В книге много интересных и остроумных историй об открытиях и феноменах, гипотезах и перспективах науки психобиохимии!

АКТГ

Выработка кортикоидов не контролируется петлей обратной связи, как, например, выработка инсулина, которая управляется уровнем глюкозы, который определяется воздействием инсулина, или выработка паратиреоидного гормона, который регулирует высвобождение из костей кальция, который, в свою очередь, управляет содержанием гормона в крови. Напротив, так же как в случае с тиреоидным гормоном, для регуляции синтезам высвобождения кортикоидов в дело вступает вторая железа, и опять-таки это передняя доля гипофиза.

В 1930 году было замечено, что у животных, которым удаляли гипофиз, атрофировалась кора надпочечников. Было также выявлено, что если таким животным вводить экстракт передней доли гипофиза, то в них начинало стремительно падать содержание холестерола, который уходил на образование кортикоидов.

Эта же связь имеет место и во взаимодействии гипофиза со стрессом, то есть с внезапными неблагоприятными изменениями в окружающей среде, Экспозиция к холоду или механическая травма, кровотечение или бактериальная инфекция - все это примеры стресса. В этих условиях организм должен быстро и радикально перестроить обмен веществ, чтобы выжить, и главное бремя по осуществлению таких изменений лежит на кортикоидах. Во всяком случае, под воздействием стресса содержание холестерола в надпочечниках резко падает, а значит, в это время синтезируются кортикоиды, готовые во всеоружии встретить стресс.

У животных с удаленным гипофизом такая реакция на стресс отсутствует. Даже если кора надпочечников нормально функционирует, то все равно ничего не происходит. Очевидно, в передней доле гипофиза содержится какое-то вещество, стимулирующее работу коры надпочечников.

Гормон, выполняющий эту миссию с полным основанием называется адренокортикотропным (то есть питающим кору надпочечников) или, сокращенно, ЛКТГ. В конце 40-х годов, когда было обнаружено, что кортизон эффективно подавляет боль при ревматоидном артрите, было сделано еще одно открытие - оказалось, что АКТГ делает это не менее эффективно. Он делает это не сам, он стимулирует кору надпочечников, а та вырабатывает дополнительное количество кортикоидов, которые и облегчают страдание. Новое название попало на передовые газетные полосы; все только и говорили о чудодейственном лекарстве, особенно, видимо, потому, что его аббревиатуру было так легко произнести.

Ученые начали исследовать молекулярную структуру нового соединения, и в начале 50-х годов был установлен молекулярный вес ЛКТГ. Он оказался рапным 20 000. Это кажется слишком много для полипептидного гормона, и вскоре было обнаружено, что если расщепить исходную молекулу кислотой или протеолитическими ферментами, то можно получить фрагменты, обладающие полноценной биологической активностью исходного целого гормона. Такие фрагменты получили название кортикотропинов. Выяснилось, что один из них содержит 39 аминокислотных остатков, расположенных в такой последовательности:
Ser tyr ser met glu his phe arg try gly lys pro val gly lys lys arg arg pro val lys val tyr pro –asp gly ala glu asp gluNH₂ leu ala glu ala phe pro leu glu phe

Кортикотропин

Этот кортикотропин, полученный из надпочечника свиньи, можно укоротить еще больше без потери биологической активности. Полноценную активность сохраняет даже фрагмент, состоящий из первых 24 аминокислотных остатков. В 1963 году сообщили о фрагменте из 17 аминокислотных остатков, который обладал одной десятой частью стимулирующей синтез кортикоидов активностью нативного АКТГ, но некоторые его другие свойства новый фрагмент сохранил в полном объеме. Однако, если удалить с левого конца один-единственный остаток серина, то всякая кортикотропная активность исчезает полностью.

Взаимоотношения между АКТГ и кортикоидами такие же, как между ТТГ и тиреоидными гормонами. Падение уровня кортикоидов ниже потребностей организма стимулирует выработку АКТГ, который, в свою очередь, повышает выработку кортикоидов. Слишком высокий уровень кортикоидов, напротив, подавляет выработку АКТГ, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза и высвобождения в кровь кортикоидов.

