Статья Рекомендации по исследованиям рецептора эпидермального фактора роста человека второго типа (her2) при раке молочной железы

CAP проводит комплексную работу по обучению патологов способам улучшения лабораторных показателей тестов HER2, ER и PgR. Доступны многочисленные программы интерактивного и дистанционного обучения, предлагаемые CAP и другими организациями. В Северной Америке такие программы проводятся Американским обществом клинической патологии (ASCP) и Академией патологии США и Канады (USCAP). CAP предоставляет различное интерактивное и дистанционное обучение, ориентированное на элементы HER2- и ER-/PgR-тестирования, необходимое патологам в целях выполнения первоначальных рекомендаций ASCO/CAP для HER2 и ER/PgR и обновлений к ним. В контрольных опросах участники в установленном порядке сообщают о внесении изменений в свою практику на основе полученного учебного опыта. Многие возможности обучения предусматривают балльную оценку, которая позволяет участникам проверить свои знания в рамках прохождения курсов и может использоваться в соответствии с требованиями своевременного продления сертификации Американского совета по патологии (ABP), организации по сертификации патологов США. Дополнительную информацию можно найти на образовательном портале CAP (http://www.cap.org) и в первоначальной рекомендации. CAP также создал перечень компетенций в области патологии молочной железы, который составлен экспертами и предоставляется патологам для самооценки. После проведения самооценки патологам рекомендуется пройти учебные курсы по тем направлениям, где был выявлен недостаток знаний. Перечень курсов приведен на образовательном портале http://www.cap.org.

Как в контексте клинического изучения трастузумаба, так и исследований по сравнению платформ для HER2-тестирования интерпретация литературы в области HER2-тестирования все еще затруднена в связи с отсутствием стандартизации в различных исследованиях по применению и интерпретации результатов теста, наличием или отсутствием подтверждающего тестирования, тестированием в местной лаборатории в сравнении с центральной лабораторией, в числе прочих ограничений. Несмотря на валидацию тестов, одобренных FDA, могут быть валидированы не все тесты, разработанные в лабораториях, что осложняет прямое сравнение различных исследований и платформ. Следует отметить, что в данной ситуации сохраняется вероятность того, что значительное число пациенток с раком молочной железы получают ненужное либо недостаточное HER2-таргетное лечение.

Существенный пробел в литературе, выявленный Редакционным комитетом, касается тех пациентов, у которых получены сомнительные результаты тестов. Решение о проведении специфичной терапии, например, трастузумабом, является по необходимости дихотомическим (да или нет) и по возможности не основывается на сомнительной диагностике HER2-статуса без повторного тестирования. Тем не менее, результаты HER2-теста получают на основе непрерывной переменной, это приводит к тому, что некоторые результаты попадают в серую зону. Несоответствия также обусловлены тем фактом, что определения сомнительных диапазонов, как для тестов ISH в светлом поле, так и для методов FISH, различаются в отчетах.

В литературе отсутствуют данные по ответу на HER2-таргетную терапию в подгруппе больных с сомнительными результатами, имеются лишь ограниченные данные по эффективности в подгруппе использования высококачественных тестов ИГХ и FISH, где обнаруживается несогласованность результатов между этими двумя тестами. Больные с такими результатами входят в плохо изученные подгруппы, в которых существует меньшая уверенность в показателях и фактической пользе терапии трастузумабом. Поскольку ретроспективная оценка пользы трастузумаба у больных с явной несогласованностью результатов ИГХ и FISH, которые участвовали в первом поколении исследований трастузумаба, включает лишь небольшое число женщин в каждой подгруппе, пациенток, которые были отобраны для участия в этих исследованиях, следует рассматривать на предмет проведения HER2-таргетной терапии.

Задачей Редакционного комитета является рассмотрение наиболее распространенных клинических ситуаций, с которыми сталкиваются патологи и онкологи в рутинной клинической практике. В частности, в отношении ISH-тестов предполагается возможность создания дополнительных, но редких категорий оценки HER2-статуса методом ISH, не охватываемых определениями, проиллюстрированными на рис. 2 и 3. В информационном приложении 2E рассмотрен более узкий набор сценариев, которые могут в отдельных случаях наблюдаться при применении методов ISH с двумя сигналами.

При наличии у пациенток низких уровней экспрессии HER2, не достигающих порогового значения для HER2-положительного заболевания, Редакционный комитет рекомендует включать их, в случае соответствия критериям отбора, в проспективные клинические исследования по изучению эффективности адъювантной HER2-таргетной терапии при раке молочной железы с низкими уровнями экспрессии HER2, такие, например, как исследование NSABP B-47 (Проект по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки)(NCT01275677). Редакционный комитет также поддерживает участие в исследованиях по оценке других дискриминационных уровней и иных технологий для оптимизации критериев отбора с целью проведения HER2-таргетной терапии.

