C- 05: дегидратация c- 05: Отеки и гипергидратация Молекулярная физиология водного обмена

Представлен современный обзор по физиологии водного обмена. Акцент сделан на молекулярной биологии в контексте возможных клинических перспектив. Авторы отразили прогресс в современных представлениях о роли продуктов отдельных генов в регуляции водного баланса, подчеркнув аспекты, актуальные для наиболее часто встречающихся в клинической практике нарушений водного обмена. Кроме того, обозначены белки-мишени для лекарственных средств, эффективных при лечении нарушений водно-электролитного баланса.

Регуляция водного баланса осуществляется по механизму обратной связи при участии гипоталамуса, нейрогипофиза и осморецепторов в гипоталамусе, чувствительных к осмоляльности плазмы. Недавно был идентифицирован молекулярный механизм «осмотической чувствительности», который частично зависит от активации неселективных проницаемых для кальция каналов в осмочувствительных нейронах, способных выступать как рецепторы растяжения.

Когда осмоляльность плазмы превышает физиологический порог (у большинства людей составляющий 290-295 мОсм/кг Н₂О), в вазопрессинэргических нервных окончаниях нейрогипофиза увеличивается секреция пептидного гормона – вазопрессина. Высокая осмоляльность также стимулирует чувство «жажды». В почках вазопрессин связывается с рецепторами, которые снижают экскрецию воды и увеличивают фракцию профильтровавшейся воды, возвращенной в кровоток.

Ген аргинин-вазопрессин (AVP) кодирует три пептида: аргинин-вазопрессин – пептид, состоящий из 9 аминокислот, белок-переносчик, названный нейрофизином-2, и небольшой гликопротеин, получивший название копептин. Поскольку концентрацию вазопрессина в образце плазмы крови измерить сложно, некоторые исследователи используют уровень копептина в плазме крови в качестве суррогатного маркера концентрации аргинина-вазопрессина. Мутации в гене аргинина-вазопрессина, которые влияют на процессинг и высвобождение аргинина-вазопрессина, связаны с центральным несахарным диабетом.

Аргинин-вазопрессин переносится в почки, где его регуляторное действие опосредуется V2-рецепторами (ген AVPR2). V2-рецептор вазопрессина представляет собой рецептор, связанный с G-белком, физиологическая роль которого заключается в активации аденилатциклазы, приводящей к увеличению внеклеточного уровня циклической АМФ (цАМФ). Мутации в AVPR2 приводят к развитию Х-сцепленного почечного несахарного диабета.

В толстом восходящем отделе петли Генле транспорт натрия и хлорида из просвета опосредуется буметадин-чувствительным Na⁺/K⁺/Cl^--котранспортером. Вазопрессин увеличивает его активность.

Вазопрессин влияет на транспорт натрия в дистальных извитых канальцах за счет увеличения активности апикального тиазид-чувствительного Na⁺/Cl^--котранспортера. Функция этого котранспортера также регулируется альдостероном. Инактивирующие мутации в тиазид-чувствительном Na⁺/Cl^--котранспортере приводят к развитию синдрома Гительмана, который проявляется гипотензией, гипокалиемией, гипомагниемией, гипокальциурией и метаболическим алкалозом.

В почках обнаружен ряд аквапоринов (водных каналов). Нарушение регуляции аквапорина-2 играет ключевую роль как при заболеваниях, сопровождающихся полиурией, так и при болезнях, ассоциированных с гипонатриемией разведения. Полиурия, обусловленная нарушением регуляции транспортировки воды вследствие патологии почек, называется синдромом почечного несахарного диабета. Дисрегуляция аквапорина-2 наблюдается при целом ряде синдромов, ассоциированных с задержкой жидкости, главным образом при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени и синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Анализируются также функциональные взаимодействия с эпителиальными натриевыми каналами и транспортерами мочевины.

Препараты, блокирующие водные каналы или каналы мочевины, в настоящее время не созданы. Однако важная роль этих каналов в поддержании нормального баланса воды свидетельствует о том, что подобные препараты (которые в настоящее время разрабатываются) могут быть эффективны для лечения нарушений водного обмена.