Тиісті фармацевтикалық практикаларды бекіту туралы
жүктеу/скачать 0.97 Mb.
|
| GMP талаптарын күшейту
1 Сұр түспен тиісті өндірістік практика стандартының талаптары қолданылатын өндіріс кезеңдері белгіленген. 2 Тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттары қолданылатын шекаралар осы қосымшаның В1бөліміне сәйкес айқындалады. 3 Тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттары қолданылатын шекаралар "Егістік дақылдары мен жасушалар банкі жүйесі"бөліміне сәйкес анықталады. 4 Дала шарттарында жүзеге асырылатын өсіру, жинау және алғашқы өңдеу үшін өсімдік тектес шикізатты тиісті өсіру және жинау ережелері бойынша нұсқаулық қолданылуы мүмкін. 5 "Қолдану саласы" бөліміне сәйкес тиісті өндірістік практика стандартының қағидаттары қолданылады. 6 Вирустық векторлар жағдайында негізгі бақылау вирустарды өндіру кезіндегі бақылауға сәйкес келеді (кестенің 2-жолы). 7 Адамның тіндері (жасушалары) заңнама талаптарына сәйкес келуі керек. Қағидаты Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялары мен дәрілік препараттар өндірісінің өнімнің сипатымен және өндіріс технологиясымен айқындалатын өзіндік ерекшелігі бар. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру, бақылау және қолдану сипаты ерекше сақтық шараларын талап етеді. Сенімділіктің жоғары дәрежесін көрсетуге қабілетті химиялық және физикалық әдістерді қолдана отырып өндірілетін кәдімгі дәрілік заттарға қарағанда, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру жасушаларды өсіру немесе тірі организмдерден материалды алу сияқты биологиялық процестер мен материалдарды пайдалануды қамтиды. Бұл биологиялық процестер оларға тән өзгергіштікті көрсетуі мүмкін, бұл әртүрлі сипаттағы жанама өнімдердің айтарлықтай ауқымына әкеледі. Сондықтан, сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары материалдардың осы сыныбы үшін ерекше маңызды және өзгергіштікті азайту және контаминация мен айқаспалы контаминация мүмкіндігін азайту үшін өндірістің барлық сатыларында бақылау әдістерін әзірлеу кезінде сақталуы тиіс. Материалдар, қоректік орта және мақсатты микроорганизмдерді, жасуша дақылдарын, вирустарды және т.б. өсіру шарттары көбінесе контаминациялық агенттердің өсу мүмкіндігіне ықпал етеді. Сонымен қатар, көптеген дәрілік препараттар тазарту әдістерінің кең спектріне, әсіресе бөгде вирустық контаминанттарды инактивациялауға немесе жоюға арналған әдістерге шектеулі қарсылыққа ие. Мұндай контаминация мүмкіндігін барынша азайту үшін технологиялық процесті жоспарлауға, жабдықтың, үй-жайлардың, қамтамасыз ету жүйелерінің конструкциясына, буферлер мен реагенттерді дайындау және қосу шарттарына, сынамаларды іріктеуге және персоналды оқытуға баса назар аудару қажет. Өнімге арналған ерекшеліктер (атап айтқанда, фармакопеялық баптардағы, жалпы фармакопеялық баптардағы ерекшеліктер, тіркеу деректері) заттар мен материалдар үшін биожүктеменің белгілі бір деңгейінің (дәрежесі мен сатысын көрсете отырып) немесе олардың стерильділігіне қойылатын талаптардың рұқсат етілуін айқындауы тиіс. Өндіріс сондай-ақ тіркеу дерекнамасында не клиникалық зерттеу хаттамасында (мысалы, егістік дақылы немесе жасушалар банкі арасындағы генерация саны (екі еселену, пассаж) жазылған басқа да талаптарға сәйкес келуі тиіс. Стерильденуге болмайтын биологиялық материалдар үшін (мысалы, сүзу жолымен), контаминанттарды енгізу қаупін азайту үшін өндіріс асептикалық жағдайларда жүзеге асырылуы тиіс.Белгілі бір өндірістік әдістерді реттеу үшін, мысалы, вирустарды жою немесе инактивациялау үшін тиісті процедураларды басшылыққа алу керек.Өндірістік ортаның жай-күйіне тиісті бақылау мен мониторингті және мүмкіндігінше жабық жүйелерді пайдаланумен бірге "орнында" жинау және зарарсыздандыру жүйесін қолдану кездейсоқ контаминация және айқаспалы контаминация қаупін едәуір азайтуы мүмкін. Бақылау әдетте физика-химиялық әдістерге қарағанда өзгергіштіктің жоғары деңгейімен сипатталатын биологиялық талдамалық әдістерді қамтиды. Сондықтан, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіруде сенімді өндірістік процесс шешуші рөл атқарады және өндіріс процесінде бақылау ерекше мәнге ие. Құрамына донордың тіндері (жасушалары) кіретін биологиялық дәрілік препараттар (мысалы, белгілі бір жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP) қадағалау, реттеу органдарын терапия барысындағы қолайсыз реакциялар мен клиникалық жағдайлар туралы хабардар ету бөлігінде, сондай-ақ донор тіндерін (жасушаларын) сәйкестендіру, өңдеу, қорғау, сақтау және тасымалдау жөніндегі техникалық талаптар бөлігінде заңнама талаптарына сәйкес келуге тиіс. Материалдарды алу және сынақтар жүргізу стандарттар мен техникалық талаптар айқындалған сапа жүйесіне сәйкес жүргізілуі тиіс. Бұдан басқа, нормативтік құқықтық актілердің талаптары тіндерді алу (тексеру) бойынша мекемеде және дәрілік препарат пайдаланылатын мекемеге дейін (нормативтік құқықтық актілердің талаптарына сәйкес) жүзеге асырылатын сатылар арқылы донорға қатысты (донордың құпиялылығын сақтай отырып) қадағалауға қолданылады. Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар жануарлардың кеуекті энцефалопатиясы қоздырғышының және латентті вирустардың медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттар арқылы берілу қаупін азайтуға қатысты қолданыстағы нормативтік құқықтық актілердің талаптарына сәйкес келуге тиіс. А бөлімі. Жалпы басшылық Персонал 1. Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру және бақылау аймақтарында жұмыс істейтін персонал (оның ішінде тазалаумен, қызмет көрсетумен немесе сапаны бақылаумен айналысатын персонал) өнімді, персоналды және қоршаған ортаны қорғау үшін барлық ерекше сақтық шараларын қоса алғанда, өзінің міндеттері мен өндірілетін өнімнің ерекшелігіне сәйкес оқудан және мерзімді қайта оқытудан өтуі тиіс. 2. Өнімнің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін персоналдың денсаулығы ескерілуі тиіс. Өндірісте, техникалық қызмет көрсетуде, жануарларды сынау мен күтумен (оның ішінде бақылаумен) айналысатын қызметкерлер қажет болған жағдайда тиісті арнайы вакциналармен вакцинациялануы, сондай-ақ тұрақты медициналық тексерулерден өтуі тиіс. 3. Өнімнің сапасына жағымсыз әсер етуі мүмкін персоналдың кез келген аурулары өндірістік аймақтағы осындай персоналдың жұмысына кедергі келтіруі, ал тиісті жазбалар сақталуы тиіс. БЦЖ вакцинасы мен туберкулин препараттарын өндіруде тек иммундық статусты тексеруден немесе кеуде қуысын рентгенологиялық тексеруден тұрақты түрде өтетін қызметкерлер ғана жұмыс істей алады. Қызметкерлер қауіпті организмдермен жұмыс істейтін персонал үшін медициналық тексеруден өтуі керек, медициналық тексеруден өтуі керек. 4. Айқаспалы контаминация мүмкіндігін барынша азайту мақсатында сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттары негізінде персоналдың (оның ішінде сапаны бақылау қызметі қызметкерлерінің, қызмет көрсету және жинау жөніндегі мамандардың) қозғалысын шектеуді бақылау қажет. Әдетте, қызметкерлердің тірі микроорганизмдермен, генетикалық модификацияланған организмдермен, токсиндермен немесе жануарлармен жанасуы мүмкін аймақтардан басқа өніммен, белсенділігі жойылған өніммен немесе басқа организмдермен жұмыс жүргізілетін аймаққа ауысуына жол берілмейді. Егер мұндай өтпелерді болдырмау мүмкін болмаса, сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес контаминацияны бақылау үшін шаралар қабылдануы тиіс. Үй-жайлар мен жабдықтар 5. Бақылау стратегиясының бөлігі бола отырып, өндірістік үй-жайлардағы бөлшектер мен микроорганизмдердің контаминациясына қатысты өндірістік ортаны бақылау дәрежесі белсенді фармацевтикалық субстанцияның, аралық және дайын өнімнің түріне және технологиялық процестің сатысына сәйкес келуі тиіс. Бұл ретте, бастапқы материалдардың контаминация деңгейін және дайын өнім үшін тәуекел дәрежесін ескеру қажет. Өндірістік орта мониторингінің бағдарламасына, егер бұл сапа үшін қауіптерді басқару процесін көрсетсе, спецификалық микроорганизмдердің (мысалы, қабылдаушы организм, ашытқы, зең саңырауқұлақтары, анаэробты микроорганизмдер және т.с.с.) болуын анықтауға арналған әдістер қосымша енгізілуі тиіс. 6. Өндірістік және қойма үй-жайлары тазалық сыныптарына қойылатын талаптарды ескере отырып жобалануы тиіс, ал процестер өнімнің бөгде заттармен контаминациялануын болдырмайтындай жоспарлануы тиіс. Контаминацияның алдын-алу оны анықтауға және жоюға қарағанда тиімдірек, дегенмен контаминация жасуша дақылдарын ашыту және өсіру сияқты өндірістік процестер кезінде пайда болуы мүмкін. Қамтамасыз ету жүйелерін бақылауды және өндірістік ортаны бақылауды қоса алғанда, бақылау өлшеулері ашық процестер өтетін учаскелерде сапа үшін қауіптерді басқару принциптеріне сәйкес жүргізілуге тиіс және тиісінше өнім өндірістік ортаның тікелей әсеріне ұшырауы мүмкін (мысалы, қосымша заттарды, ортаны, буферлерді, газдарды қосу, жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезіндегі жұмыстар кезінде). Өндірістік үй-жайлардағы тазалықтың жүйелі кластарын және бақылаудың тиісті әдістерін таңдау кезінде сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасының тиісті тармақтарында жазылған қағидаттарды ескеруі тиіс. 7. Өндірістік үй-жайлардың ортасына төзімді тірі жасушалармен жұмыс арнайы арналған өндірістік үй-жайларда жүзеге асырылуы тиіс. Егер өндірісте патогендік микроорганизмдер (мысалы, патогендіктің 1 және 2 топтары) қолданылса, онда ол да осы үшін арнайыландырылған өндірістік үй-жайларда ғана жүзеге асырылуы тиіс. 8. Айқаспалы контаминацияны болдырмауға бағытталған тиімді бақылау стратегиясының бір бөлігі келесідей немесе оларға баламалы факторлар мен іс-шаралар (тиісінше қаралатын өнім түрлеріне сәйкес) болып табылса, бірнеше дәрілік препараттарды өндіру үшін бір үй-жайды пайдалануға рұқсат етілуі мүмкін): а) барлық жасушалардың, ағзалардың және кез келген бөгде агенттердің негізгі сипаттамаларын білу (мысалы, патогенділік, анықтау мүмкіндігі, тұрақтылық, инактивацияға сезімталдық), олармен жұмыс бір үй-жайларда жүзеге асырылады; b) әртүрлі бастапқы шикізаттан алынатын көптеген шағын сериядан өнім өндіру кезінде (мысалы, жасушалық