Доктор Гюнтер Блобель Нобелевский лауреат 1999 года в области физиологии и медицины

Доктор Гюнтер Блобель - Нобелевский лауреат 1999 года в области физиологии и медицины

Ответы на эти вопросы нашли свое отражение в работе Нобелевского лауреата 1999 года в области физиологии и медицины, доктора Гюнтера Блобеля, специалиста по клеточной и молекулярной биологии из Рокфеллеровского Университета в Нью-Йорке.

Еще в начале 70-х годов Г. Блобел обнаружил, что вновь синтезированные белки, несут в себе информацию, которая является необходимой для направления их в сторону мембраны эндоплазматического ретикулума (одной из органелл клетки) и сквозь нее. В течение последующих двадцати лет Г. Блобель подробно изучал молекулярные механизмы, лежащие в основе этих процессов. Он показал, что подобные "признаки адреса", или "почтовые индексы", применимы к белкам других внутриклеточных органелл.

Принципы, обнаруженные и описанные Гюнтером Блобелем, как оказалось, были универсальными. Аналогичным образом происходит траспортировка вновь образованных белков и в дрожжевых, и в растительных, и в животных клетках. Множество человеческих наследственных болезней вызвано нарушениями в этих кодах и в транспортных механизмах. Исследование Г. Блобеля также внесло вклад в развитие более эффективного использования клеток как "фабрики белка" для производства необходимых лекарств.

Взрослый человек состоит приблизительно из 100,000 миллиардов клеток. Клетка содержит много различных отделов, органелл, каждый из которых окружен мембраной. Органеллы отличаются по своим функциям, чтобы выполнять различные задачи. Ядро клетки, например, содержит генетический материал (ДНК) и, таким образом, управляет всеми функциями клетки. Митохондрии - "электростанции", производящие энергию, необходимую клетке, а эндоплазматический ретикулум, вместе с рибосомами, отвечают за синтез белков. Каждая клетка содержит приблизительно один миллиард молекул белка. Различные белки выполняют большое количество важных функций. Некоторые являются строительным материалом для клетки, другие функционируют как ферменты, катализаторы тысяч направленных химических реакций. Белки в пределах клетки постоянно деградируют и повторно синтезируются. Число аминокислот - "кирпичиков", из которых строятся все белки - может в пределах одного белка составлять от 50 до нескольких тысяч, формируясь в длинные спирали.

В течение длительного времени было загадкой, каким образом "большой" белок может проникать через крепко "запечатанную", содержащую липид, мембрану, окружающую органеллу. Несколько десятилетий назад, было также непонятно, как "свежесинтезированный" белок находит правильную дорогу к своему месту в клетке.

Гюнтер Блобель взялся за решение обеих этих загадок.

В конце 60-х годов он присоединился к коллегам из известной лаборатории биологии клетки Джорджа Палада в Институте Рокфеллера в Нью-Йорке. Здесь, в течение двух десятилетий, ученые изучали структуру клетки и принципы транспортировки вновь синтезированных белков из клетки. Эта работа принесла Джорджу Паладу Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1974 (которую он разделил с бельгийскими учеными Альбертом Клодом и Христианом Дувэ).

Исследование Гюнтера Блобела было построено в традициях лаборатории Джорджа Палада. В частности, Блобел изучал, как новосинтезированный белок, предназначенный для транспортировки из клетки, направляется к специализированной межклеточной мембранной системе, эндоплазматическому ретикулуму. В 1971 он сформулировал первую версию "сигнальной теории". Он утверждал, что белки, выводимые из клетки содержат встроенный код, который направляет их к... и через мембраны.

Основаясь на изящных биохимических экспериментах, Г. Блобел в 1975 описал различные стадии этих процессов. Код состоит из пептида, то есть последовательности аминокислот в специфическом порядке, которые являются неотъемлемой частью белка. Белок пересекает мембрану эндоплазматического ретикулума через канал.

Белки, которые должны экспортироваться из клетки, синтезируются рибосомами, связанными с эндоплазматическим ретикулумом. Генетическая информация от ДНК передается через передаточную РНК (тРНК). Эта информация определяет каким образом аминокислоты выстраиваются в белках. Сначала кодовый пептид формируется как часть белка с помощью "строительных" белков, кодовый пептид направляет рибосому к каналу в эндоплазматический ретикулум. Растущая цепь белков преодолевает этот канал, кодовый пептид раскалывается, и готовый белок встраивается в просвет эндоплазматического ретикулума. Белок впоследствии выводится из клетки.

В течение следующих двадцати лет, Блобель и его коллеги шаг за шагом уточняли молекулярные детали этих процессов. В конечном итоге было доказано, что "гипотеза кода была, и правильна, и универсальна, т.к. процессы, происходящие при транспортировке вновь синтезированных белков одинаковы и в дрожжевых, и в растительных, и в животных клетках.