Стресс стимулирует выработку АКТГ, который, в свою очередь, стимулирует синтез и высвобождение кортикоидов. Стресс не действует на кору надпочечников непосредственно. Стимуляция секреции АКТГ при стрессе происходит, по-видимому, отчасти под воздействием адреналина, который секретируется в некоторых стрессовых ситуациях. (Это еще один пример сложного взаимодействия различных гормонов.)

Когда гипофиз (возможно, в результате опухоли) постоянно вырабатывает слишком большие количества АКТГ, то одновременно наблюдается повышенная продукция кортикоидов, приводящая к заболеванию, в чем-то сходному с сахарным диабетом. При постоянной стимуляции секреции кортикоидов происходит повышение уровня сахара в крови. Высокое содержание глюкозы в крови приводит к избыточному отложению подкожного жира, что приводит к гротескному ожирению. Первым такую болезнь детально описал американский нейрохирург Харви Кушинг, и с тех пор заболевание носит название болезни Кушинга.

Подобные симптомы могут возникнуть, когда развивается опухоль из ткани коры надпочечников, и та опухоль начинает продуцировать избыточное количество кортикоидов даже без стимулирующего воздействия АКТГ. Такие надпочечниковые опухоли могут привести к преждевременному половому созреванию у детей или к избыточной маскулинизации у женщин. Последнее состояние называется вирилизмом (мужеподобием).

АКТГ обладает способностью усиливать пигментацию кожи у животных и даже у людей. По мере того как снижается секреция кортикоидов при прогрессирующем поражении надпочечников при болезни Аддисона, секреция АКТГ повышается, и концентрация его в крови становится чрезмерно высокой (хотя и бесполезной). В этих случаях развивается усиленная пигментация кожи.

Известно, что у низших животных, особенно у амфибий, существует специальный гормон, который оказывает действие на клетки, продуцирующие пигмент. Поэтому такие животные могут менять окраску в течение нескольких минут. Этот гормон вырабатывается в задней доле гипофиза, па границе с передней долей. Так как этот участок называют иногда промежуточным (по-латыни intermedium), то и гормон получил название интермедии. Несколько лет считалось, что ничего похожего на интермедии не существует у млекопитающих. Однако в 1955 году биохимики Орегонского университета выделили из гипофиза млекопитающих гормон, который стимулировал деятельность меланоцитов - клеток, которые продуцируют кожный пигмент меланин. Гормон был назван меланоцитстимулирующим гормоном или сокращенно, МСГ. Молекула этого гормона, полученная из свиного гипофиза, содержит в своем составе 18 аминокислотных остатков, расположенных в следующем порядке:

МСГ

Если вы сравните молекулу МСГ с молекулой АКТГ, приведенной на странице 119, то увидите что они содержат одну общую последовательной; из семи аминокислотных остатков - met giu his phe arg try gly.

Обладание этой общей последовательностью может объяснить некоторое перекрывание в свойствах, что видно хотя бы по способности АКТ Г стимулировать деятельность меланоцитов. Выработка МСГ гипофизом стимулируется, как и секреция АКТГ, низким уровнем кортикоидов в крови. При болезни Аддисона оба гормона продуцируются в больших, чем в норме, количествах, и МСГ играет в гиперпигментации более значительную роль чем АКТГ.

Коль скоро мы заговорили о пигментации, то можно упомянуть еще один маленький железистый орган, окруженный некой завесой таинственности. Это конусовидное красновато-серое образование прикрепленное, как и гипофиз, с помощью ножки к основанию головного мозга. Поскольку своей формой эта железа напоминает сосновую шишку, то ее назвали шишковидной железой (в русской литературе эта железа чаще называется эпифизом). Она меньше, чем гипофиз, и находится на противоположной от него части мозга, которая, направляясь вниз, переходит в спинной мозг. Гипофиз находится на передней поверхности этого расширения мозга, а шишковидная железа - на задней.