технологиялар негізіндегі дәрілік препараттар) бақылау стратегиясын әзірлеу сатысында өнімнің толық жоғалу қаупін азайту мақсатында донорлардың денсаулық жағдайы сияқты факторлар ескерілуі тиіс; c) айқаспалы контаминацияның барлық әлеуетті бағыттарын анықтау және бір реттік компоненттерді пайдалану және тиісті инженерлік іс-шаралар (мысалы, жабық жүйелер) арқылы аралас үй-жайларға немесе жабдыққа тірі микроорганизмдер мен споралардың түсуін болдырмау); d) кейіннен басқа өнімді өндіру алдында споралардыңмикроорганизмдеріналып тастау жөніндегі бақылау іс-шараларының болуы. Микроорганизмдер мен споралардан тазарту және деконтаминациялау рәсімдері валидациялануы тиіс (оның ішінде жылыту, желдету және ауаны баптау жүйелері үшін (HVAC)); e) егер микроорганизмдер өндірістік орта жағдайларына төзімді болып табылса және иелігінде алынатын микроорганизмге тән тиісті әдістер болса, өндірістік ортаны бақылауды өндіріс кезінде және тазалау мен деконтаминация аяқталғаннан кейін аралас аймақтарда жүргізген жөн. Сондай-ақ тірі (немесе) спора түзуші микроорганизмдермен жұмыстар жүргізілетін аймақтарда белгілі бір бақылау-өлшеу жабдығын (мысалы, ауадағы бөлшектерді анықтау үшін) пайдаланумен байланысты тәуекелдерді ескеру қажет; f) өнім, жабдық, қосалқы жабдық (мысалы, калибрлеу және валидациялау үшін) және бір рет қолданылатын материалдар белгіленген аймақтар шегінде қозғалуға тиіс және өндірістің әртүрлі сатыларында басқа аймақтардың, басқа өнімдердің контаминациясын болдырмайтындай етіп осы аймақтардан шығарылуы тиіс (мысалы, инактивтендірілмеген өнімдердің немесе анатоксиндердің инактивтендірілмеген өнімдермен контаминациялануын болдырмау керек); g) өндірістің (кампаниялардың) бір типті циклдарын жүргізу қағидаты негізінде өндіріс. 9. Мәрелік өңдеуге арналған мамандандырылған үй-жайлардың болу қажеттілігі (мысалы, дайындау, толтыру, өлшеп-оралған үшін) осы қосымшаның 8-тармағында келтірілген факторларға, сондай-ақ биологиялық дәрілік препараттың ерекшелігіне және сол үй-жайларда өндірілетін кез келген биологиялық емес өнімдерді қоса алғанда, басқа өнімнің сипаттамаларына қатысты қосымша факторларға байланысты болады. Соңғы сатыларда заттардың қосылуының белгілі бір реттілігін, араластыру жылдамдығын, уақыт пен температураны, жарық пен герметизацияның (оқшаулаудың) әсер етуінің шекті уақытын, сондай-ақ төгілген (шашылған) жағдайда тазалау рәсімдерін бақылаудың басқа да шаралары талап етілуі мүмкін. 10. Өндірістік орта мен персоналдың қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажетті іс-шаралар мен рәсімдер өнімнің сапасын қамтамасыз ету үшін қажетті іс-шаралар мен рәсімдерге қайшы келмеуі тиіс. 11. Ауа дайындау жүйелері әртүрлі өндірістік аймақтар арасындағы айқаспалы контаминация қаупін болдырмайтындай жобалануы, құрастырылуы және қызмет көрсетілуі тиіс. Сондай-ақ, белгілі бір аймақтар үшін жеке ауа тазарту жүйелері қажет болуы мүмкін. Рециркуляциясыз желдету жүйелерін пайдалануға қатысты шешім сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары негізінде қабылдануы тиіс. 12. Стерильді өніммен жұмысты артық қысымы бар аймақтарда жүзеге асыру қажет, бірақ патогенді микроорганизмдерді оқшаулау нүктелеріндегі ерекше аймақтарда контаминанттардың осы аймақтардан тыс таралуын болдырмау үшін теріс қысым айырмашылығын жасау керек. Егер асептикалық жағдайларда ерекше қауіп төндіретін материалдармен (мысалы, патогенді микроорганизмдермен) жұмыс істеу үшін қысымы төмен аймақтар немесе қауіпсіз бокстар пайдаланылса, оларды артық қысымы бар тазалықтың тиісті сыныбының аймақтарымен қоршау керек. Қысым айырмасының деректері нақты анықталуы және авариялық сигнал берудің тиісті баптауларымен тұрақты бақылауда болуы тиіс. 13. Сынамаларды іріктеуге арналған жабдықты қоса алғанда, тірі микроорганизмдермен және жасушалармен жұмыс істеу үшін пайдаланылатын жабдықтың конструкциясы жұмыс жүргізу кезінде контаминация мүмкіндігін болдырмауы тиіс. 14. Бастапқы оқшаулауды қамтамасыз ететін конструкция биологиялық агенттердің тікелей жұмыс кеңістігіне таралып кету қаупін болдырмауы тиіс, бұл белгілі бір кезеңділікпен тестілеу нәтижелерімен расталуы тиіс. 15. Мүмкіндігінше "орнында тазалау" және "орнында бумен өңдеу" ("орнында стерильдеу") жүйелерін пайдалану ұсынылады. Ферментаторлардағы вентильдердің конструкциясы оларды бумен стерильдеу мүмкіндігін көздеуі тиіс. 16. Ауа сүзгілері гидрофобты болуы тиіс, олардың қызмет ету мерзімі сапа үшін тәуекелдерді басқарудың тиісті қағидаттарына сәйкес белгілі бір кезеңділікпен тұтастығын тексеру жолымен валидация процесінде айқындалуы тиіс. 17. Дренаждық жүйелердің конструкциясы айқаспалы контаминация қаупін болдырмау үшін ағынды суларды тиімді бейтараптандыруға және деконтаминациялауға мүмкіндік беруі тиіс. Өндіріс қалдықтарының биологиялық қауіптілігіне байланысты тәуекелдерге сәйкес қоршаған ортаның контаминация қаупін барынша азайту мақсатында заңнама талаптарының орындалуы қамтамасыз етілуге тиіс. 18. Биологиялық дәрілік заттар қасиеттерінің немесе оларды өндіру процестерінің өзгергіштігіне байланысты технологиялық процесс барысында қандай да бір тиісті (сыни) бастапқы шикізатты (мысалы, қоректік орта мен буферлерді) ұзындығын немесе салмағын өлшеу қажет. Мұндай жағдайларда өндірістік аймақта осы бастапқы шикізаттың шағын қорларын тиісті өлшемдер (мысалы, серия өндірісінің ұзақтығы немесе камапнияның ұзақтығы) негізінде белгіленген мерзім ішінде сақтауға жол беріледі. Жануарлар 19. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жануарлардың әртүрлі түрлері қолданылады. Келесі 2 үлкен көздер тобы бөлінеді: a) топтарға, табындарға, отарға біріктірілген тірі жануарлар. Мысалы, маймылдар (полиомиелитке қарсы вакцина), жылқылар, қойлар мен ешкілер (жылан мен сіреспе уларына қарсы иммундық сарысулар), мысықтар(аллергендер), қояндар, тышқандар мен аламан тышқандар (құтыруға қарсы вакцина), ешкілер, ірі қара (трансгендік өнімдер); b) жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру үшін немесе ферменттерге, антикоагулянттарға және гормондарға арналған шикізат ретінде пайдаланылатын өлі жануарлардан (қойлар мен шошқалардан) алынған жануарлардан алынатын тіндер (жасушалар). Жануарлар сонымен қатар сипаттамаларға сәйкес сапаны бақылау үшін қолданылады (пирогенділік, уыттылық, зиянсыздық, ерекше белсенділік). 20. Жануарлардың кеуекті энцефалопатиясына қатысты нормативтік талаптарды орындауға қосымша басқа да қауіпті агенттер (зооноз қоздырғыштары, жануарлардың антропозооноздары) мониторингтің тұрақты жұмыс істейтін бағдарламасына сәйкес бақылануы және тіркелуі тиіс. Мұндай бағдарламаларды ұйымдастыру үшін тиісті маманмен кеңесу қажет. Шикізат ретінде пайдаланылатын донор-жануарлар немесе жануарлар ауырған жағдайда осы жануарлардың жарамдылығы және ауру жануармен байланыста болған жануарлардың өндіріс кезінде (бастапқы материалдар немесе бастапқы шикізат ретінде), өнім сапасын бақылау және қауіпсіздікке сынақтар жүргізу үшін жарамдылығы тұрғысынан тиісті зерттеулер жүргізілуі және тіркелуі тиіс.Құрамына осындай жануар материалы бастапқы шикізат немесе материал ретінде кіретін немесе өндіру кезінде пайдаланылған биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияның немесе дәрілік препараттың жарамдылығына қатысты шешім қабылдауға мүмкіндік беретін ретроспективті талдау рәсімі жазбаша құжат нысанында қабылдануы тиіс.Соңғысының қандай донациясы аурудың бар-жоғына теріс нәтиже көрсеткенін анықтау үшін, егер қолданылса, сол жануар-донордан материалды алдыңғы алу кезінде сақталған үлгілерге (егер бар болса) қайта тестілеу жүргізіледі, бұл осы шешімді қабылдау үрдісіне әсер етеді.Бағдарламадан жануарларды алу кезеңін анықтау кезінде донор-жануарларға немесе шикізат ретінде пайдаланылған жануарларға енгізу үшін пайдаланылған терапевтік агенттерді шығару кезеңі ескерілуі тиіс, ол құжатпен ресімделуі тиіс. 21. Шикізат ретінде пайдаланылатын жануарларда және донор жануарларда жұқпалы аурулардың алдын алуға және мониторингіне ерекше назар аудару керек. Қабылданатын шаралар үй-жайларды, жайылымдарды бақылауды, биологиялық қауіпсіздікті, сынақ жүргізу режимдерін бақылауды, жануарларға арналған қосалқы материалдар мен жемшөптерді бақылау көздердіқамтуы тиіс. Бұл тексерулер нормативтік актілердің талаптарына сәйкес ерекше патогендерден бос жануарлар үшін ерекше мәнге ие. Басқа жануарларды (мысалы, отарда немесе табындарда тұратын) күтіп-бағуға және олардың денсаулығын бақылауға қойылатын талаптар айқындалуға тиіс. 22. Трансгендік жануарларды пайдалана отырып өндірілген дәрілік препараттар үшін трансгендік жануарларды жасау үшін пайдаланылған бастапқы жануарлардың қадағалануы қамтамасыз етілуі тиіс. 23. Эксперименттік мақсаттарда пайдаланылатын жануарларды қорғауға, жануарларды ұстайтын виварийлерге, жануарларды күтуге және карантинге қатысты нормативтік актілерге ерекше назар аудару керек. Биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру және сапасын бақылау үшін пайдаланылатын жануарлар ұсталатын виварийлер өндіріс және сапаны бақылау аймақтарынан бөлінуі тиіс. 24. Әртүрлі жануарлар үшін негізгі көрсеткіштер анықталуы керек, содан кейін оларды бақылау және тіркеу керек. Көрсеткіштерге жануарлардың жасы, жынысы, салмағы және денсаулығы кіруі мүмкін. 25. Шатасу қаупі мен ықтимал қауіптердің алдын алу үшін жануарларға, биологиялық агенттерге және сынақтарға қатысты сәйкестендіру жүйесі болуы керек. Құжаттама 26. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін бастапқы шикізат пен материалдар үшін бақылаудың, оның ішінде микробиологиялық бақылаудың қажетті көлемін қамтамасыз ету үшін дереккөз, шығу тегі, жеткізу тізбегі, өндіріс әдісі және сапаны бақылаудың қолданылатын әдістері туралы қосымша ақпарат талап етілуі мүмкін. 