Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
Targeting mitochondria as a therapeutic target in cancer
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Endocytosis of resveratrol via lipid rafts and activation of downstream signaling pathways in cancer cells.
Targeting mitochondria as a therapeutic target in cancer.Wenner CE.
Knowledge of re-programming in cancer cells with metabolic differences from their normal counterparts has resulted in new examination of therapeutic approaches. Several studies of the role of tumor mitochondria in cancer have led to the development of non-genotoxic therapies which target mitochondrial proteins, function. The now well-established functions of mitochondria in apoptosis provide novel targets for tumor cell suicide. Mitochondria serve as a central hub for responses to cellular stress as well as injury. The alterations in cancer cells which result in protection from apoptosis can be targeted to inhibit proliferation. Because of the reprogramming of cancer cell metabolism involving increased glycolysis, it appears that blocking InsP(3)R Ca(2+) release or adaptive pathways in response to hypoxia by targeting HIF-1 or metabolic enzymes encoded by the HIF-1 gene represents a feasible therapeutic approach to cancer. A very early in vitro event found in tumor cells following resveratrol addition is an increase in intracellular Ca(2+), measurable within seconds. Ca(2+) release is also observed with non-toxic flavonoids and a goal to identify the sentinel targets of resveratrol as a model compound involved in calcium activation seems worthwhile. New findings of the relationship between autophagy and apoptosis are discussed. The contribution of reactive oxygen species (ROS) generated by mitochondria is also considered. New data as to how cyclophilins and VDAC are involved in mitochondrial hexokinase protection of factors that induce apoptosis are reviewed. In addition, chemotherapeutic approaches based on Akt-activated mTORC1 are described, and their relationship to the role of aerobic glycolysis in this protection. Таргетинг митохондрий в качестве терапевтической мишенью в борьбе с раком. Знание перепрограммирования в раковые клетки с метаболическим отличия от своих обычных аналогов привело к новому экзамену терапевтических подходов. Несколько исследований, в роли опухоли митохондрий раковых привели к развитию несырьевой генотоксического терапии, которая целевой митохондриальных белков, функции. Теперь уже отлаженные функции митохондрий в процессе апоптоза обеспечить Роман цели для самоубийства клетки опухоли. Митохондрии служить в качестве центрального узла для ответов на клеточного стресса, а также травмы. Изменения в раковых клетках, в результате которых защита от апоптоза, могут быть направлены ингибировать пролиферацию. Из-за перепрограммирования клеток рака обмен веществ, сопровождающихся повышенной гликолиз, похоже, что блокирование InsP(3)R Ca(2+), отпустите или адаптивной тропа в ответ на гипоксию путем таргетинга HIF-1 или метаболических ферментов, закодированных HIF-1 ген представляет допустимый терапевтического подхода к борьбе с раком. Очень ранний in vitro событие в опухолевых клетках следующие ресвератрол помимо увеличения внутриклеточного Ca(2+), измеряемыми в течение нескольких секунд. Ca(2+) - релизе также отмечается нетоксичные флавоноиды и целью определить sentinel цели исследования показали, что ресвератрол в качестве модели составного участвует в активации кальций, кажется стоящим. Новые находки отношения между аутофагии и апоптоза обсуждаются. Вклад активных форм кислорода (АФК), созданные митохондрий также считается. Новые данные, как cyclophilins и VDAC участвуют в митохондриальной гексокиназы защиты факторов, которые индуцируют апоптоз пересматриваются. Кроме того, химиотерапевтические подходы, основанные на Akt-активированный mTORC1 описаны, и их отношение к роли аэробного гликолиза в этой защиты. Cancer Prev Res (Phila). 2011 Jul;4(7):1095-106. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0274. Epub 2011 Apr 5. Endocytosis of resveratrol via lipid rafts and activation of downstream signaling pathways in cancer cells.Colin D1, Limagne E, Jeanningros S, Jacquel A, Lizard G, Athias A, Gambert P, Hichami A, Latruffe N, Solary E, Delmas D.
trans-Resveratrol has been proposed to prevent tumor growth and to sensitize cancer cells to anticancer agents. Polyphenol entry into the cells has remained poorly understood. Here, we show that [(3)H]-resveratrol enters colon cancer cells (SW480, SW620, HT29) and leukemia U937 cells through a monensin (5-20 μmol/L) -sensitive process that suggests clathrin-independent endocytosis. Uptake of the molecule can be prevented by methyl-β-cyclodextrin (2-12 mg/mL), nystatin (12 ng/mL), and filipin (1 μg/mL), which all disrupt plasma membrane lipid rafts. Accordingly, radiolabeled resveratrol accumulates in sphingomyelin- and cholesterol-enriched cell fractions. Interestingly, extracellular signal-regulated kinases (ERK), c-Jun NH(2)-terminal kinases (JNK), and Akt also accumulate in lipid rafts on resveratrol exposure (IC(50) at 48 h ≈ 30 μmol/L in SW480 and U937 cells). In these rafts also, resveratrol promotes the recruitment, by the integrin α(V)β(3) (revealed by coimmunoprecipitation with an anti-integrin α(V)β(3) antibody), of signaling molecules that include the FAK (focal adhesion kinase), Fyn, Grb2, Ras, and SOS proteins. Resveratrol-induced activation of downstream signaling pathways and caspase-dependent apoptosis is prevented by endocytosis inhibitors, lipid raft-disrupting molecules, and the integrin antagonist peptide arginine-glycine-aspartate (500 nmol/L). Altogether, these data show the role played by lipid rafts in resveratrol endocytosis and activation of downstream pathways leading to cell death. Эндоцитоза ресвератрол через липидный плоты и активации ниже по течению сигнальных путей в раковых клетках. trans-Resveratrol, было предложено, чтобы предотвратить рост опухоли и чувствительность раковых клеток к противоопухолевым агентов. Полифенол вступления в клетках осталась плохо понял. Здесь мы показываем, что [(3)H]-ресвератрол входит клеток рака толстой кишки (SW480, SW620, HT29) и лейкоз клеток U937, вызванный через monensin (5-20 мкмоль/Л) -деликатный процесс, который предполагает clathrin-независимая эндоцитоза. Поглощения молекулы могут быть предотвращены путем метил-бета-циклодекстрина (2-12 мг/мл), нистатин (12 нг/мл), и filipin (1 мкг/мл), у которых все сорвать плазменных липидов мембран плоты. Соответственно, радиофармпрепарата ресвератрол накапливается в сфингомиелин и холестерина обогащенного клеточных фракциях. Интересно, внеклеточного сигнал-регулируемые киназы (ЭРК), c-Jun NH(2)-терминал киназ (JNK), и Akt также накапливаются в липидов плоты на воздействие ресвератрола (IC(50) на 48 ч ≈ 30 мкмоль/Л в SW480 и клеток U937, вызванный). В эти плоты также, ресвератрол способствует трудоустройству, интегрина a(V) + (3) (выявленных coimmunoprecipitation с анти-интегрина a(V) + (3) антитела), сигнальных молекул, которые включают фак (фокусное адгезии киназы), Фюн, Grb2, РАН, а также SOS белков. Ресвератрол-индуцированной активации ниже по течению сигнальных путей и каспазы-зависимого апоптоза предотвращены путем эндоцитоза ингибиторы, липидов плот, разрушают молекулы, и интегрина антагонист пептид аргинин-глицин-аспартат (500 нмоль/Л). В целом, эти данные свидетельствуют, что роль липидов плоты в ресвератрол эндоцитоза и активации ниже по течению пути, ведущие к гибели клетки. Melanoma Res. 2011 Jun;21(3):180-7. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283456dfc. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|