Славные времена настали для шишковидной железы в XVII веке, когда влиятельный французский математик и философ Репе Декарт, находясь под впечатлением того, что шишковидная железа обнаружена только у человека и не найдена ни у одного животного, утверждал, что шишковидная железа есть вместилище человеческой души. Это утверждение не надолго пережило своего создателя, поскольку вскоре было выявлено, что эпифиз присутствует у всех позвоночных, а у некоторых видов он даже более выражен, чем у человека.

Еще более волнующим для зоологов оказался тот факт, что шишковидная железа не всегда была так глубоко спрятана в глубинах черепа, как это наблюдается сейчас у человека и большинства современных позвоночных. Были времена, когда она располагалась на ножке и достигала макушки, выглядывая на поверхность и выполняя функцию третьего глаза, ни больше ни меньше. Одна примитивная рептилия до сих пор живет на островах близ Повой Зеландии с «шишковидным глазом», который почти полноценно функционирует. Некоторые ученые даже высказывают предположение о том, что, располагаясь на своде, снаружи черепа, шишковидный глаз подвергался непосредственному воздействию солнца и служил термостатом, регулирующим температуру тела. Возможно, это было первым шагом к теплокровности млекопитающих.

Но обратимся к человеку. Какова у него функция шишковидной железы? Это образование действительно похоже на железу, и предполагалось, что из пеги удастся выделить гормон, который конечно же назвали бы шишковидным. Однако самые тщательные усилия не дали никаких результатов, породив лишь сомнения. Возможно, эпифиз - это действительно просто рудиментарный третий глаз, который остановился в своем развитии, как червеобразны» отросток, и не выполняет никакой функции? Появилась даже тенденция не называть эпифиз железой, а присвоить ему наименование «шишковидного тела». Ученые, открывшие МСГ, окрыленные своим успехом, решили в конце 50-х годов снова заняться эпифизом. Они переработали добытые на бой не эпифизы 200 000 быков и, наконец, получили крошечное количество вещества, которое вызывало депигментацию кожи у головастиков. Вещество оказалось гормоном, эпифиз был снова торжественно поименован железой, а гормон назвали мелатонином. Темпе менее, этот гормон, как выяснилось, не оказывает ни малейшего действия на меланоциты человека.
Глава 5
ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ И РОСТ

ГОРМОНЫ РАСТЕНИЙ
Гормоны, которые мы до сих пор обсуждали (за исключением желудочно-кишечных), призваны обеспечивать стабильность условий, в которых функционирует организм, или, по меньшей мере, допускать их изменения в очень узких границах. Инсулин, глюкагон, адреналин и глюкокортикоиды, соединяя свои усилия, поддерживают уровень концентрации глюкозы крови в таких пределах, чтобы эта концентрация наилучшим образом соответствовала текущим потребностям организма. Паратиреоидный гормон, кальцитонин и витамин D делают то же самое с содержанием в крови ионов кальция. Минералокортикоиды поддерживают стабильное содержание в крови нескольких неорганических ионов. Тиреоидный гормон поддерживает на стабильном уровне интенсивность и скорость обмена веществ. Вазопрессин делает то же самое с содержанием в организме воды.

Но, при всей необходимости поддержания такого постоянства, организм отнюдь не является равновесной системой, которая в своем существовании лишь то и дело отклоняется от некоторого среднего положения, оставаясь все время одинаковой.

В нашей жизни существует довольно длительный период, когда мы существуем в явно неравновесных условиях. Процессы жизнедеятельности в этот период не являются цикличными, нет, они носят прогрессивный характер, перемещаясь не туда-сюда, а вперед и выше.

Короче, ребенок должен расти и развиваться. В действительности за этой простой фразой кроется неимоверная сложность.

Рост единственной клетки - биохимически достаточно сложный - в физическом аспекте представляется весьма простым. Клетка поглощает питательные вещества, все больше и больше их превращается в компоненты клетки, ее объем увеличивается, и одновременно увеличивается площадь ее мембраны. Со временем увеличение объема настолько опережает рост мембраны, что клетке начинает не хватать кислорода, который поступает в нее путем простой диффузии, и эта нехватка запускает процесс клеточного деления.

