Ревматоидный артрит Rheumatoid Arthritis
Regulation of Autoimmunity via T-Helper (Th1)-/Th2-Type Cytokine Balance
жүктеу/скачать 3.28 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- 8. T-Helper 17 (Th17) Cells Mediate Inflammation and Tissue Damage in Arthritis
7. Regulation of Autoimmunity via T-Helper (Th1)-/Th2-Type Cytokine BalanceProinflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, and IL-6 produced by macrophages and other immune cells are of critical importance in the initiation and propagation of arthritis [116, 117]. Among the T cell, the Th1 cells secrete IFN-γ and TNF-α, whereas the counter-regulatory Th2 cells secrete IL-4, IL-5, IL-10, and IL-13 [118]. Th1 cells are primarily involved in the pathogenesis of certain organ-specific autoimmune diseases, whereas Th2 cells play a major role in systemic autoimmunity. The role of Th1-Th2 balance in regulation of autoimmunity has been validated through several animal model studies. The susceptibility or resistance to disease [119] and protection from disease [120], as well as improvement of the disease in RA patients [117] was associated with a change in cytokine balance to Th2 type. The change in Th1/Th2 balance could occur either by a decrease in the proinflammatory cytokine (e.g., IFN-γ) or an increase in the anti-inflammatory cytokine (e.g., IL-4/IL-10), or both [42, 118]. In a study on CIA, activation of the Th2 response was shown to inhibit IFN-γ production as well as reduction in the severity of arthritis [121]. Other investigators have reported the downmodulation of CIA coupled with suppression of proinflammatory cytokines (e.g., TNF-α, IL-1β, and IL-6) by treatment of mice with extracts of green tea [59], pomegranate [60], or Plectranthus amboinicus [68]. A similar effect has been observed in vitro with Moutan cortex [122]. In 3 separate studies in AA using different natural plant products, namely, Celastrus [58], green tea [33], and HLXL [34], we observed that each of these three herbal products induced protection against AA coupled with an altered Th1/Th2 ratio. The latter effect was caused primarily by an increase in IL-10 while IFN-γ remained unchanged. Enigmatically, it has also been observed that proinflammatory Th1 cytokines such as IFN-γ and TNF-α might display dual roles as inflammatory and immunosuppressive cytokines [123]. For example, the suppression of inflammation by IFN-γ has been observed in AA [123]. Therefore, herbal CAM-induced changes in the level of certain cytokines with dual functions need to be evaluated with caution.
Провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1B, IL-6 производства макрофаги и другие клетки иммунной системы имеют решающее значение в инициирования и распространения артрита [116, 117]. Среди Т-клеток, Th1-клетки выделяют гамма-интерферона и TNF-a, в то время как дерегулирующее Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 [118]. Th1 клеток, в первую очередь, участвующих в патогенезе некоторых орган-специфические аутоиммунные заболевания, в то время как Th2-клетки играют важную роль в системных аутоиммунных заболеваний. Роль Th1-и Th2 баланса в регуляции аутоиммунных был проверен путем нескольких исследованиях на животных моделях. Восприимчивость или устойчивость к заболеваниям [119] и защиты от болезней [120], а также улучшение заболевания у пациентов с РА [117] был связан с изменением в цитокинового баланса Th2-типа. Изменения в Th1/Th2 баланс может произойти либо за счет уменьшения провоспалительных цитокинов (напр., Гамма-интерферона) или увеличение противовоспалительных цитокинов (напр., ИЛ-4 и ИЛ-10), или как [42, с. 118]. В исследовании ЦРУ, активация Th2-ответа было показано, подавляют гамма-интерферона производства, а также снижение тяжести артрита [121]. Другие исследователи сообщили, что downmodulation ЦРУ в сочетании с подавлением провоспалительных цитокинов (напр., ФНО-a, ИЛ-1B, IL-6), для лечения мышей с экстрактами зеленого чая, [59], гранат [60], или Plectranthus amboinicus [68]. Аналогичный эффект наблюдался in vitro с Moutan коры [122]. В 3 отдельных исследований