27. Өнімнің кейбір түрлері үшін серияға кіретін материалдардың, атап айтқанда, жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезінде пайдаланылатын соматикалық жасушалардың спецификалық сипаттамасы талап етілуі мүмкін. Аутологиялық дәрілік препарат және арнайы іріктелген донордан алынған дәрілік препарат жағдайларында өнім бір серия ретінде қаралуы тиіс. 28. Өндіру кезінде адам жасушалары немесе донор тіндері пайдаланылатын дәрілік препараттар үшін бастапқы шикізат пен материалдардан бастап, оның ішінде жасушалармен немесе тіндермен байланыста болған барлық заттар туралы ақпаратты қамтитын, дәрілік препаратты қолдану орнында алынғанын растауға дейін толық бақылау қамтамасыз етілуі тиіс.Сонымен бірге, пациенттердің анонимділігі және олардың денсаулығы туралы ақпараттың құпиялылығы қамтамасыз етілуі керек.Дәрілік препараттың қадағалануын қамтамасыз ететін тиісті жазбалар дәрілік препараттың жарамдылық мерзімі аяқталған күннен кейін отыз жыл бойы сақталуы тиіс.Ерекше жағдайларда (мысалы, арнайы таңдалған донордан алынған жасушалар) пайдалану үшін арнайы дәрілік препараттардың қадағалануын қамтамасыз етуге ерекше назар аударылуы қажет. Бастапқы шикізат немесе материалдар ретінде қан компоненттерін пайдалана отырып дәрілік заттарды өндіру заңнама талаптарына сәйкес келуге тиіс. Жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіру кезінде заңнамаға сәйкес адам жасушаларының, оның ішінде гемопоэздік дің жасушаларының қадағалануы қамтамасыз етілуге керек.Қажетті кезең ішінде құжаттаманың қадағалануын және сақталуын қамтамасыз ететін іс-шаралар осындай қызметке тартылған тараптар арасындағы техникалық келісімдерге енгізілуі тиіс. Өндірісі 29. Биологиялық заттар мен өнімдер қасиеттерінің мүмкін болатын жоғары өзгергіштігін ескере отырып, өнімнің өмірлік циклінің әртүрлі кезеңдерінде (мысалы, процесті әзірлеу кезеңінде) процестің сенімділігі мен тұрақтылығын арттыруды қамтамасыз ету қажет, осылайша оның өзгергіштігін төмендетеді және көбеюін арттырады. Қайта бағалау өнім сапасын шолу процесінде жүргізілуі керек. 30. Өсіру жағдайындағы орталар мен реактивтер, әдетте, монокультуралар болып табылатын жасушалардың немесе микроорганизмдердің өсуін қамтамасыз ететіндіктен, биожүктеменің алдын алу мен азайту және онымен байланысты эндотоксиндер метаболиттерімен ластану кепілдігі үшін сапаны бақылау стратегиясына ерекше назар аударылуы тиіс. Әдетте шағын серияларда өндірілетін жасушаларға негізделген жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP) үшін әртүрлі денсаулық жағдайы бар донорлардың жасушалық дәрілік препараттары арасындағы айқаспалы контаминация қаупі белгіленген талаптар мен рәсімдерге сәйкес бақылануы тиіс. Бастапқы шикізат және материалдар 31. Биологиялық бастапқы шикізат пен материалдардың (мысалы, жасушаларды, реагенттерді, қоректік орталарды, буферлерді, сарысуларды, ферменттерді, цитокиндерді, өсу факторларын қоректендіретін криопротекторлар) көзін, шығу тегін және жарамдылығын оларды кейіннен пайдалану үшін нақты анықтаған жөн.Егер қажетті сынақтарды жүргізу көп уақытты қажет етсе, осы сынақтардың нәтижелерін алғанға дейін бастапқы шикізатты өңдеуді бастауға рұқсат етіледі, бірақ осы бастапқы материалдарды пайдалану үшін сәйкессіздік анықталған жағдайда олардың басқа серияларға әсері ескерілуі және сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына сәйкес тәуекелдер бағалануы тиіс.Мұндай жағдайларда дайын өнім сериясын шығаруға рұқсат беру бастапқы шикізатты сынаудың қанағаттанарлық нәтижелеріне байланысты болады.Өндірістің тиісті кезеңдеріне қойылатын талаптар негізінде барлық бастапқы материалдар сәйкестендірілуі керек.Биологиялық дәрілік препараттарға арналған қосымша басшылық нұсқаулар Тиісті өндірістік практика стандартының I бөлігінде, ал биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар үшін Тиісті өндірістік практика стандартының II бөлігінде келтірілген. 32. Бастапқы шикізат пен материалдардың жеткізу тізбегі бойынша өту кезінде контаминация қаупін бағалау кезінде жануарлардың кеуекті энцефалопатиясымен байланысты қатерге ерекше назар аудару керек. Сондай-ақ технологиялық жабдықпен немесе өніммен тікелей жанасатын материалдарға (мысалы, асептикалық процесті модельдеу үшін пайдаланылатын қоректік орталарға және өніммен жанасуы мүмкін майлау материалдарына) назар аударылуы тиіс. 33. Контаминация енгізу қаупі және дайын дәрілік препарат үшін тиісті салдарлар өндіріс сатысына тәуелді болмауы салдарынан өнімді қорғау, ерітінділерді, буферлер мен қосылатын компоненттерді дайындау үшін бақылау стратегиясын белгілеу Тиісті өндірістік практика стандартының № 1 қосымшасының тиісті тармақтарында қамтылған қағидаттар мен басшылыққа алынатын нұсқауларға негізделуі тиіс.Бастапқы материалдардың сапасын тексеру үшін, сондай-ақ жасуша негізіндегі өнімдерді асептикалық өндіру процесі үшін қажетті бақылау шаралары ерекше маңызды, мұнда түпкілікті зарарсыздандыру мүмкін емес және микробтық жанама өнімдерді жою мүмкіндігі шектеулі.Тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеулер хаттамасында биожүктеменің рұқсат етілген түрі мен деңгейі белгіленген кезде (мысалы, белсенді фармацевтикалық субстанцияны алу сатысында), бақылау стратегиясы биожүктеменің белгіленген деңгейін ұстап тұратын тәсілдерді көздеуі тиіс. 34. Бастапқы шикізат пен материалдарды стерильдеу қажет болған жағдайда ол мүмкіндігінше термиялық әдіспен жүргізілуі тиіс. Қажет болған жағдайда биологиялық материалдарды инактивациялау үшін пайдаланылатын басқа да тиісті әдістер (мысалы, радиация және сүзу) пайдаланылуы мүмкін. 35. Басқа іс-шараларды, атап айтқанда, тірі тіндерді (жасушаларды) жеткізу кезінде мүмкін болатын биожүктемені азайту мақсатында антибиотиктерді өндірістің ерте кезеңдерінде қолдану қажет болуы мүмкін. Мүмкіндігінше мұндай іс-шаралардан аулақ болу керек, бірақ қажет болған жағдайда оларды пайдалану негізделуі қажет, ал оларды технологиялық процесте қолдану тіркеу дерекнамасында немесе клиникалық зерттеулер хаттамасында көрсетілген сатыда тоқтатылуы тиіс. 36. Биологиялық дәрілік заттар үшін бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын адам тіндері (жасушалары) үшін мынадай талаптарды ескеру қажет: a) сынақтарды сатып алу, донациялау және жүргізу заңнамамен реттелуі тиіс. Бастапқы шикізатты жеткізетін мекемелер уәкілетті органдардың рұқсатын алуы тиіс. Қажетті рұқсаттардың болуы жеткізілімдерді басқару жүйесі шеңберінде тексерілуі тиіс; b) басқа елдерден адам тіндерін (жасушаларын) импорттау жағдайларында нормативтік құқықтық актілерге баламалы сапа мен қауіпсіздікті бақылаудың тиісті стандарттары сақталуы тиіс. Сондай-ақ елеулі жағымсыз реакциялар мен күрделі жағымсыз құбылыстар туралы қадағалаудың және хабарламалардың заңнамада белгіленген талаптары сақталуы тиіс; c) кейбір жағдайларда биологиялық дәрілік препараттар үшін бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын тіндермен (жасушалармен) жұмыс тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемелерде (мысалы, жасушалардың бас банкін құру алдындағы бастапқы жасушалық банктерді немесе жасушалық желілерді құру үшін) жүргізіледі. Мұндай жағдайларда, заңнамаға сәйкес, жұмыстың осы кезеңдеріне жауап беретін жауапты тұлға болуы керек; d) тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекеменің жауапты тұлғасы дәрілік препаратты өндірушіге жеткізу алдында тіндерді (жасушаларды) пайдалануға рұқсат береді, одан кейін бастапқы материалдарды бақылаудың стандартты рәсімдері қолданылады. Тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекеме жеткізетін барлық тіндерді (жасушаларды) сынау нәтижелері дәрілік препаратты өндірушіге ұсынылуы керек. Бұл ақпарат материалдарды тиісті бөлу және сақтау тәсілдерін анықтау үшін пайдаланылуы тиіс. Қажет болған жағдайда тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемеден сынақ нәтижелерін алғанға дейін дәрілік препаратты өндірушіге тіндерді (жасушаларды) жеткізуге болады. Бұл тіндермен (жасушалармен) айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін тиісті бақылау шаралары болған кезде мүмкін болады, оған тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемеде жауапты тұлғаның рұқсаты алынды; е) өндірістік алаңға адам тіндерін (жасушаларын) тасымалдау жауапты тараптар арасындағы жазбаша келісімге сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. Өндірістік алаңдарда сақтау мен тасымалдаудың тиісті ерекше шарттарының сақталуын құжаттамалық растау болуы қажет; f) тіндермен (жасушалармен) байланыста болған материалдарды қоса алғанда, тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемеден бастап алушыға жеткізгенге дейін қадағалау талаптары сақталуы тиіс; g) жауапты тараптар (мысалы, өндірушілер, тіндерді алу (тексеру) жөніндегі мекемелер, демеушілер, тіркеу куәліктерін ұстаушылар) арасында тараптардың әрқайсысының жауапкершілік саласын (жауапты және Уәкілетті тұлғаларды қоса алғанда) айқындайтын келісім болуы тиіс. 37. Гендік терапияға қатысты мынадай талаптарды ескеру қажет: a) вирустық векторларды қолдана отырып өндірілген өнімдер үшін бастапқы материалдар вирустық вектор алынған компоненттер, яғни пакеттік жасушаларды трансфекциялау үшін қолданылатын негізгі вирустық тұқым немесе плазмидтер және пакеттік жасушалар желісі үшін қолданылатын жасушалардың негізгі банкі болып табылады; b) вирустар мен вирустық векторларды қоспағанда, плазмидтерді, вируссыз векторларды және генетикалық модификацияланған микроорганизмдерді пайдалана отырып өндірілген өнім үшін бастапқы материалдар продуцент-жасушаларды, яғни плазмидтерді, иесі бактерияны және рекомбинантты микроорганизмдердің бас банкін жасау үшін пайдаланылатын компоненттер болып табылады; c) генетикалық модификацияланған жасушалар үшін бастапқы материалдар генетикалық модификацияланған жасушаларды, яғни векторларды өндіруге арналған бастапқы материалдарды, сондай-ақ адам немесе жануарлар жасушаларын алу үшін қолданылатын компоненттер болып табылады; d) осы Стандарттың принциптері генді беру үшін қолданылатын вектор немесе плазмид өндіру үшін қолданылатын жасушалар банкі жүйесінен бастап қолданылады. 