"Признаки адреса" для идентификации органеллы

В сотрудничестве с другими группами исследователей Гюнтер Блобел показал, что подобные встроенные коды нацеливают транспортировку белков также и к другим внутриклеточным органеллам. Эти результаты позволили Гюнтеру Блобелу сформулировать в 1980 основные принципы индентефикации и нацеливания белков на специфические отделы клетки. Каждый белок несет в своей структуре информацию, необходимую, чтобы определить его местоположение в структуре клетки. Уникальные аминокислотные последовательности (топогенные коды) определяют, пройдет ли белок через мембрану к специфической органелле, будет ли встроен в мембрану, или будет экспортирован из клетки.

Коды, которые направляют белки к различным частям клетки, теперь идентифицированы, доказывая, что принципы, сформулированные Блобелем, правильны. Эти коды можно сравнить с признаками адресов или "почтовыми индексами", которые гарантируют, что багаж путешественника достигнет правильного назначения, или письмо найдет свой правильный адресат. Эти последовательности, фактически, образуют цепь различных аминокислот, представляющих либо короткий "хвост" на одном из концов белка, либо фрагмент, расположенный внутри цепи молекулы белка.

Примеры направленной транспортировки, управляемой топогенными кодами. Хлоропласт - органелла, которая присутствует лишь в клетках растения, и не содержится в животных клетках. Органеллы обладают специфическими функциями, они окружены мембранами. Вновь синтезируемые белки снабжаются специальными "признаками адреса" - последовательностями кодов, или топогенными кодами, которые направляют белки к местам их размещения в клетке и позволяют им пересекать мембраны органелл. Сам код состоит из цепи аминокислот (неотъемлемой части белка). Чаще эти цепочки располагаются на одном из концов цепи молекулы белка.

Значение открытия Блобеля

Открытие Гюнтера Блобеля имело огромное воздействие на современные исследования биологии клетки. Когда клетка делится, производится большое количество белков и формируются новые органеллы. Чтобы клетка функционировала правильно, белки должны быть направлены по правильным адресам внутри формирующейся клетки. Исследования Блобеля существенно расширили понимание молекулярных механизмов, управляющих этими процессами. Кроме того, знание топогенных кодов прояснило понимание многих, с медицинской точки зрения, важных механизмов. Например, что иммунная система использует топогенные коды при производстве антител.

Исследования Блобеля помогли объяснить молекулярные механизмы лежащие в основе некоторых генетических болезней: Если код сортировки в белке изменен, то белок может быть неверно размещен в клетке. В качестве примера можно взять передающуюся по наследству первичную гипероксалурию (необычно большое количество солей щавелевой кислоты в моче), которая вызывает появление почечных камней в раннем возрасте. При некоторых формах семейной болезни отмечается очень высокий уровень холестерина в крови, обусловленный нарушением транспортных кодов. Другие наследственные болезни, например, кистозный фиброз, вызваны тем, что белки не достигают предписанного им положения в клетке.

Возможные применения

В ближайшем будущем полный человеческий геном будет описан. В частности, уже можно определить структуру и топогенные коды белков. Это знание повысит понимание процессов, приводящих к болезням и может использоваться для разработки новых методик лечения. Уже сегодня производятся лекарства в виде белков: инсулин, гормоны роста, эритропоэтин и интерферон. Обычно для производства препарата используются бактерии, но чтобы обладать более полными функциональными возможностями, некоторые человеческие белки должны синтезироваться в более сложных клетках, вроде клеток дрожжей. С помощью генной инженерии гены необходимых белков снабжают кодовыми последовательностями транспортной информации. Клетки с измененными генами могут тогда эффективно использоваться как "фабрики белка".

Расширение знаний относительно процессов адресации белков в различные участки клетки создает возможность для синтеза новых лекарств, которые будут нацелены на специфические органеллы для исправления определенного дефекта. Способность клеток к перепрограммированию определенным способом будет также важна для будущей клеточной и генной и терапии.

Решение лауреата

На пресс-конференции в Нью-Йорке доктор Блобель заявил, что он очень взволнован событием и вообще первоначально принял за шутку послание из Стокгольма, сообщающее ему о награде. Что касается денежной премии, то Г. Блобель заявил что, как основатель Фонда Друзей Дрездена, собирающего средства для помощи в восстановлении этого города, он употребит свою премию в размере $ 960,000 для восстановления знаменитого собора в Дрездене, который был разрушен во время американских бомбежек во Второй Мировой войне, и частично - для восстановления Дрезденской синагоги.

Гюнтер Блобель родился в 1936, в Силезии в городе Вальтерсдорф (ныне Польша). После Второй Мировой войны переехала 80 Фрейбург, в Саксонию, находившейся тогда в Восточной Германии. Поскольку его семья не проявляла необходимой лояльности коммунистическим властям ГДР, у Гюнтера Блобеля возникли большие затруднения с получением образования в прежней Восточной Германии. Он уехал в Западную Германию, вскоре семья последовала за ним.

После получения им звания доктора по специальности гинекология, он переехал в Соединенные Штаты, где занялся изучением химии.