Пациентки (члены их семьи или ухаживающие за ними лица) должны получать информацию о результатах гистопатологических тестов и о том, как они используются для разработки плана лечения с учетом природы их онкологических заболеваний. Поскольку многие пациентки с впервые диагностированным заболеванием могут находиться в состоянии эмоционального стресса и/или сложная медицинская терминология может быть для них непривычной, использование простого понятного языка (на образовательном уровне, который доступен больной) является ключевым фактором точной коммуникации. Обращение к пациенткам с просьбой повторить основные сведения, предоставление заметок в письменной или печатной форме, а также использование визуальных средств помогает обеспечить эффективное донесение информации.

Несмотря на то, что в клинических практических рекомендациях ASCO представлены наилучшие методы выявления и лечения заболеваний с целью обеспечения наиболее высокого уровня диагностики и терапии рака, необходимо отметить, что некоторые пациентки расовых/этнических меньшинств имеют ограниченный доступ к оптимальному медицинскому лечению и/или аккредитованным лабораториям. В то же время, некоторые больные, застрахованные по программе «Медикейд» или незастрахованные, могут иметь доступ к аккредитованным лабораториям за счет получения лечения, частично или полностью, в академическом медицинском центре.^147-150 Неравенство явно существует и влияет на вероятность проведения HER2-тестирования. В США Lund и соавт.¹⁵¹ использовали данные Реестра надзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) Национального института рака Атланты совместно с данными Полного реестра рака Джорджии (Comprehensive Cancer Registry) для оценки HER2-тестирования во всех случаях первичного инвазивного рака молочной железы, диагностированного у женщин с 2003 по 2004 годы. В целом, подтверждено проведение HER2-тестирования у 90,1% женщин. Уровни HER2-тестирования существенно не отличаются в зависимости от социально-экономического статуса (на основе процента тех, чей доход ниже федерального прожиточного минимума) и сходны между чернокожими (91,3%) и белыми (89,8%) женщинами. Это согласовывается с другими отчетами, демонстрирующими сходные или более высокие уровни HER2-тестирования среди чернокожих и белых женщин с раком молочной железы. Тем не менее, в исследовании Lund и соавт. вероятность проведения HER2-тестирования у латиноамериканок значительно ниже (79,3%), так как заболевание у них диагностируется на IV (80,7%) или неизвестной стадии (71,7%). При этом средний возраст женщин, в отношении которых проведено HER2-тестирование (58,8 года), значительно меньше, чем у не проходивших тест (61,3 года). В других исследованиях также отмечена значительно меньшая вероятность проведения HER2-тестирования у женщин пожилого возраста^{153, 154} и с метастатическими опухолями. Stark и соавт.¹⁵⁵ отмечают значительно меньшую вероятность проведения тестов для определения HER2-статуса у женщин с медицинским страхованием на основе фиксированной суммы (по сравнению с платным медицинским страхованием). В контексте настоящих клинических рекомендаций необходимо знать и учитывать возможное неравенство в доступе к лечению, при этом учреждения здравоохранения должны стремиться к предоставлению онкологической помощи этим уязвимым популяциям на наиболее высоком уровне.

Информационные приложения, включая таблицы данных, а также клинические инструменты и ресурсы, можно найти на сайте www.asco.org/guidelines/her2. Информация для пациентов доступна на сайте http://www.cancer.net.

Antonio C. Wolff, Johns Hopkins Kimmel Comprehensive Cancer Center, Балтимор; Lisa M. McShane, National Cancer Institute, Бетесда, Мэриленд; M. Elizabeth H. Hammond, University of Utah School of Medicine and Intermountain Healthcare, Солт-Лейк-Сити, Юта; David G. Hicks, University of Rochester Medical Center, Рочестер, Нью-Йорк; Mitch Dowsett, Royal Marsden Hospital, Лондон, Соединенное Королевство; Kimberly H. Allison, Stanford University Medical Center, Стэнфорд; Patrick Fitzgibbons, St Jude Medical Center, Фуллертон; Michael F. Press, University of Southern California, Лос-Анджелес, Калифорния; Donald C. Allred, Washington University School of Medicine, Сент-Луис, Миссури; John M. S. Bartlett, Ontario Institute for Cancer Research; Wedad Hanna, Sunnybrook Health Sciences Center, Торонто, Онтарио, Канада; Michael Bilous, University of Western Sydney and Healthscope Pathology, Сидней, Новый Южный Уэльс; Robert B. Jenkins, Mayo Clinic, Рочестер, Миннесота; Pamela B. Mangu, American Society of Clinical Oncology, Александрия, Виргиния; Soonmyung Paik, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Питтсбург, Пенсильвания; Edith A. Perez, Mayo Clinic, Джексонвилл, Флорида; Patricia A. Spears, North Carolina State University, Роли, Северная Каролина; Gail H. Vance, Indiana University Medical Center, Индианаполис, Индиана; Giuseppe Viale, University of Milan, European Institute of Oncology, Милан, Италия; Daniel F. Hayes, University of Michigan Comprehensive Cancer Care Center, Энн-Арбор, Мичиган.