38. Адам немесе жануар тектес жасушалар қоректендіретін жасушалар ретінде пайдаланылатын өндірістік процестер кезінде заңнама талаптарына сәйкес бақылауды қоса алғанда, осы материалдардың көздеріне, сынақтарына, тасымалдануына және сақталуына тиісті бақылау жүргізілуі ти Себінді культуралар және жасушалар банкі жүйесі 39. Бірнеше рет қайта себу немесе генерациялардың көп саны салдарынан болуы мүмкін қасиеттердің жағымсыз өзгеруінің алдын алу үшін микроорганизмдер дақылдарынан, жасушалар дақылдарынан алынатын биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттарды өндіру немесе жануарлардың эмбриондарында, тіндері мен органдарында көбейту басты және жұмыс істейтін вирустық егістік дақылдары және (немесе) жасушалар банктері жүйесіне негізделуі тиіс. Мұндай жүйе жоғары технологиялық дәрілік заттардың (ATMP) барлық түрлеріне қолданылмауы мұмкін. 40. Егістік дақыл немесе жасушалар банкі мен биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанция мен дәрілік препарат арасындағы генерация (екі еселеу, пассаж) саны тіркеу дерекнамасындағы немесе клиникалық зерттеулер хаттамасындағы спецификация талаптарына сәйкес келуі тиіс. 41. Басты және жұмыстық егістік дақылдарын қоса алғанда, егістік дақылдары мен жасушалар банкін құру өнімнің өмірлік циклін басқарудың бір бөлігі болып табылуға және тиісті жағдайларда жүргізілуге тиіс.Өндірістік орта егіс дақылдары мен жасушалар банктерінің, сондай-ақ олармен жұмыс істейтін персоналдың қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін тиісті бақылауда болуы тиіс.Егістік дақылдарын және жасушалар банкін құру кезінде бір аймақта немесе сол бір персоналда басқа тірі немесе жұқтыратын материалдармен (мысалы, вирустармен, жасушалардың сызықтарымен немесе штаммдарымен) бір мезгілде жұмыс істеуге жол берілмейді. Осы Стандарттың қағидаттары ғана қолданылуы мүмкін басты егістік дақылдарын немесе жасушалардың бас банкін генерациялау алдындағы сатылардың қадағалануын қамтамасыз етуге мүмкіндік беретін құжаттама қолжетімді болуға тиіс.Осы құжаттама әзірлеу кезінде пайдаланылған және өнімнің қауіпсіздігіне әсер етуі мүмкін компоненттерге (мысалы, биологиялық текті реагенттер) қатысты бастапқы көзден және егер қолданылса, гендік-инженерлік өнімді алуға дейінгі ақпаратты қамтуы тиіс. 42. Жасушалардың және басты және жұмыстық егістік дақылдарының басты және жұмыс банктері қалыптасқаннан кейін карантин және пайдалануға рұқсат беру жөніндегі рәсімдер сақталуға тиіс. Контаминанттарға қатысты тиісті біліктілік пен сынақтар жүргізілуі тиіс. Олардың одан әрі жарамдылығы кейіннен сипаттамалардың тұрақтылығымен және өнімнің кейінгі серияларының сапасымен расталуы тиіс. Егістік дақылдарының немесе жасуша банктерінің тұрақтылығы мен көбеюінің дәлелі құжатпен ресімделуі қажет. Жазбалардың мазмұны тенденцияларды (трендтерді) бағалауға мүмкіндік беруі тиіс. 43. Егістік дақылдары мен жасуша банктерін олардың контаминация немесе өзгеру қаупі аз болатындай жасау, сақтау кажет (мысалы, сұйық азотта герметикалық контейнерлерде сақтау керек). Әртүрлі егістік дақылдары мен жасуша банктері бір аймақта немесе сол бір жабдықты пайдалана отырып сақталған жағдайда материалдардың инфекциялық сипатын ескере отырып, шатастырып, айқаспалы контаминацияны болдырмау жөнінде шаралар қабылдануы тиіс. 44. Жасуша негізіндегі дәрілік заттар көбінесе шектеулі пассаждардан алынған жасушалық қорлардан жасалады. Негізгі және жұмыс істейтін жасуша банктерінің екі деңгейлі жүйесінен айырмашылығы, жасуша қорына негізделген өндірістік циклдердің саны өсуден кейін алынған аликвоттармен шектеледі және өнімнің бүкіл өмірлік цикліне қолданылмайды. Валидация хаттамасы жасуша қорының өзгеруін ескеруі тиіс. 45. Сақтауға арналған сыйымдылықтар тұмшаланып жабылуы, нақты таңбалануы тиіс; тиісті температурада ұсталуы тиіс. Сақталатын ыдыстардың құжаттық есебін жүргізу қажет. Сақтау температурасын үздіксіз тіркеу керек, ал сұйық азоты бар қондырғыларда оның деңгейін бақылау керек. Сақтау параметрлерінің белгіленген шектерден ауытқуы және кез келген қабылданған түзету және ескерту әрекеттері құжатпен ресімделуі тиіс. 46. Толық жоғалтпау үшін қорларды бөліктерге бөліп, бөлек сақтау ұсынылады. Орналасқан жерді бақылау көрсетілген талаптардың орындалуын қамтамасыз етуі тиіс. 47. Қорларды сақтау және өңдеу шарттары сол процедуралар мен параметрлерге сәйкес анықталуы керек. Егіс дақылдарын сақтау қоймасынан (жасушалар банкінен) контейнерлер алынғаннан кейін оларды қоймаға қайта қайтаруға жол берілмейді. Жұмыс қағидаттары 48. Белгіленген мерзімділік өзгерістерді басқару кезінде дайын дәрілік препараттың сапасына, қауіпсіздігіне және тиімділігіне әсер ететін өзгерістердің кумулятивтік әсерлерін (мысалы, өндірістік процестерде) қоса алғанда, әсерлер қарастырылуы тиіс. 49. Дәрілік препараттың сапасына әсер ететін сыни операциялық (технологиялық) немесе басқа да бастапқы параметрлер айқындалуы, валидациялануы, құжатталуы және белгіленген талаптарға сәйкес ұсталуы тиіс. 50. Өндірістік аймақтарға шикізат пен материалдардың түсуін бақылау стратегиясы сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделуі тиіс. Асептикалық процестер үшін таза немесе таза және оқшауланған аймаққа түсетін ыстыққа төзімді шикізат пен материалдар мүмкіндігінше оларға өтетін автоклав немесе құрғақ ыстық ауалы шкафы арқылы түсуі тиіс. Ыстыққа төзімді емес шикізат пен материалдар ауа шлюздері арқылы есіктерді бұғаттай отырып, жоғарғы бетін тиімді санитарлық өңдеу рәсімдеріне ұшырауы тиіс. Егер оларда таза аймаққа өту үшін қажетті сатылар санына сәйкес келетін орамалар саны болса және оның жоғарғы бетіне санитарлық өңдеу жолымен тиісті сақтық шараларын сақтай отырып, әуе шлюзі арқылы енгізілетін болса, заттар мен материалдарды басқа жерде стерильдеуге рұқсат етіледі, 51. Қоректік ортаның өсу қасиеттері олардың болжамды пайдалануға жарамдылығын дәлелдеу үшін расталуы керек. Қоректік орта мүмкіндігінше орнында зарарсыздандырылуы керек. Газдарды, қоректік орталарды, қышқылдарды немесе сілтілерді, көбікті сөндіргіштерді және т.б. жоспарлы беру кезінде ферментерлерге мүмкіндігінше беру желісіне салынған стерильдеулайтын сүзгілерді пайдалану керек. 52. Ферментерлер мен басқа да ыдыстарға заттарды немесе дақылдарды қосу, сондай-ақ олардан сынама алуды контаминацияны болдырмау үшін мұқият бақыланатын жағдайларда жүргізу қажет. Қоспаларды енгізу немесе сынамаларды алу кезінде ыдыстардың дұрыс жалғануын бақылау қажет. 53. Қажет болған жағдайда серияларды өндіру жөніндегі жазбаларға бақылау нәтижелерін енгізе отырып, кейбір өндірістік процестерге (мысалы, ферментацияға) тұрақты бақылау жүргізу керек. Үздіксіз өсіру әдісін қолдана отырып өндіру кезінде осындай өндірістік әдісті таңдау нәтижесінде пайда болатын сапаны бақылауға қойылатын арнайы талаптарға назар аудару керек. 54. Өнімдерді центрифугалау және араластыру процестері аэрозольдердің пайда болуына әкелуі мүмкін, сондықтан айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін бұл процестерді оқшауланған аймақтарда жүргізу керек. 55. Кездейсоқ, әсіресе тірі микроорганизмдердің таралуы кезінде шұғыл қауіпсіздік шаралары қабылдануы тиіс. Микроорганизмдердің әрбір түрі немесе тобы үшін деконтаминация бойынша арнайы іс-шаралар көзделуі тиіс. Бір түрдегі бактериялардың әртүрлі штаммдарын немесе өте ұқсас вирустарды қолданған кезде бұл процедура деконтаминация үшін тиісті агентке (агенттерге) төзімділікте елеулі айырмашылықтар болмаған кезде тек бір штаммға немесе вирусқа қатысты валидациялануы мүмкін. 56. Егер өндіру және бақылау үшін пайдаланылатын материалдар, сондай-ақ қағаз ақпарат тасығыштары анық контаминацияланған (мысалы, төгілген сұйықтықтар, аэрозольдер немесе ықтимал қауіпті микроорганизмдер) болып табылса, олар тиісінше дезинфекциялануы тиіс немесе ақпараттың қағаз тасығыштарындағы ақпарат өзге де тәсілдермен берілуі тиіс. 57. Өндіріс барысында вирустарды инактивациялау немесе жою кезінде өңделмеген өнім тарапынан өңделген өнімді қайта контаминациялауға қарсы шаралар қабылдау қажет. 58. Реагенттерді қосу арқылы активтендірілетін өнімдер үшін (мысалы, вакциналарды өндіру процесінде микроорганизмдер) үрдіс тірі микроорганизмдердің толық инактивациясына кепілдік беруі тиіс. Дақыл мен инактивациялаушы агентті мұқият араластырғаннан кейін өніммен жанасатын, дақылмен байланыста болған барлық жоғарғы беттері ескерілуі тиіс. 59. Хроматографиялық әдістерді қолдану кезінде әртүрлі жабдықтар қолданылады. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары сорбенттерді, колонкалар корпустарын және басқа да жабдықтарды бақылау стратегиясын әзірлеу кезінде оларды кампаниялар режимінде немесе бірнеше дәрілік препараттарды өндіруге арналған үй-жайларда өндіру үшін пайдалану кезінде сақталуы тиіс. Әртүрлі технологиялық сатыларда бірдей сорбенттерді пайдалану ұсынылмайды. Колонкаларды зарарсыздандырудың немесе дезинфекциялаудың қолайлы өлшемдерін, жұмыс жағдайларын, қалпына келтіру әдістерін, қызмет ету мерзімін және әдістерін белгілеу керек. 60. Сәулеленген жабдықтар мен материалдарды пайдалануға қатысты қосымша нұсқаулықтар Тиісті өндірістік практика стандартының № 12 қосымшасында келтірілген. 61. Контейнерлердің толтырылғаннан кейін олардың тұтастығы мен тығыздығына кепілдік беретін жүйе болуы керек және егер өнім немесе аралық өнім ерекше қауіп төндірсе, кез-келген ағып кету немесе шашылу (төгілу) жағдайында рәсімдер қарастырылуы керек. Құю және өлшеп-оралған жөніндегі операциялар үшін өнімді белгіленген шектерде (мысалы, уақыт және/немесе температура) ұстап тұруды қамтамасыз ететін шарттарды сақтау бойынша рәсімдер болуы тиіс. 62. Биологиялық агенттері бар контейнерлермен (ампулалармен, флакондармен және т.