blockade of cyclooxygenase-2 (COX-2) activity by siRNA or NS398 correspondingly inhibited ceramide-induced p53 Ser-15 phosphorylation and apoptosis; thus COX-2 appears at the apex of the p38 kinase-mediated signaling cascade induced by ceramide. Induction of apoptosis by ceramide or resveratrol was inhibited by the endocytosis inhibitor, cytochalasin D (CytD); however, cells exposed to resveratrol showed greater sensitivity than ceramide-treated cells. Ceramide-treated cells underwent a dose-dependent reduction in trans-membrane potential. Although both ceramide and resveratrol induced the expressions of caspase-3 and -7, the effect of inducible COX-2 was different in caspase-7 expression induced by ceramide compared to resveratrol. In summary, resveratrol and ceramide converge on an endocytosis-requiring, ERK1/2-dependent signal transduction pathway and induction of COX-expression as an essential molecular antecedent for subsequent p53-dependent apoptosis. In addition, expressions of caspase-3 and -7 are observed. However, a p38 kinase-dependent signal transduction pathway and change in mitochondrial potential are also involved in ceramide-induced apoptosis. Механизмы керамиды-индуцированной ЦОГ-2-зависимого апоптоза в человека рак яичников ОВЧАРСКО-3 клетки частично перекрываются с ресвератрол. Керамиды является членом sphingolipid семьи биоактивных молекул продемонстрировал глубокое, разностороннее биологическое деятельности. Керамиды-это потенциальный химиотерапевтического агента через индукцию апоптоза. Воздействие керамиды активирует внеклеточного-сигнал-регулируемые киназы (ЭРК)1/2 - и киназы р38-зависимого апоптоза в человека рак яичников ОВЧАРСКО-3 клетки, одновременно с увеличением экспрессии COX-2 и p53 фосфорилирования. Блокада фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), активность siRNA или NS398 соответственно подавлял керамиды-индуцированной р53 Ser-15 фосфорилирования и апоптоза; таким образом ЦОГ-2 появляется на вершине киназы р38-опосредованной сигнальный каскад, индуцированных керамиды. Индукция апоптоза керамиды и ресвератрол было законсервировано путем эндоцитоза ингибитор, cytochalasin D (CytD); однако, клеток, облученных ресвератрол показал большую чувствительность, чем керамиды обработанных клеток. Керамиды-обработанные клетки прошли дозозависимое уменьшение трансмембранного потенциала. Хотя оба керамиды и ресвератрол индуцирует выражения каспазы-3 и -7, действие ферментов COX-2 отличался в каспазу-7 выражения, индуцированных керамиды по сравнению с ресвератрол. В резюме, ресвератрол и керамиды сходятся на эндоцитоза, требуя, ERK1/2-зависимого пути передачи сигнала и индукции ЦОГ-выражение в качестве неотъемлемой молекулярной антецедентом для последующего р53-зависимого апоптоза. Кроме того, выражения каспазы-3 и -7 наблюдается. Однако, киназы р38-зависимого пути передачи сигнала и изменения в митохондриального потенциала также участвует в керамиды-индуцированного апоптоза. Arch Toxicol. 2013 Jun;87(6):1025-35. doi: 10.1007/s00204-013-1026-4. Epub 2013 Mar 8. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|