Испытания фазы I ежедневных устных Polyphenon E у пациентов с бессимптомной Рай стадия 0-II хронический лимфоцитарный лейкоз

CONCLUSION:

Все участники исследования были предоставлены лекарства дневник, чтобы указать время и количество лекарств, использования, который был рассмотрен на каждый последующий визит. Пациенты продолжали активного лечения (дозы в диапазоне от 400 до 2000 мг перорально два раза в день) в течение 6 месяцев и оценивали каждые 4 недели, физическое обследование и лабораторные испытания. Лечение было прекращено в случае прогрессирующей болезни, как определено NCI РГ критерии,⁸ или чрезмерной токсичности. По окончании 6 месяцев активного лечения пациенты пошли наблюдения. С одобрения лечащего гематолога, пациентов, которые не имели прогрессирования заболевания и, кто желал оставаться на EGCG были предоставлены EGCG-капсулы, содержащие в своей назначенной дозе до 12 дополнительных месяцев.

All study participants were provided a medication diary to indicate the time and quantity of medication usage, which was reviewed at each follow-up visit. Patients remained on active treatment (dose range, 400 to 2,000 mg by mouth twice daily) for up to 6 months and were evaluated once every 4 weeks by physical examination and laboratory testing. Treatment was discontinued in the event of progressive disease, as defined by the NCI WG criteria,⁸ or excessive toxicity. At the completion of 6 months of active treatment, patients went to observation. With the approval of the treating hematologist, patients who had not experienced disease progression and who desired to remain on EGCG were provided EGCG-containing capsules at their assigned dose level for up to 12 additional months.

Обсуждение

Несмотря на обширные данные, показывающие, что от 50% до 70% больных протекает бессимптомно, в более ранней стадии ХЛЛ будет опыт прогрессии и требуют лечения,^2,6,37 таких пациентов в настоящее время управляемые с наблюдения.³⁸ Фаза I представленные здесь данные показывают, что Polyphenon E может иметь клиническую активность у этих больных, и то, что эта процедура очень хорошо переносится предполагает, что Polyphenon E заслуги дополнительные оценки как заболевание-стабилизирующего агента. За исключением трисомия 12, клинической деятельности, наблюдаемой с Polyphenon E в настоящее судебное заседание не кажется, под влиянием ZAP-70, CD38, или IgVH мутация Гена статус. Это наблюдение предполагает, что Polyphenon E может иметь активность в рай стадия 0-II пациентов, у которых прогностических параметров предположить, что они находятся в группе высокого риска прогрессирования заболевания.³⁹

Механизм(ы), с помощью которых EGCG влияет ХЛЛ в-клеток in vivo неизвестно. In vitro исследования ХЛЛ в-клеток показывают, что EGCG уменьшается VEGF рецептора фосфорилирования и downregulates экспрессии MCL-1 и XIAP.³⁰ Действительно, EGCG, кажется, обладают большей способностью обострять отношения с MCL-1, чем в других BCL-2 члена семьи ингибирующих соединений в развитии в качестве терапии ХЛЛ в том числе остатками, apogossypol, и ABT 737.⁴⁰ Другие исследования показали, что EGCG является мощным ингибитором BCL-2 в наномолярных концентрациях.¹⁸ Хотя эти механизмы представляют особый интерес в связи с важностью BCL-2 членов семьи,^41-43 и, в частности, MCL-1,^44-47 в CLL B-клеточного апоптоза сопротивление, многочисленные другие механизмы действия предлагаемого противоопухолевые эффекты EGCG, наблюдаемые in vitro.^9-27,40,48

Потому что исследования in vitro свидетельствуют, ЭГКГ может обладать активностью в отношении широкого спектра злокачественных опухолей человека, в том числе предстательной железы, толстой кишки, легких и молочной железы,^49-52 результаты этого испытания фазы I могут иметь значение для клинических исследований EGCG при других заболеваниях. В этой связи следует отметить, что средний возраст пациентов в нашем исследовании было более 60 лет, и что 70% участников были мужчинами. Хотя MTD не было достигнуто в наши суда, мы решили не нагнетать за 2000 мг дважды в день в дозе уровне, потому что большое количество капсул, необходимых для достижения этой дозе (10 капсул два раза в день) сделал дальнейшей эскалации дозы проблематично. Возможно, могут перерасти за рамки этой дозе уровень, если более концентрированный препарат становится доступным. В частности, в плазме крови достигается на уровнях доз от 3 до 8 в нашем исследовании были достигнуты администрирование Polyphenon E в ФРС государства, в то время как пост администрации, вероятно, позволяют пациентам для достижения аналогичного или более высокого уровня в плазме при низких Polyphenon E дозах.⁵³

Причиной широкой вариации в корыто плазмы EGCG уровнями, которые наблюдались в нашем исследовании-это неизвестно. Это изменение может касаться различий в абсорбции при приеме с пищей (например, при общей калорийности, соотношение жиров/белков/углеводов), метаболизм и связывание с белками. Следует также отметить, что корыто EGCG в плазме уровней явно не относятся к клинической деятельности Polyphenon E наблюдается среди больных ХЛЛ. Это наблюдение может указывать на другие фармакокинетические параметры (например, пиковые уровни, площадь под кривой, и т.д.) или характеристики лейкозных клонов может касаться клинических эффектов Polyphenon е у больных ХЛЛ более сильно, чем корыто в плазме крови.

В заключение, ежедневная пероральная EGCG в Polyphenon E препарата хорошо переносится в дозах до 2000 мг два раза в день в течение 6 месяцев у пациентов с бессимптомной Рай стадия 0-II ХЛЛ. Снижение ALC и лимфаденопатия во время Polyphenon E терапии наблюдались у большинства больных. Фаза II испытания по оценке эффективности Polyphenon E (2000 мг дважды в день) у пациентов с бессимптомной Рай стадия 0-II ХЛЛ было возбуждено в ноябре 2007 года.