б.) жұмыс басқа дәрілік препараттардың контаминациясын немесе тірі агенттердің өндірістік немесе қоршаған ортаға енуін болдырмайтындай етіп жүргізілуі тиіс. Аталған тәуекелдерді басқаруға қатысты шешім қабылдау үшін осындай организмдердің өміршеңдігі және олардың биологиялық жіктелуі (патогенділік тобы) назарға алынуы тиіс. 63. Қаптамаға заттаңбаларды дайындауға, басып шығаруға, сақтауға және енгізуге, оның ішінде бастапқы (ішкі) және қайталама (тұтынушылық) қаптамаға пациент-спецификалық препараттар (өнімдер) үшін немесе генетикалық инженерия әдістерін пайдалану туралы арнайы ақпаратты енгізуге тиісті назар аудару керек. Егер жоғары технологиялық дәрілік заттар (ATMP) аутологиялық қолдануға арналған болса, заттаңбада пациенттің бірегей сәйкестендіргіші және "тек аутологиялық қолдану үшін" деген жазу көрсетілуі тиіс. Егер қайталама (тұтынушылық) қаптама болмаса, бұл ақпарат бастапқы (ішкі) қаптамада көрсетілуі тиіс. 64. Сақтаудың өте төмен температурасын пайдаланған жағдайда таңбалаудың пайдаланылатын температураға төзімділігі расталуы тиіс. 65. Өнім сапасы үшін маңызы бар донордың (адамның немесе жануардың) денсаулық жағдайы туралы ақпарат сатып алудан кейін қол жетімді болған кезде, бұл кері қайтарып алу рәсімдерінде ескерілуі тиіс. Сапаны бақылау 66. Өндіріс процесіндегі бақылау басқа дәрілік препараттарға қарағанда биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттар сапасының тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін аса маңызды болып табылады. Операцияаралық бақылау дайын өнімнің сапасы үшін маңызды болып табылатын жағдайларды бақылау мақсатында өндірістің тиісті сатыларында жүзеге асырылуы тиіс. 67. Аралық өнімдерді ұзақ уақыт (күн, апта немесе одан да ұзақ) сақтауға болатын жағдайларда, өндіріс процесінде ең көп сақтау кезеңі бар аралық өнімдерден өндірілген дайын өнім серияларының тұрақтылығын сынаудың ағымдағы бағдарламасына қосу мүмкіндігі қарастырылуы тиіс. 68. Шектеулі мөлшерде қол жетімді болуы мүмкін жасушалардың белгілі бір типтері үшін (мысалы, жоғары технологиялық дәрілік заттарды (ATMP) өндіруде пайдаланылатын аутологиялық жасушалар) және егер бұл тіркеу дерекнамасына жол берілген жағдайда сынақ жүргізу және бақылау үлгілерін сақтау тәртібі өзгертілуі мүмкін, ол құжатпен ресімделеді. 69. Жоғары технологиялық жасушалық дәрілік заттарға қатысты стерильділікке арналған тестілер бактериялар мен саңырауқұлақтармен контаминацияның жоқтығының дәлелдемесін алу үшін, сондай-ақ өсірудің арнайы шарттарын талап ететін организмдерді (қажет болған жағдайда) табу мүмкіндігі үшін антибиотиктерден бос жасуша дақылдарында немесе жасуша банктерінде жүргізілуі тиіс. 70. Тиісті бақылау стратегиясы жарамдылық мерзімі қысқа (14 күнге дейін) биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жүзеге асырылуы тиіс, олар үшін дайын өнімнің барлық партиясының сапасына сынақтар жүргізу аяқталғанға дейін серия шығару талап етіледі (мысалы, стерильділігін зерттеу). Мұндай бақылау дәрілік препараттың қасиеттерін және өндірістік процесті терең түсінуге негізделуі тиіс және бастапқы шикізат пен материалдардың бақылауы мен өзіне тән қасиеттерін назарға алуы тиіс. Өндірістік және талдамалық деректерді бағалауға тартылған жекелеген қызметкерлердің міндеттерінің тізбесін қамтитын бүкіл шығару рәсімінің нақты және толық сипаттамасы болуы қажет. Үрдістерді (трендтерді) бағалауға мүмкіндік беретін жазбаларды жүргізуді қоса алғанда, сапаны қамтамасыз ету жүйесінің тиімділігін үздіксіз бағалау жүргізілуі тиіс. Егер дайын дәрілік препараттың қысқа жарамдылық мерзіміне байланысты сынақ жүргізу мүмкін болмаған жағдайда сериялардың сәйкестігін алдын ала растауды жүргізуге мүмкіндік беретін тиісті нәтижелерді алудың баламалы әдістері (мысалы, жылдам микробиологиялық әдістер) көзделуі тиіс. Сәйкестікті растау және серияны шығару рәсімі екі және одан да көп сатыларды жүзеге асыру жолымен жүргізілуі мүмкін: а) жауапты тұлғаның өндіріс жағдайларына, стандартты рәсімдерден барлық ауытқуларға және Уәкілетті тұлғаның өнім сериясын шығаруға бастапқы рұқсат беруі үшін қолда бар талдамалық нәтижелерге енгізілуі тиіс серияларды өндіру процесіне қатысты жазбаларды және өндірістік орта мониторингінің нәтижелерін (қажет болған жағдайда) бағалауы; b) Уәкілетті тұлғаның соңғы Талдамалық сынақтардың нәтижелерін және серияның белгіленген талаптарға сәйкестігін қорытынды растау үшін басқа да қолжетімді ақпаратты бағалауы. Өзіндік ерекшелік шегінен шығатын сынақтар нәтижелерін алған жағдайда қажетті іс-шараларды (медицина қызметкерлерімен өзара іс-қимылды қоса алғанда) сипаттайтын рәсім көзделуі тиіс. Мұндай жағдайлар толық көлемде тексерілуі тиіс. Мұндай жағдайлардың қайталану мүмкіндігін болдырмауға бағытталған тиісті түзету және ескерту әрекеттері жазбаша құжат нысанында тіркелуі тиіс. B бөлімі. Өнімнің жекелеген түрлері жөніндегі арнайы нұсқаулық B1. Жануарлардан алынатын дәрілік препараттар Бұл бөлім жануарлардан алынатын материалдарға, оның ішінде мал сою алаңы секілді мекемелерден алынған материалдарға қатысты қолданылады. Жеткізу тізбектері кең және күрделі болуы мүмкін болғандықтан, сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделген бақылау құралдары қолданылуы керек. Бұл ретте белгілі бір сатыларда тиісті сынақтар жүргізуді қоса алғанда, фармакопеялық талаптарды ескеру қажет. Әдетте, жеткізу схемасының жеткілікті толық сипаттамасын қоса алғанда, жеткізу тізбегінің әрбір қатысушысының рөлін нақты көрсете отырып, жеткізу тізбегінің қадағалануын қамтамасыз ететін тиісті құжаттама жүргізілуі тиіс. 1. Адам үшін қауіпті жануарлар ауруларының мониторингі бағдарламаларының болуы қажет (ветеринариялық куәландыру). Қауіп факторларын бағалау кезінде мемлекет аумағында аурудың таралуына қатысты сенімді көздердің хабарламалары назарға алынуы тиіс. Әлемде жануарлардың аурушаңдығы мониторингін жүзеге асыратын ұйымдардың бірі Халықаралық эпизоотиялық бюро болып табылады. Хабарламалар жануарлардың денсаулық жағдайын тексеру туралы ақпаратпен және мемлекеттік және жергілікті деңгейдегі бақылау бағдарламасымен (бағдарламаларымен) сүйемелденуі тиіс. Соңғысына жануарлар алынған көздерді (мысалы, фермалар немесе мал қоралары) бақылау және жануарларды мал сою орнына тасымалдау кезінде бақылау шаралары кіреді. 2. Мал сою орындары оларды жануарлар тіндерін жеткізушілер ретінде пайдаланған кезде заңнама талаптарына сәйкес болуы тиіс. Уәкілетті органдардың жемшөп қауіпсіздігі мен сапасы талаптарының сақталуын және жануарлар мен өсімдіктерге қатысты заңнамаға сәйкестігін растайтын есептері назарға алынуы тиіс. 3. Мал сою орындары секілді ұйымдардағы бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау жөніндегі іс-шаралар персоналдың кәсіби даярлығының қанағаттанарлық деңгейін, материалдардың қадағалануын, бақылау мен тұрақтылықты қамтамасыз ету үшін сапаны басқару жүйесінің белгілі бір элементтерін қамтуы тиіс. Бақылаудың тиісті деңгейін қамтамасыз ету шартымен заңнамада көзделмеген шаралар қолданылуы мүмкін. 4. Материалдардың сапасына әсер ететін араласулардың алдын алуды қамтамасыз ететін немесе кем дегенде бастапқы материалдарды немесе шикізатты өндірістік тізбек немесе жеткізу тізбегі бойынша жылжыту кезінде осындай іс-шараларды өткізу туралы ақпарат беретін бастапқы шикізат пен материалдарды бақылау жөніндегі іс-шаралар көзделуі тиіс. Көрсетілген іс-шаралар материалдарды бастапқы жинау орындарынан ауыстыруға, ішінара және толық тазарту жүргізуге, сақтау, жинақтау, орналастыру және делдалдарда болуға қатысты жүргізілуі тиіс. Өнімнің қадағалануын қамтамасыз ететін жүйе шеңберінде жүргізілген іс-шараларды, оларға байланысты кез келген бұзушылықтарды, тергеулер мен қабылданған шараларды тіркеуді қоса алғанда, түбегейлі тіркеуді жүргізген жөн. 5. Өндірістің әртүрлі кезеңдерінде материалдарды бақылау талаптарының сақталуын растайтын бастапқы шикізат пен материалдарды жеткізушілердің тұрақты аудиттері жүргізілуі керек. Оқиғалардың маңыздылығына сәйкес мұқият жүргізілген оқиғаларды тексеру туралы толық құжаттама болуы тиіст. Тиімді түзету және ескерту әрекеттерін қамтамасыз ететін жүйелер болуы қажет. 6. Ксеногендік жасушалық дәрілік препараттарды өндіру үшін пайдаланылатын тіндер (жасушалар) мен органдар тек басқа жануарлардан оқшауланған тұтқында ұсталатын және осы мақсаттар үшін арнайы өсірілген жануарлардан алынуы тиіс. Жабайы жануарлардың тіндерін (жасушаларын) және органдарын немесе мал сою алаңынан алынған жануарларды, сондай-ақ негізін қалаушы жануарлардың тіндерін (бөгде текті генді алып жүретін жануарлар ағзасы) пайдалануға жол берілмейді. Жануарлардың денсаулық жағдайына қатысты бақылау және құжаттама жүргізу керек. 7. Ксеногендік жасушалық терапия кезінде жануарлар жасушаларын жеткізуге және сынауға қатысты тиісті ұсынымдар сақталуы тиіс. Ксеногендік дәрілік препараттарға қатысты талаптар тиісті актілермен көзделеді. B2. Аллергендердің дәрілік препараттары Материалдар табиғи көздерден алу немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясын қолдану арқылы шығарылуы мүмкін: 1. Бастапқы материалдарды жеткізу сәйкестігіне кепілдік беру үшін қажетті мәліметтерді қамтитын олардың сипаттамасы болуы тиіс (мысалы, жалпы қабылданған және ғылыми атауы, шығу тегі, табиғаты, контаминанттар мазмұнының шектері, осындай материалдарды алу әдісі). Жануарлар материалдары дені сау жануарлардан алынуы керек. Аллергендерді алу үшін қолданылатын колониялар үшін (мысалы, кенелер, жануарлар) биологиялық қауіпсіздікті қамтамасыз ететін тиісті бақылау жүйесі болуы керек. Аллергендердің дәрілік препараттары олардың сапасын қамтамасыз ететін тиісті жағдайларда сақталуы тиіс. 2. Алдын ала өңдеуді, экстракцияны, сүзуді, диализді, концентрацияны немесе лиофилизацияны қамтитын технологиялық процестің кезеңдері түбегейлі сипатталуы тиіс. 3. Аллергендердің модификацияланған сығындыларын (мысалы, аллергоидтар, конъюгаттар) өндіру үшін қолданылатын модификация процестері тиісті құжаттамада сипатталуы керек. Технологиялық процестегі аралық өнімдер сәйкестендірілуі және бақылануы тиіс. 4. Аллергендер сығындыларының қоспалары бір көзден алынған бастапқы материалдардың жеке сығындыларынан дайындалуы керек. Әрбір жеке сығынды жеке белсенді фармацевтикалық субстанция ретінде анықталуы керек. B3. Жануарлардың иммундық сарысуларының дәрілік препараттары 1. Биологиялық текті антигендерді олардың сапасына, жанама агенттердің болмауының тұрақтылығына кепілдік беру үшін бақылауға ерекше назар аударылуы тиіс. Жануарларды иммундау үшін пайдаланылатын материалдарды дайындау (мысалы, антигендерді, гаптен-тасымалдаушыларды, адъюванттарды, тұрақтандырушы агенттерді пайдалану (енгізу) және мұндай материалдарды тікелей иммундау алдында сақтау жазбаша құжат нысанында қабылданған рәсімдерге сәйкес жүргізілуі тиіс. 2. Иммундау, қанды зерттеу және қан алу рәсімдері тіркеу деректеріне сәйкес жүргізілуі тиіс. 3. Антиденелердің субфрагменттерінен дәрілік препараттарды өндіру шарттары(мысалы, Fab және F (ab')2 антигенінің байланыстыру учаскелері) және одан арғы кез келген модификациялар валидацияланған және бекітілген параметрлерге сәйкес болуы тиіс. Егер өндірісте қолданылатын ферменттер бірнеше компоненттерден тұрса, олардың тұрақтылығы қамтамасыз етілуі керек. B4. Вакциналар 1. Құс эмбриондарын пайдалану кезінде оларды алу үшін пайдаланылатын барлық отардың денсаулығы қамтамасыз етілуі керек (нақты патогендерден босатылған отарға және сау отарға). 