В многоклеточных организмах к этим процессам добавляется еще одно измерение. Отдельные клетки организма тоже растут и делятся, но теперь этот процесс должен быть координированным и хорошо согласованным. Организм не может позволить одной группе клеток расти и развиваться за счет другой группы, столь же необходимой для отправления функций целостного организма. Рост всех групп должен быть четко сбалансированным, что бы каждая группа клеток могла эффективно выполнять свою функцию, не испытывая «притеснений» со стороны других групп.

Например, в человеческом организме некоторые клетки, такие, как нервные, вообще не размножаются после рождения. Клетки некоторых органов и тканей начинают размножаться в ответ к какие-то экстраординарные стимулы. Например,

костные клетки начинают интенсивно размножаться для замещения утраченной костной ткани после перелома, а клетки печени размножаются, чтобы заместить ткань, удаленную хирургом во время операции. (Такие процессы называются регенерацией.) Есть в организме и такие клетки, которые растут и размножаются в течение всей жизни человека. Лучшим примером таких клеток служат клетки кожи, которые растут всю жизнь для образования мертвого, но надежного защитного слоя - эпидермиса. Такова судьба клеток кожи - вечно отшелушиваться и вечно возрождаться.

Процесс координированного роста требует топкой подгонки и регуляции работы биохимических механизмов индивидуальных клеток и тканей. Свидетельством сложности такой регуляции является тот факт, что биохимикам до сих пор не известны детали инициации роста и контроля его процессов. Если этот критерий сложности кажется вам слишком субъективным, то я могу сказать, что о сложности системы говорит тот факт, что зачастую некоторые наборы клеток (ткани) выходят из повиновения управляющих центров и начинают бесконтрольно и неограниченно размножаться.

Неконтролируемый рост не обязательно бывает быстрым и страшным, пет, его опасность заключается именно в его бесконтрольности. Беда в том, что отказывает механизм, способный остановить рост и размножение клеток в нужный момент. Клетки в таких случаях начинают делиться до бесконечности, отягощая организм своим весом, сдавливая нормальные ткани, постепенно выводя их из строя и лишая возможности нормально работать. Массы неконтролируемых клеток достигают таких размеров, что им перестает хватать кислорода, и они начинают разрушаться, отравляя организм. Одичавшие клетки иногда отрываются от общей массы, прорываются в кровеносное русло, переносятся в другие участки организма и, начиная расти там, продолжают свою анархическую деятельность.

Любой ненормальный рост такого рода, в каком бы участке организма он ни происходил, называется опухолевым ростом, то есть ростом, приводящим к образованию опухоли. В некоторых случаях такой рост бывает все же ограниченным. Возникают папилломы или бородавки, которые причиняют некоторые неудобства и косметические дефекты, но не представляют реальной опасности для жизни. Такие опухоли называют доброкачественными. Если же аномальный рост не ограничен ничем и когда растущие клетки прорастают в соседние ткани и распространяются по организму, то такие опухоли называют злокачественными. Галей, врач времен Римской империи, описал опухоль молочной железы, которая, прорастая в вены, становилась похожей на краба, распространяя свои щупальца в разные стороны от центрального очага. С тех пор злокачественные опухоли начали называть раком.

В наше время рак получил большее распространение, чем когда-либо прежде, по трем причинам. Во-первых, улучшились методы диагностики, и, когда человек умирает от рака, мы знаем это, а не приписываем смерти иную причину. Во-вторых, на протяжении XX столетия резко уменьшилась встречаемость других заболеваний, особенно инфекционных. Те люди, которые в прежние времена умирали бы от дифтерии, тифа или холеры, живут достаточно долго, чтобы стать жертвами рака. В-третьих, наша передовая технология ударила нас, как неумело брошенный бумеранг, так как мы отравили окружающую среду, которая и привела к увеличению заболеваемости раком. Среди вредных факторов можно отметить рентгеновское и радиоактивное излучение, загрязнение атмосферы синтетическими химическими веществами, выхлопными газами автомобилей, промышленными дымами. Пагубную роль играет и повсеместное распространение курения табака.

