Ресвератрол на основе комбинаторных стратегий борьбы с раковыми заболеваниями
The anti-tumor effect of resveratrol alone or in combination with immunotherapy in a neuroblastoma model
жүктеу/скачать 2.08 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS
- CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE
The anti-tumor effect of resveratrol alone or in combination with immunotherapy in a neuroblastoma model.Soto BL1, Hank JA, Van De Voort TJ, Subramanian L, Polans AS, Rakhmilevich AL, Yang RK, Seo S, Kim K, Reisfeld RA, Gillies SD, Sondel PM.
We investigated the anti-tumor effect of peritumoral resveratrol in combination with immunotherapy in vivo in neuroblastoma-bearing mice. Subcutaneous NXS2 tumors were induced in A/J mice. On day 10, some mice received 15 mcg of intravenous immunocytokine for 5 days, mice received 20 mg of peritumoral resveratrol twice a week (starting on day 12) for a total of 5 injections, and a separate group received a combination of both regimens. Tumor progression and survival were assessed every 3-4 days. Blood and primary tumor tissue samples were collected on day 20 for Complete Blood Count and CD45 immunohistochemistry and histology, respectively. The primary tumor regressed in all mice receiving peritumoral resveratrol. Most of these mice receiving peritumoral resveratrol alone developed metastatic tumors and recurrence of the primary tumor after cessation of therapy. When resveratrol and immunocytokine regimens were combined, 61% of the mice receiving this combination therapy resolved their primary tumors and survived without developing metastatic tumors, compared to 15 and 13% receiving resveratrol or immunocytokine alone, respectively. None of the therapeutic regimes prevented lymphocyte infiltration or affected the complete blood count. Greater necrosis was observed microscopically in tumors from mice receiving the combination therapy. These results demonstrate that the combination therapy of peritumoral resveratrol plus intravenous immunocytokine provides better anti-tumor effects in this model than either therapy alone. Противоопухолевый эффект ресвератрола в одиночку или в сочетании с иммунотерапией в нейробластома модели. Мы исследовали противоопухолевый эффект перитуморальный ресвератрол в сочетании с иммунотерапией in vivo в нейробластома-подшипник мышей. Подкожные NXS2 опухоли были втянуты в/J мышей. На 10-й день, у некоторых мышей получил 15 мкг внутривенно immunocytokine в течение 5 дней, мыши получали 20 мг перитуморальный ресвератрол два раза в неделю (начиная с самого первого дня 12), всего 5 инъекций, и отдельная группа получила сочетание обоих режимах. Прогрессии опухоли и выживаемости были оценены каждые 3-4 дня. Кровь и первичной опухоли образцы тканей были собраны на 20-й день для Полного анализа Крови и CD45 иммуногистохимии и гистологии, соответственно. Первичной опухоли рассосались во всех мышей, получавших перитуморальный ресвератрол. PLoS One. 2011 Jan 31;6(1):e16530. doi: 10.1371/journal.pone.0016530. Resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics in human and KrasG12D transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and epithelial-mesenchymal transition.Shankar S1, Nall D, Tang SN, Meeker D, Passarini J, Sharma J, Srivastava RK.