2. Аралық өнімдерді сақтау үшін пайдаланылатын контейнерлердің бүтіндігін және оларды сақтау уақытын валидациялау жүргізілуі тиіс. 3. Құрамында тірі биологиялық агенттер бар аймақтарда құрамында белсенділігі жойылған дәрілік препараттар бар ыдыстарды ашуға және олардан Сынама алуға тыйым салынады. 4. Аралық немесе дайын өнімді өндіру процесінде белсенді компоненттерді, адъюванттар мен қосымша заттарды қосу кезектілігі технологиялық нұсқаулықтарға сәйкес келуі тиіс. 5. Биологиялық қауіптіліктің жоғары деңгейі берілген микроорганизмдерді (мысалы, пандемиялық штаммдар) өндіру немесе сынау үшін пайдаланған жағдайда қажетті оқшаулау шаралары қамтамасыз етілуі тиіс. Тиісті уәкілетті органнан көрсетілген іс-шараларды жүргізуге рұқсаттың құжаттық растамасы алынуға тиіс. Көрсетілген құжаттама жазбаша құжат түрінде қабылдануы және тексеру үшін қол жетімді болуы тиіс. B5. Рекомбинантты өнімдер 1. Белгілі бір диапазонда рұқсат етілген қоспалары бар дәрілік препарат қасиеттерінің тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін жасушалардың өсуі, ақуыз экспрессиясы және тазарту кезінде технологиялық процестердің валидацияланған шарттары сақталуы тиіс. Өндірісте қолданылатын жасушалардың белгілі бір түрлерінде вирустық контаминацияның болмауын қамтамасыз ету үшін қосымша шаралар қажет болуы мүмкін. Өндірісі өсіру кезінде жасушалардың бірнеше рет жиналуын көздейтін дәрілік препараттар үшін оның ұзақтығы бекітілген шектерде болуы тиіс. 2. Негізгі продуцент ақуыздарынан, нуклеин қышқылдарынан, көмірсулардан, вирустардан және басқа қоспалардан тазарту процестері белгілі бір валидацияланған шектерде жүргізілуі керек. B6. Моноклоналды антиденелердің дәрілік препараттары 1. Моноклоналды антиденелерді тышқан немесе адам гибридінен немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясымен шығаруға болады. Дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен сапасын қамтамасыз ету үшін бастапқы жасушаларға (оның ішінде оларды пайдаланған жағдайда қоректендіретін жасушаларға) және гибридоманы (жасушалар желісін) жасау үшін пайдаланылатын бастапқы материалдарға қатысты бақылау бойынша тиісті іс-шаралар жүргізілуі тиіс. Бұл іс-шаралар бекітілген шектерде жүргізілетініне көз жеткізу керек. Дәрілік препаратта вирустардың жоқтығын дәлелдеуге ерекше назар аудару керек. Бір технологиялық негізде өндірілген дәрілік препараттардың жарамдылығын дәлелдеу үшін олардың біреуін сынау кезінде алынған деректерді пайдалануға болады. 2. Өндірістік процестің аралық және соңғы сатысындағы өлшемдер бақыланатындығы және бекітілген шектерде екендігі тексерілуі керек. 3. Антиденелердің субфрагменттерін (мысалы, Fab, F(ab')2, scFv) және кез келген басқа модификацияларды (мысалы, радиоактивті белгілерді енгізу, конъюгация, химиялық байланыстыру үшін) дайындауға арналған өндірістік жағдайлар валидацияланған параметрлерге сәйкес келуі тиіс. B7. Трансгендік жануарлардың дәрілік препараттары Трансгендік көзден алынған бастапқы материалдың тұрақтылығын қамтамасыз ету стандартты трансгендік емес биотехнологиялық көздерді қолданғаннан гөрі проблемалы болып табылады. Демек, сериядан серияға дейін дәрілік препараттың барлық қасиеттерінің тұрақтылығын дәлелдеу үшін жоғары талаптар сақталуы тиіс. 1. Биологиялық дәрілік препараттарды өндіру үшін жануарлардың әртүрлі түрлері пайдаланылуы мүмкін, оның ішінде биологиялық сұйықтықтарды (мысалы, сүт) алу және тазарту жүргізілуі мүмкін. Жануарлардың нақты және ерекше белгілері болуы керек. Бастапқы сәйкестендіру маркері жоғалған жағдайда қайталанатын шаралар көзделуі тиіс. 2. Жануарларды ұстау және күту шарттары жануарлардың патогендік агенттермен және зооноздармен ең аз байланысын қамтамасыз етуі керек. Қоршаған ортаны қорғаудың тиісті шаралары әзірленуі тиіс. Құжаттамаға тиісті жазба енгізе отырып, жануарлардың денсаулығын бақылау бағдарламасы әзірленуі тиіс. Сондай-ақ кез келген инциденттер тексерілуі және олардың жануарды және бұрын алынған өнім серияларын одан әрі пайдалану мүмкіндігіне әсері анықталуы тиіс. Жануарларды емдеу үшін қолданылған кез келген дәрілік препараттар өндірілетін дәрілік препараттың контаминациясына әкелмейтініне көз жеткізу керек. 3. Негізін қалаушы жануардан өндіріс үшін пайдаланылатын жануарларға дейінгі асыл тұқымды құжаттама болуы керек. Жануарлардың әртүрлі трансгендік сызықтарынан алынған материалдарды араластыруға тыйым салынады, өйткені олар әртүрлі жануарлардың негізін қалаушылардан шыққан. 4. Материалдарды алу жүргізілетін жағдайлар тіркеу деректері мен клиникалық зерттеулердің хаттамасына сәйкес келуі тиіс. Материалды алу кестесі және жануарлар дәрілік препаратты өндіру процесінен шығарылуы мүмкін жағдайлар бекітілген рәсімдер мен қолайлылық өлшемдеріне сәйкес болуы тиіс. B8. Трансгендік өсімдіктердің дәрілік препараттары Трансгендік көзден алынған бастапқы материалдың тұрақтылығын қамтамасыз ету стандартты трансгендік емес биотехнологиялық көздерді қолданғаннан гөрі проблемалы болып табылады. Демек, сериядан серияға дейін дәрілік препараттың барлық қасиеттерінің тұрақтылығын дәлелдеу үшін жоғары талаптар сақталуы тиіс. 1. Бас және жұмыс трансгендік банктердің өсімдік тектес бөгде материалдармен және тиісті бөгде агенттермен контаминациялануын болдырмау үшін іс-шаралардың алдындағы немесе осы қосымшаның а бөлігінде көрсетілген іс-шаралардан кейінгі қосымша шаралар қажет болуы мүмкін. Генерациялардың белгілі бір саны бойына геннің тұрақтылығына бақылау жүргізілуі тиіс. 2. Әр түрлі өсімдік дақылдарынан егіннің тұрақты болуын қамтамасыз ету үшін мұндай өсімдіктер нақты және ерекше таңбаға ие болуы керек және олардың негізгі сипаттамалары көрсетілуі керек. Атап айтқанда, мәдениетке кіретін өсімдіктердің денсаулық жағдайын оларды өсіру кезеңінде белгілі бір кезеңділікпен бақылау керек. 3. Дақылдарды қорғау үшін сақтық шаралары белгіленуі керек. Мүмкіндігінше оларды микробиологиялық агенттердің контаминациясын және басқа түрдегі өсімдіктердің кросс-контаминациясын азайту керек. Пестицидтер мен тыңайтқыштар сияқты материалдармен дәрілік препараттың контаминациясын болдырмау үшін шаралар қабылдануы тиіс. Құжаттамаға тиісті жазбалар енгізіле отырып, мониторинг бағдарламасы әзірленуі тиіс, сондай-ақ кез келген инциденттер тексерілуі және олардың мәдениетті өндірістік процесте одан әрі пайдалану мүмкіндігіне әсері анықталуы тиіс. 4. Өсімдіктерді өндірістік процестен шығаруға болатын жағдайларды анықтайтын жағдайлар нақты анықталуы керек. Өнімді тазалау рәсіміне кедергі келтіруі мүмкін материалдар (мысалы, негізгі белоктар) үшін қолайлылық шегін белгілеу керек. Нәтижелер бекітілген нормалар шегінде екендігі расталуы тиіс. 5. Дәрілік препараттың сапалық сипаттамаларына, сондай-ақ рекомбинантты ақуыздың өндірістік шығысына әсер етуі мүмкін қоршаған орта жағдайлары (температура, жаңбыр) құжатпен ресімделуі тиіс (себу уақытынан бастап, өсіру бойына және жиналған материалдарды жинау және аралық сақтау сәтіне дейін). Осы құжаттаманы ресімдеу кезінде заңнамаға сәйкес өсімдіктерді тиісінше өсіру және жинау ережелерінде көрсетілген қағидаттар ескерілуі тиіс. B9. Гендік терапияның дәрілік препараттары Гендік терапия препараттарының бірнеше түрлері бар (рекомбинантты нуклеин қышқылдарының тізбегі бар гендік терапия препараттары немесе генетикалық түрлендірілген микроорганизм немесе вирус және генетикалық түрлендірілген жасушалары бар гендік терапия препараттары), олар осы бөлімде қамтылған. Жасушалар негізіндегі гендік терапияның дәрілік препараттарына қатысты осы қосымшаның В бөлімінің В10 бөлімінде жазылған кейбір ережелер қолданылуы мүмкін., 1. Гендік терапияның дәрілік препараттарын өндіру үшін пайдаланылатын жасушалар адамдардан (аутологиялық немесе аллогендік) немесе жануарлардан (ксеногендік) алынғандықтан, олардың жанама агенттермен контаминациялану қаупі жоғары. Жұқтырған донорлардан алынған аутологиялық материалдарды оқшаулау үшін ерекше іс-шаралар көзделуі тиіс. Мұндай бастапқы материалдар үшін, сондай-ақ криопротекторлар, қоректік орталар, жасушалар мен векторлар үшін бақылау және сынақ іс-шараларының сенімділігі сапа үшін қауіптерді басқару принциптеріне негізделуі тиіс және тіркеу деректеріне сәйкес келуі тиіс. Вирустық векторларды өндіру мен бақылау және сынақ іс-шараларын жүргізу үшін құрылған жасушалық желілер де сапа үшін тәуекелдерді басқару қағидаттарына негізделуі тиіс. Қажет болған жағдайда вирустық егу дақылдары мен жасуша банктерінің жүйелері пайдаланылуы тиіс. 2. Қоспалардың, сыртқы агенттердің және Кросс-контаминацияның ықтимал құрамына генетикалық материалдың табиғаты, Вектор түрі (вирустық немесе вирустық емес) және жасуша түрі сияқты факторлар әсер етеді, бұл қауіпті азайтудың жалпы стратегиясын жасау кезінде ескерілуі керек. Осы стратегияға сүйене отырып, технологиялық процесс жасалуы керек, Өндірістік және қоймалық бөлмелер мен жабдықтар жобалануы керек, тазарту және деконтаминация процедуралары, сондай-ақ орау, таңбалау және сату процедуралары жасалуы керек. 