Вернемся, однако, к нормальному росту.

Учитывая тот факт, что гормоны столь тонко регулируют химические процессы в организме, было бы странно предполагать, что они не участвуют в контроле такого важного процесса, как рост. Есть еще один аспект универсальной природы роста, который говорит о важной роли гормональной регуляции. В процессах роста гормоны играют важную роль даже в царстве растений.

На рост растений природа накладывает гораздо меньшие ограничения, чем на рост животных. У животных ограниченное количество конечностей, они имеют определенную форму и растут только в определенных местах, имея при этом заданные размеры. Напротив, ветви дерева отрастают в относительно неограниченном количестве, их форма и размеры не фиксированы с такой строгостью, как в животном царстве. Но, тем не менее, копт-роль роста необходим и у растений.

Вещества, способные ускорять рост растений, присутствуя в растворах в очень небольших количествах, были впервые выделены в чистом виде в 1935 году. Эти вещества были названы ауксинами («увеличение», греч.). Самым известным и хорошо изученным ауксином является соединение, называемое индолил-3-уксусная кислота (ИУК). Этот гормон является модифицированной аминокислотой. В данном случае модифицированной аминокислотой из которой растение синтезирует (ИУК) является триптофан.

Гормоны растений, как и гормоны вообще, могут приводить к заболеваниям, если имеются в избытке. Один из самых мощных ауксинов был открыт именно при исследовании болезней растений Японские крестьяне, выращивая рис, заметили, что иногда растение дает странные побеги, которые вырастают очень высокими, а потом начинают чахнуть и слабеть. Японцы назвали такие побеги «баканеэ», глупыми саженцами. В 1926 году - японские фитопатологи установили, что эти побеги поражаются определенным видом грибка. В 1938 году у этого грибка был выделен фактор роста, который и заставлял глупые побеги вырастать до немыслимой высоты. Этот гриб оказался принадлежащим к роду Gibberella, поэтому новое стимулирующее рост вещество было названо гиббереллином.

Структура гиббереллинов (поскольку существует несколько схожих разновидностей) была установлена только в 1956 году и оказалась весьма сложной. Молекулы этих соединений состоят из пяти колец атомов. Гиббереллины были выделены и из других растений, например из бобовых, что говорит о том, что их можно рассматривать как нормальные ауксины. Гиббереллины, как, впрочем, и ауксины вообще, можно использовать для ускорения прорастания, цветения и плодоношения. Короче говоря, с помощью ауксинов можно заставить растение бежать по жизни бегом, разумеется к нашей выгоде.

Ауксиноподобные соединения могут, конечно, загнать растение до смерти, опять-таки к нашей выгоде. Есть синтетическое вещество, которое называется 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислотой, сокращенно 2,4-D, обладающее ауксиноподобными свойствами. Если опрыскать растение этим соединением, то оно начинает так интенсивно расти, что не выдерживает такого темпа и погибает. Можно считать это состояние индуцированным раком растения. Растения с широкими листьями поглощают гербицид в больших количествах, чем растения с узкими листьями. В результате первые погибают, а последние продолжают нормально расти. Человеку чаще надо культивировать растения с узкими листьями - травы и злаки, в то время как сорняки, забирающие у культурных растений свет, воду и питательные вещества, почти всегда обладают широкими листьями. Поэтому в последние годы 2,4-D завоевало широкую популярность в борьбе с сорняками.

Существуют растительные гормоны, которые стимулируют деление зрелых и в норме неделящихся клеток. Такие соединения оказываются полезными в тех случаях, когда необходимо стимулировать рост массы растения после какого-то внешнего их повреждения. Соединения, которые оказывают такое заживляющее действие, назвали весьма драматически - раневыми гормонами. В качестве примера можно привести вещество, молекула которого содержит цепь из 12 атомов углерода с карбоксильными группами (СООН) на каждом конце и двойной связью между вторым и третьим атомами углерода. Это соединение называется «травматической кислотой».