Cancer stem cells (CSCs) can proliferate and self-renew extensively due to their ability to express anti-apoptotic and drug resistant proteins, thus sustaining tumor growth. Therefore, the strategy to eradicate CSCs might have significant clinical implications. The objectives of this study were to examine the molecular mechanisms by which resveratrol inhibits stem cell characteristics of pancreatic CSCs derived from human primary tumors and Kras(G12D) transgenic mice. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS:Human pancreatic CSCs (CD133(+)CD44(+)CD24(+)ESA(+)) are highly tumorigenic and form subcutaneous tumors in NOD/SCID mice. Human pancreatic CSCs expressing high levels of CD133, CD24, CD44, ESA, and aldehyde dehydrogenase also express significantly more Nanog, Oct-4, Notch1, MDR1 and ABCG2 than normal pancreatic tissues and primary pancreatic cancer cells. Similarly, CSCs from Kras(G12D) mice express significantly higher levels of Nanog and Oct-4 than pancreatic tissues from Pdx-Cre mice. Resveratrol inhibits the growth (size and weight) and development (PanIN lesions) of pancreatic cancer in Kras(G12D) mice. Resveratrol inhibits the self-renewal capacity of pancreatic CSCs derived from human primary tumors and Kras(G12D) mice. Resveratrol induces apoptosis by activating capase-3/7 and inhibiting the expression of Bcl-2 and XIAP in human CSCs. Resveratrol inhibits pluripotency maintaining factors (Nanog, Sox-2, c-Myc and Oct-4) and drug resistance gene ABCG2 in CSCs. Inhibition of Nanog by shRNA enhances the inhibitory effects of resveratrol on self-renewal capacity of CSCs. Finally, resveratrol inhibits CSC's migration and invasion and markers of epithelial-mesenchymal transition (Zeb-1, Slug and Snail). CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE:These data suggest that resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics in human and Kras(G12D) transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and epithelial-mesenchymal transition. In conclusion, resveratrol can be used for the management of pancreatic cancer. Резвератрол подавляет рак поджелудочной железы свойства стволовых клеток человека и KrasG12D трансгенных мышей, подавляя поддержания плюрипотентности факторов и эпителиально-мезенхимальные перехода. Раковые стволовые клетки (CSCs) могут размножаться и самовосстанавливаться широко из-за их способности выражать антиапоптозных и лекарственно-устойчивый белков, тем самым поддерживая рост опухоли. Таким образом, стратегии по искоренению ЦОНов может в значительной степени клинических проявлений. В задачи настоящего исследования было изучение молекулярных механизмов, с помощью которых ресвератрол подавляет свойства стволовых клеток поджелудочной железы ЦОНов, полученные из человеческого первичной опухоли и Kras(G12D) трансгенных мышей. МЕТОДОЛОГИЯ/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:Человеческой поджелудочной ЦОНов (CD133(+)CD44(+)CD24 (+), АСЭ(+)) высоко tumorigenic и виде подкожных опухолей в НОД/SCID мышей. Человеческой поджелудочной ЦОНов выражая высокий уровень CD133, CD24, CD44, ESA, и альдегид дегидрогеназы также express значительно более Nanog, Oct-4, Notch1, MDR1 и ABCG2 чем в нормальных тканях поджелудочной железы и первичных клеток поджелудочной железы. Аналогично, CSCs от Kras(G12D) мышей express значительно более высокие уровни Nanog и Oct-4, чем в тканях поджелудочной от Pdx-Cre мышей. Резвератрол подавляет рост (размер и вес) и развития (Панин поражений) рак поджелудочной железы в Kras(G12D) мышей. Резвератрол подавляет самообновления способность поджелудочной ЦОНов, полученные из человеческого первичной опухоли и Kras(G12D) мышей. Ресвератрол индуцирует апоптоз активировав capase-3/7 и ингибирование экспрессии Bcl-2 и XIAP человека в ЦОН. Резвератрол подавляет поддержания плюрипотентности факторов (Nanog, Sox-2, c-Myc и Oct-4) и резистентности гена ABCG2 в ЦОН. Ингибирование Nanog по shRNA усиливает ингибирующее влияние ресвератрола на самообновления потенциала ЦОНов. Наконец, ресвератрол подавляет CSC миграции и вторжения и маркеры эпителиальных-мезенхимальные перехода (Zeb-1, Слизняков и Улиток). ВЫВОДЫ И/ИЛИ ЗНАЧИМОСТИ:Эти данные позволяют предположить, что ресвератрол подавляет рак поджелудочной железы свойства стволовых клеток человека и Kras(G12D) трансгенных мышей, подавляя поддержания плюрипотентности факторов и эпителиально-мезенхимальные перехода. В заключение, ресвератрол может быть использован для управления рак поджелудочной железы. J Nutr Biochem. 2011 Sep;22(9):799-806. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.11.001. Epub 2011 Feb 4. жүктеу/скачать 2.08 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|