3. Гендік терапияның дәрілік препараттарын өндіру және сынау дайын дәрілік препараттың қауіпсіздігі мен сапасының ерекше мәселелерін және пациенттер мен персоналдың қауіпсіздігі мәселелерін шешуді талап етеді. Персоналдың, қоршаған ортаның және пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін тәуекелдерді басқаруға негізделген тәсіл қолданылуы тиіс, сондай-ақ биологиялық қауіптіліктің белгіленген мәртебесіне сәйкес бақылау шаралары қабылдануы тиіс. Қауіпсіздікті қамтамасыз ету жөніндегі шаралар заңнама талаптарына, қажет болған жағдайда халықаралық құқық талаптарына сәйкес келуге тиіс. 4. Персоналдың қозғалысы (сапаны бақылаумен айналысатын персоналды және қызмет көрсететін персоналды қоса алғанда) және сақталатын және сыналатын материалдар ағынын (мысалы, бастапқы материалдар, өндірісішілік бақылауға арналған үлгілер, дайын дәрілік препараттың үлгілері және өндірістік ортаның сынамалары) сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары негізінде ұйымдастырылуы тиіс. Мүмкіндігінше бұл ретте бір бағытты ағындар пайдаланады. Әртүрлі генетикалық түрлендірілген ағзалары бар аймақтар мен генетикалық түрлендірілген ағзалары бар аймақтар арасындағы орын ауыстыру ескерілуі тиіс. 5. Үй-жайлар мен жабдықтарды жобалау кезінде дәрілік препаратты өндіру кезінде пайдаланылатын деконтаминация немесе организмдерден тазарту үшін талап етілетін барлық арнайы рәсімдер ескерілуі тиіс. Мүмкіндігінше, өндірістік ортаның жай-күйін мониторингтеу бағдарламасы өсіру жүргізілген спецификалық микроорганизмдердің болуын анықтау әдістерімен толықтырылуы тиіс. 6. Репликацияға қабілеті шектеулі вирустық векторларды пайдалану кезінде репликацияға қабілетті рекомбинантты векторлардың туындауына әкелуі мүмкін жабайы түрдегі вирустардың түсуін болдырмау бойынша шаралар қабылдануы тиіс. 7. Тірі микроорганизмдердің күтпеген шығарындылары жағдайына арналған авариялық іс-шаралар жоспары көзделуі тиіс. Көрсетілген жоспар микроорганизмдерді оқшаулау, операторларды қорғау, жинау, деконтаминация жүргізу және пайдалануды қауіпсіз қалпына келтіру жөніндегі әдістер мен рәсімдердің сипаттамасын қамтуы тиіс. Шығарындының тікелей жақын орналасқан дәрілік препараттарға және осындай шығарындыға ұшыраған аймақтардағы кез келген басқа дәрілік препараттарға әсері бағалануы тиіс. 8. Вирустық векторларды өндіруге арналған үй-жайларды басқа аймақтардан бөлу үшін шаралар көзделуі тиіс. Бөлу үшін қолданылатын шаралардың тиімділігі дәлелденуі керек. Барлық жерде, қажет болса, жабық жүйелерді пайдалану керек. Үлгілерді іріктеу, қоспалар енгізу және материалдарды беру кезінде вирустық материалдың шығарылуының алдын алуға тиіс. 9. Бір аймақта гендік терапияның әртүрлі векторларын қатар өндіруге жол берілмейді. Бір учаскеде вирусқа қарсы векторларды бір мезгілде өндіру сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес бақылануы тиіс. Компаниялар арасындағы ауысу процедураларының тиімділігі көрсетілуі керек. 10. Дәрілік препараттың бастапқы сатылардан (плазмидтер, мақсатты гендер және реттеушілік реттілік, жасуша банкілері, сондай-ақ вирустық немесе вирусқа қарсы векторлар қоры) және дайын дәрілік препаратқа дейін қадағалануын қамтамасыз ету үшін векторлар мен генетикалық түрлендірілген жасушалар өндірісінің егжей-тегжейлі сипаттамасы болуы тиіс. 11. Құрамында генетикалық түрлендірілген организмдер бар немесе олардан тұратын дәрілік препараттарды тасымалдау заңнама талаптарына сәйкес жүзеге асырылуы тиіс. 12. Ағзадан тыс жүргізілетін гендердің реципиент жасушаларға ауысуына келесі талаптар қойылады: а) Тасымалдау процесі осы әрекеттерге арналған және оқшаулаудың тиісті деңгейі бар үй-жайларда жүргізілуі тиіс; b) Әртүрлі пациенттерден алынған айқаспалы контаминация және жасушаларды араластыру мүмкіндігін азайту үшін шаралар (осы қосымшаның А бөлігінің 10-тармағының талаптарын қоса алғанда) қабылдау қажет. Сондай-ақ валидацияланған тазалау рәсімдерін пайдалану көзделуі тиіс. Әртүрлі вирустық векторларды бір мезгілде пайдалану сапа үшін қауіптерді басқару принциптеріне сәйкес бақылануы тиіс. Генетикалық түрлендірілген жасушаларды шығару үшін кейбір вирустық векторларды (мысалы, ретро және лентивирустар) оларда репликацияға қабілетті бөгде вектордың жоқтығын дәлелдегенге дейін пайдалануға рұқсат етілмейді; c) бақылау талаптары сақталуға тиіс. Жасушалық шикізаттан бастап дайын дәрілік препараты бар контейнерге дейін өнім сериясын нақты анықтау қажет; d) өндіру кезінде ген жеткізудің биологиялық емес құралдары пайдаланылатын дәрілік препараттардың физикалық-химиялық қасиеттері зерттелуі және құжатпен расталады. B10. Соматикалық жасушалармен емдеудің дәрілік препараттары және тіндік инженерияның дәрілік препараттары Гендік терапияның дәрілік препараттары ретінде айқындалмаған генетикалық түрлендірілген жасушалардың дәрілік препараттары үшін осы қосымшаның В9-бөлімінің кейбір ережелері де қолданылуы мүмкін. 1. Дәрілік препараттарды өндіру үшін мүмкіндігінше рұқсат етілген көздер (мысалы, рұқсат етілген дәрілік заттар немесе еуропалық стандарттарға сәйкестігін білдіретін СЕ таңбасы бар медициналық бұйымдар) қосымша материалдар (атап айтқанда, жасушалық өнімдер, биомолекулалар, биоматериалдар, демеуші жүйелер, матрицалар) пайдаланылуы тиіс. 2. Бұйымдар (оның ішінде тапсырыс бойынша өндірілетін бұйымдар) дайын өнімнің құрамдас бөлігі болып табылатын жағдайларда мынадай талаптар сақталуы тиіс: а) жазбаша құжат нысанында дәрілік препаратты өндіруші мен медициналық бұйымды өндіруші арасындағы келісім қабылдануы тиіс, онда жоғары технологиялық дәрілік затты (ATMP) өндіру кезінде оның қасиеттерінің өзгеруін болдырмау үшін медициналық бұйым туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс. Көрсетілген келісім медициналық бұйымға ұсынылған өзгерістерді бақылау туралы талапты қамтуы тиіс; b) көрсетілген келісім медициналық бұйымды өндіру кезінде орын алған ауытқулар туралы ақпарат алмасуды көздеуі тиіс. 3. Соматикалық жасушалар адамдардан (аутологиялық немесе аллогендік) немесе жануарлардан (ксеногендік) алынғандықтан, олардың жанама агенттермен ластану қаупі жоғары. Жұқтырған донорлардан алынған аутологиялық материалдарды оқшаулау үшін ерекше іс-шаралар көзделуі тиіс. Осындай бастапқы материалдар үшін бақылау және сынақ іс-шараларының сенімділігі қамтамасыз етілуі тиіс. 4. Дайын дәрілік препаратты стерильдеу стандартты әдістердің (мысалы, сүзгілеу) көмегімен жүргізу мүмкін болмаған кезде технологиялық процестің сатылары асептикалық жағдайларда жүргізілуі тиіс. 5. Криоконсервацияның барлық сатылары үшін ерекше талаптарға (мысалы, мұздату және еріту кезіндегі температураның өзгеру жылдамдығы) тиісті назар аудару керек. Сақтау камерасының типі, материалдарды орналастыру тәсілдері және алу процестері айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтуы, дәрілік препараттардың сапасын қамтамасыз етуі және олардың дұрыс шығарылуына ықпал етуі тиіс. Құрамына оң серологиялық маркерлер кіретін дәрілік препараттармен жұмыс істеу қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін, сондай-ақ осы дәрілік препараттарды сақтау үшін жазбаша құжат нысанында қабылданған рәсімдер пайдаланылуы тиіс. 6. Құрамында антибиотиктері жоқ жасуша өсінділерінде немесе жасуша банкаларында бактериялық немесе зеңдік контаминацияның болмауы мәніне стерильділік сынақтары жүргізілуі тиіс. Сондай-ақ өсірудің арнайы жағдайларын талап ететін спецификалық микроорганизмдерді анықтау қажеттілігі ескерілуі тиіс. 7. Қажет болған жағдайда бақылау және мұрағаттық үлгілердің одан әрі сынақ жүргізуге жеткілікті мөлшерде болуын қамтитын тұрақтылық мониторингі бағдарламасы жүргізілуі тиіс. Анықтамалар Осы бөлімге осы қосымшада пайдаланылатын және кеңейтілген түсіндіруді талап ететін терминдер ғана енгізілген. Сондай-ақ, заңнамада немесе басқа көздерде бар анықтамаларға сілтемелер келтірілген. Осы бөлімде көрсетілген анықтамаларға қосымша тиісті өндірістік практика стандартының терминдері мен анықтамаларының жалпы сөздігі пайдаланылады. "адъювант" (аdjuvant) – антигенге иммундық реакцияны күшейтетін химиялық немесе биологиялық зат; "белсенді фармацевтикалық субстанция" (аctive substance) – адам (мысалы, донорлық қан немесе донорлық қан препараттары), жануар (мысалы, микроорганизмдер, тұтас Жануарлар, ағзалардың бөліктері, жануарлардың құпиялары, токсиндер, сығындылар, қан препараттары), өсімдік (мысалы, микроорганизмдер, өсімдіктер, өсімдіктердің бөліктері, өсімдіктердің бөлінуі, сығындылар), химиялық (мысалы, қарапайым заттар, табиғи қосылыстар, химиялық модификация немесе химиялық синтез арқылы алынған қосылыстар).; "аллергендер" (allergens) – ағзаны сенсибилизациялауға және аллергия туғызуға қабілетті антигендік немесе гаптендік сипаттағы заттар; "аллергоидтар" (аllergoids) – иммуноглобулин Е (IgE) реактивтілігі төмен химиялық өзгертілген аллергендер); "антигендер" (аntigens) – белгілі бір иммундық реакцияларды тудыруы мүмкін заттар (мысалы, токсиндер, бөгде ақуыздар, бактериялар, тіндік жасушалар); "антидене" (аntibody) – белгілі бір антигендермен нақты байланысатын В-лимфоциттер шығаратын ақуыздар. Оларды өндіру әдістеріндегі негізгі айырмашылықтарға сүйене отырып, антиденелердің екі негізгі түрі бөлінеді: моноклоналды және поликлоналды антиденелер; "жасушалар банкі" (cell bank) – мазмұны біртекті құрамы бар белгілі бір жағдайларда сақталатын тиісті контейнерлер жиынтығы. Әр контейнерде бір жасуша пулының аликвотасы бар; "биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанция" (biological active substance) – физикалық, химиялық және биологиялық сынақтарды пайдалана отырып сипатталуы тиіс және сапасы осы сынақтармен анықталатын, оны өндіру процестерін бақылаумен ұштастыра отырып, биологиялық көзді пайдалана отырып өндірілген немесе биологиялық көзден алынған белсенді фармацевтикалық субстанция; "биологиялық дәрілік препарат" (biological medicinal product) - белсенді фармацевтикалық субстанциясы биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанция болып табылатын дәрілік препарат; "биологиялық жүктеме" (bio burden) – бастапқы шикізаттан, қоректік ортадан, биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялардан, аралық өнімдерден немесе дайын дәрілік препараттардан тұратын микроорганизмдердің деңгейі мен түрі (қолайсыз немесе рұқсат етілген микроорганизмдер); "вектор" (vector) – генетикалық ақпаратты бір жасушадан немесе организмнен екіншісіне, мысалы, плазмидтер, липосомалар, вирустарға тасымалдайтын трансмиссия агенті; "вирустық вектор" (viral vector) – вирустың кейбір, бірақ барлығын емес, аналық гендерін ұстап тұру үшін молекулалық биология әдістерін қолдана