1. Wolff A. C., Hammond M. E., Schwartz J. N., et al: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol

25: 118-145, 2007

2. Wolff A.C., Hammond M.E., Schwartz J.N., et al: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med 131: 18-43, 2007

3. Hammond E.H., Wolff A.C., Hayes D.F., et al: Reply to Sauter G. et al. J Clin Oncol 27: e153-e154, 2009; author reply e155-e157

4. Hammond M.E., Hayes D.F., Wolff A.C.: Clinical notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 29: e458, 2011

5. Wolff A. С., Hammond M. E., Hayes D. F.: Re: Predictability of adjuvant trastuzumab benefit in N9831 patients using the ASCO/CAP HER2-positivity criteria. J Natl Cancer Inst 104: 957-958, 2012

6. Dowsett M., Procter M., McCaskill-Stevens W., et al: Disease-free survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: The HERA Trial. J Clin Oncol 27: 2962-2969, 2009

7. Perez E. A., Reinholz M. M., Hillman D. W., et al: HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial. J Clin Oncol 28: 4307-4315, 2010

8. Vance G. H., Barry T. S., Bloom K. J., et al: Genetic heterogeneity in HER2 testing in breast cancer: Panel summary and guidelines. Arch Pathol Lab Med 133: 611-612, 2009

9. Gunn S., Yeh I. T., Lytvak I., et al: Clinical array-based karyotyping of breast cancer with equivocal HER2 status resolves gene copy number and reveals chromosome 17 complexity. BMC Cancer 10: 396, 2010

10. Yeh I. T., Martin M. A., Robetorye R. S., et al: Clinical validation of an array CGH test for HER2 status in breast cancer reveals that polysomy 17 is a rare event. Mod Pathol 22: 1169-1175, 2009

11. Bartlett J. M., Campbell F. M., Mallon E. A.: Determination of HER2 amplification by in situ hybridization: When should chromosome 17 also be determined? Am J Clin Pathol 130: 920-926, 2008

12. Shah S. S., Wang Y., Tull J., et al: Effect of high copy number of HER2 associated with polysomy 17 on HER2 protein expression in invasive breast carcinoma. Diagn Mol Pathol 18: 30-33, 2009

13. Bartlett A. I., Starcyznski J., Robson T., et al: Heterogeneous HER2 gene amplification: Impact on patient outcome and a clinically relevant definition. Am J Clin Pathol 136: 266-274, 2011

14. Marchio C., Lambros M. B., Gugliotta P., et al: Does chromosome 17 centromere copy number predict polysomy in breast cancer? A fluorescence in situ hybridization and microarray-based CGH analysis. J Pathol 219: 16-24, 2009

15. Troxell M. L., Bangs C. D., Lawce H. J., et al: Evaluation of Her-2/neu status in carcinomas with amplified chromosome 17 centromere locus. Am J Clin Pathol 126: 709-716, 2006

16. Starczynski J., Atkey N., Connelly Y., et al: HER2 gene amplification in breast cancer: A rogues' gallery of challenging diagnostic cases-UKNEQAS interpretation guidelines and research recommendations. Am J Clin Pathol 137: 595-605, 2012

17. Chang M. C., Malowany J. I., Mazurkiewicz J., et al: ''Genetic heterogeneity'' in HER2/neu testing by fluorescence in situ hybridization: A study of 2,522 cases. Mod Pathol 25: 683-688, 2012

18. Moeder C. B., Giltnane J. M., Harigopal M., et al: Quantitative justification of the change from 10% to 30% for human epidermal growth factor receptor 2 scoring in the American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists guidelines: Tumor heterogeneity in breast cancer and its implications for tissue microarray based assessment of outcome. J Clin Oncol 25: 5418-5425, 2007

19. Gerlinger M., Rowan A. J., Horswell S., et al: Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 366: 883892, 2012

20. Ohlschlegel C., Zahel K., Kradolfer D., et al: HER2 genetic heterogeneity in breast carcinoma. J Clin Pathol 64: 1112-1116, 2011

21. Mrhalova M., Kodet R.: A modified approach for I-FISH evaluation of ERBB2 (HER-2) gene copy numbers in breast carcinomas: Comparison with HER- 2/CEP17 ratio system. J Cancer Res Clin Oncol 133: 321-329, 2007

22. Perez E. A., Press M. F., Dueck A. C., et al: Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of HER2 in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer (NCCTG N9831, BCIRG 006, and BCIRG 005). Breast Cancer Res Treat 138: 99-108, 2013

23. Hanna W. M., Ruschoff J., Bilous M., et al: HER2 in situ hybridization in breast cancer: Clinical implications of polysomy 17 and genetic heterogeneity. Mod Pathol [epub ahead of print on June 28, 2013]

24. Perez E. A., Suman V. J., Davidson N. E., et al: Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 26: 1231-1238, 2008

25. Russell S. D., Blackwell K. L., Lawrence J., et al: Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: A combined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials. J Clin Oncol 28: 34163421, 2010

26. Romond E. H., Jeong J. H., Rastogi P., et al: Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 30: 3792-3799, 2012