в АА с использованием различных природных растительных продуктов, а именно, Celastrus [58], зеленый чай " [33], и HLXL [34], мы заметили, что каждый из этих трех травяные продукты индуцированных защиты против AA сочетании с измененным Th1/Th2 отношение. Последний эффект обусловлен в первую очередь увеличением IL-10 в то время как гамма-интерферона остался неизменным. Загадочно, кроме того, было отмечено, что провоспалительные Цитокины Th1 например, гамма-интерферона и TNF-a могут отображать роли двойного назначения, так и воспалительные и иммуносупрессивных цитокинов [123]. Например, подавление воспалительного процесса с помощью гамма-интерферона наблюдается в AA [123]. Поэтому, травяные CAM-индуцированные изменения уровня отдельных цитокинов с двойной функции следует оценивать с осторожностью. 8. T-Helper 17 (Th17) Cells Mediate Inflammation and Tissue Damage in ArthritisTh17 cells secrete IL-17, which has been shown to be involved in inflammatory and autoimmune diseases [110, 124]. Th17 subset of T cells is distinct from Th1 and Th2 cells, and the differentiation of Th17 cells is induced by the concurrent exposure to TGF-β and IL-6 [110]. Retinoic acid-related orphan receptor gamma-t (RORγt) is the transcription factor required for the differentiation of Th17 cells. IFN-γ, IL-2, IL-4, and IL-27 have been shown to inhibit the activity of Th17 cells, whereas IL-21 and IL-23 are important for the clonal expansion and stabilization (maintenance) of Th17 cells [110]. IL-17 has been implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases including arthritis [125]. Abundant quantities of IL-17 have been found in the synovial fluid of RA patients [125]. The in vivo blockade of IL-17 by soluble IL-17 receptors or by neutralizing anti-IL-17 antibody can significantly attenuate arthritis in rodents [126]. Furthermore, mice deficient in IL-17 [127] or IL-17 receptor [128] were found to be resistant to the induction of CIA. In the preceding section, we have summarized the results of our earlier studies showing that a shift in Th1 to Th2 ratio induced by natural plant products was associated with reduced severity of AA in Lewis rats [33, 34, 58]. In two of these studies, we also tested the IL-17 response. Importantly, feeding rats with green tea [33] or HLXL [34] led to a significant reduction in IL-17 response. Thus, the concurrent changes in Th1/Th2 ratio and IL-17 response culminated into a beneficial antiarthritic activity of green tea and HLXL.
Th17-клетки продуцируют IL-17, который, как было показано, участвующих в воспалительных и аутоиммунных заболеваний [110, с. 124]. Th17 подмножество Т-клеток отличается от Th1 и Th2-клеток и дифференциации Th17-клеток, вызванное одновременного воздействия TGF-b и IL-6 [110]. Ретиноевая кислота, связанных с бесхозными рецепторов гамма-t (RORγt) является транскрипционным фактором, необходимых для дифференциации Th17-клеток. Гамма-интерферона, IL-2, IL-4 и IL-27 было показано, чтобы ингибировать активность Th17-клеток, в то время как IL-21 и ИЛ-23 важны для клоновых расширение и стабилизация (поддержание) Th17-клеток [110]. IL-17 был замешан в патогенезе аутоиммунных заболеваний, включая артрит [125]. Обильное количество IL-17, были найдены в синовиальной жидкости больных РА [125]. В естественных условиях блокады IL-17 растворимые IL-17 рецепторов или нейтрализовать анти-IL-17 антитела могут значительно ослабить артрита у грызунов [126]. Более того, у мышей дефицит IL-17 [127] или IL-17 рецепторов [128], оказались устойчивы к индукции ЦРУ. В предыдущем разделе мы обобщили результаты наших предыдущих исследований, показывающих, что сдвиг в Th1 с Th2 отношение, вызванной естественными растительной продукции был связан со снижением тяжести AA Льюиса крыс [33, 34, 58]. В двух из этих исследований, мы также протестировали IL-17 ответ. Главное, что кормление крыс с зеленым чаем [33] или HLXL [34] привело к значительному снижению IL-17 ответ. Таким образом, одновременные изменения в Th1/Th2 отношение и IL-17 ответ кульминацией стала выгодной antiarthritic деятельности зеленого чая и HLXL. |