отырып, вирусты модификациялау арқылы шығарылған вектор. Вирустың репликация қабілетіне жауап беретін гендерді алып тастағанда, құрылған вектор репликацияға қабілетсіз; "тірі организмнен тыс" (ex-vivo) – тірі организмнен тыс тіндерде немесе жасушаларда процедуралар жүргізілетін процесс, содан кейін тіндерді немесе жасушаларды тірі организмге қайтару; "тірі организм ішінде" (in-vivo) - тірі организмдерде жүргізілетін емшаралар; "қосымша зат" (excipient) – оған қажетті қасиеттер беру үшін дәрілік препараттың құрамына кіретін белсенді фармацевтикалық субстанцияларды қоспағанда зат болып табылады; "гаптен" (hapten) – "тасымалдаушы молекуламен" конъюгация сәтіне дейін табиғаты бойынша антиген болып табылмайтын төмен молекулалық массасы бар молекула"; "ген" (ген) – бір немесе бірнеше ақуыздарды кодтайтын ДНҚ тізбегі; "генетикалық түрлендірілген организм" (ГТО) (genetically modified organism (ГТО) – табиғи жұптасу және (немесе) табиғи рекомбинация кезінде алынатын генетикалық материалдан ерекшеленетін өзгертілген генетикалық материалы бар адамнан басқа кез келген организм; "гибридома" (hybridoma) – қажетті (моноклоналды) антиденелер шығаратын және әдетте в лимфоциттерін ісік жасушаларымен жасанды біріктіру арқылы алынған жасушалардың имморталданған ("Өлмейтін") сызығы; "жасушалардың негізгі банкі" (master cell bank, (MCB)) – белгілі бір жағдайларда белгілі бір жасуша клонынан алынған, көптеген контейнерлерге таратылатын және белгілі бір жағдайларда сақталатын бір жасуша пулының аликвоты; "негізгі вирустық тұқым" (master virus seed, (MVS)) - белгілі бір жағдайларда белгілі бір вирустық штаммнан алынған жеке субстам вирустарының аликвотасы көптеген контейнерлерге таратылады және белгілі бір жағдайларда сақталады; "бас трансгендік банк" (master transgenic bank) – жасушалардың бас банкінің анықтамасына ұқсас, бірақ трансгендік өсімдіктер мен жануарларға қатысты; "жабық жүйе" (closed system) – белсенді фармацевтикалық субстанция немесе дәрілік препарат өндірістік ортаның тікелей әсеріне ұшырамайтын жүйе; "аймақ" (area) – бір немесе бірнеше дәрілік препараттар өндірілетін және ауаны дайындаудың жеке жүйесі бар бір ғимарат шегіндегі үй-жайлардың белгілі бір жиынтығы; "жұқпа" (zoonosis) – белгілі бір жағдайларда адамға берілуі мүмкін жануарлардың жұқпалы және инвазиялық аурулары; "оқшаулау жағдайында пайдалану" (contained use) – генетикалық түрлендірілген организмдер қандай да бір тәсілмен алатын, өсіретін, сақтайтын, тасымалдайтын, бұзатын, жоятын немесе пайдаланатын және осы организмдердің таралуын шектеу және халық пен қоршаған ортаның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін арнайы оқшаулау шаралары қолданылатын кез келген қызмет; "бастапқы шикізат" (raw materials) – белсенді фармацевтикалық субстанцияларды өндіру немесе экстрагирлеу үшін пайдаланылатын, бірақ реагенттер, өсіруге арналған орта, бұзау эмбриондарының сарысуы, хроматографияға арналған қоспалар мен буферлер сияқты олардың көзі болып табылмайтын кез келген субстанциялар.; "бастапқы материалдар" (starting materials) – белсенді фармацевтикалық субстанция өндірілетін немесе алынатын барлық материалдар. Биологиялық дәрілік препараттар үшін бастапқы материалдар өсімдік немесе жануар тектес микроорганизмдер, органдар мен тіндер, адам немесе жануар тектес жасушалар немесе сұйықтықтар (қан мен плазманы қоса алғанда), сондай-ақ бастапқы жасушаларды қоса алғанда, биотехнологиялық жасушалық субстраттар (рекомбинантты және табиғи) сияқты биологиялық текті кез келген субстанцияларды білдіреді; "жасушалық қор" (сell stock) – аликвоттары іріктелетін және жасуша негізіндегі дәрілік препараттар серияларының шектеулі санын өндіру үшін бастапқы материал ретінде пайдаланылатын жасушалардың берілген санына дейін ыдырайтын бастапқы жасушалар; "моноклоналды антиденелер" (monoclonal antibodies (MAb) – лимфоциттердің жалғыз клонынан немесе рекомбинантты ДНҚ технологиясының көмегімен алынған жалғыз эпитопқа (антигендік детерминантқа) қосылуға қабілетті антиденелердің біртекті популяциясы; "жауапты тұлға" (Responsible Person, (RP) - бұл анықтама Тиісті өндірістік практика стандартының № 14 қосымшада белгіленген мәнде пайдаланылады; "гендердің ауысуы (gene transfer)" – генді жасушаларға беру процесі, оның ішінде вектор деп аталатын жеткізу жүйесіндегі өрнек жүйесі бар. Вектор вирустық және вирустық емес болуы мүмкін. Гендер берілгеннен кейін генетикалық түрлендірілген жасушалар "трансформацияланған жасушалар" деп те аталуы мүмкін"; "нәрлендіретін жасушалар" (feeder cells) – бағаналы жасушалардың плурипотенттілігін (көптеген мамандандырылған жасуша түрлеріне бөліну қабілеті) сақтау үшін біріктірілген мәдениетте қолданылатын жасушалар. Адамның эмбрионалды бағаналы жасушаларының мәдениеті үшін әдеттегі қоректік қабаттар тышқанның эмбриональды фибробласттарынан (ЭФМ) немесе адамның эмбриональды фибробласттарынан (ЭФЧ) тұрады, оларда арнайы әдістермен бөлінудің алдын алады; "плазмид" (plasmid) – бұл ДНҚ бөлігі, әдетте бактериялық жасушада жасуша хромосомасынан бөлінген сақина құрылымы түрінде болады. Плазмидті молекулалық биология әдістерімен өзгертуге болады, бактериялық жасушадан бөлініп, ДНҚ-ны басқа жасуша геномына беру және енгізу үшін қолданылады; "қолдау жүйесі" (scaffold) – жасушалардың және (немесе) биологиялық белсенді молекулалардың құрылымын қамтамасыз ететін немесе қоныс аударуына, байлануына немесе тасымалдануына ықпал ететін қолдау құралы, жеткізу құралы немесе матрица; "поликлональды антиденелер" (рolyclonal antibodies) – лимфоциттердің бірнеше клондарынан алынған және антигенді енгізуге жауап ретінде адам немесе жануарлар ағзасы жасаған антиденелер; "бірнеше дәрілік препараттарды өндіруге арналған үй-жай" (multi-product facility) – биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың әртүрлі топтарының науқандары қағидаты бойынша дәйекті өндіруге немесе өндіруге арналған және Пайдаланылатын жабдық жиынтығы субстанциялардың немесе дәрілік препараттардың әрбір жеке түрі үшін мамандандырылған немесе мамандандырылмаған болуы мүмкін үй-жай; "қасақана шығару" (deliberate release) – бұл организмдердің таралуын шектеу және халық пен қоршаған ортаның қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін арнайы оқшаулау шаралары қолданылмайтын генетикалық түрлендірілген организмдерді қоршаған ортаға әдейі шығару; "науқандар қағидаты бойынша өндіріс" (campaigned manufacture) – белгілі бір уақыт кезеңі ішінде бір дәрілік препараттың бірқатар серияларын дәйекті өндіру, одан кейін басқа дәрілік препарат өндірісіне ауысу алдында қатаң бақылау іс-шаралары жүргізіледі. Дәрілік препараттар бір мезгілде өндірілмейді, бірақ оларды өндіру үшін бір жабдық пайдаланылуы мүмкін; "аралық өнім" (intermediate product) – бұл анықтама тиісті өндірістік практика стандартының "терминдер мен анықтамалар" бөлімінде және тиісті өндірістік практика стандартының II бөлімінің "терминдер мен анықтамалар" бөлімінде белгіленген мағынада пайдаланылады; "ретроспективті талдау рәсімі" (look-back) – осы материалдарда контаминациялаушы агенттің болуына байланысты немесе осы материалдардың көзі болып табылатын жануарларда немесе адамдарда теріс факторлар анықталған кезде жарамсыз жануарларды немесе адам материалдарын пайдалану салдарынан биологиялық белсенді фармацевтикалық субстанцияларды немесе сапасы сәйкес келмейтін дәрілік препараттарды қадағалауды қамтамасыз ететін құжатпен ресімделген рәсім; "жасушалардың жұмыс банкі" (working cell bank(WCB) – белгілі бір контейнерлер санына біркелкі бөлінген жасушалардың бас Банкінен алынған микроорганизмдердің немесе жасушалардың гомогенді пулы. Жасушалардың жұмыс банкі оның тұрақтылығы мен өндірісте пайдаланылуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады; "жұмыстық вирустық егу материалы" (working virus seed (WVS) – негізгі вирустық себу материалынан алынған және белгілі бір контейнерлерге біркелкі бөлінген вирустардың гомогенді пулы. Жұмыс істейтін вирустық себу материалы оның тұрақтылығын және өндірісте пайдаланылуын қамтамасыз ететін жағдайларда сақталады; "жұмысшы трансгендік банк" (working transgenic bank) – негізгі трансгендік банктен алынған және белгілі бір санға біркелкі бөлінген трансгендік өсімдіктер немесе жануарлар жасушаларының гомогенді пулы. Жұмыс трансгендік банкі оның тұрақтылығы мен өндірісте қолданылуын қамтамасыз ететін шарттарда сақталады; "арнайы патогендерден бос" (specified pathogen free (SPF) – белгілі бір патогендерден бос Жануарлар тобынан (мысалы, табындар немесе табындар) алынған биологиялық дәрілік препараттарды өндіру немесе сапасын бақылау үшін пайдаланылатын жануарлар материалдары (мысалы, тауықтар, эмбриондар немесе жасуша дақылдары). Мұндай табындар немесе отарлар жалпы ортада өмір сүретін және оларға күтім жасайтын, белгілі бір патогендерден бос емес жануарлармен байланыста болмайтын жануарлар тобы ретінде анықталады; "соматикалық жасушалар" (соматикалық жасушалар) – репродуктивті жасушалардан басқа адам немесе жануар денесінің барлық жасушалары. Бұл жасушалар аутологиялық (сол пациенттен), аллогендік (басқа адамнан) немесе ксеногендік (жануардан) соматикалық тірі жасушалар болуы мүмкін, олардың манипуляциялары немесе өзгеруі тірі организмнен тыс жағдайда жүргізілді, содан кейін терапевтік, диагностикалық немесе профилактикалық әсерге қол жеткізу үшін адам ағзасына енгізіледі; "трансген" (transgenic) – биологиялық фармацевтикалық материалдарды білдіру үшін өзінің әдеттегі генетикалық құрылымында бөтен ген бар организм; "биологиялық қауіпсіздік деңгейі" (biosafety level (BSL))-патогендіктің 4-ші тобынан бастап (адам ауруына әкелуі екіталай ең аз тәуекел) және патогендіктің 1-ші тобына дейін патогендіктің әртүрлі деңгейлеріндегі микроорганизмдермен қауіпсіз жұмыс істеу үшін талап етілетін оқшаулау шарттары (оңай таралатын ауыр ауруларды тудыратын ең жоғары қауіп)); "таза дақыл" (аксеникалық дақыл) (mono sepsis (axenic)) – құрамында бірдей микроорганизмдер бар және кез-келген басқа организмдермен ластанбаған дақыл.
жүктеу/скачать 0.97 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|