Государственный стандарт республики казахстан производство лекарственных средств надлежащая производственная практика
жүктеу/скачать 0.63 Mb.
|
| А.11.9 В чистых зонах, особенно в течение процесса асептического производства, любая деятельность персонала должна быть сведена до минимума. Передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться, чтобы избежать выделения частиц и микроорганизмов из-за повышенной активности. Учитывая специфику технологической одежды, не следует допускать некомфортных высоких значений температуры и влажности окружающего воздуха.
А.11.10 Микробиологическая контаминация сырья и исходных материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать требования к допустимой микробиологической контаминации, когда на необходимость этого указывают результаты контроля. А.11.11 Должно быть минимизировано использование в чистых зонах тары (контейнеров) и материалов, способных выделять волокна. А.11.12 Там, где это возможно, следует проводить операции контроля (измерения) с целью минимизации контаминации частицами готового продукта. А.11.13 Обращение с различными деталями, тарой и оборудованием после окончательной очистки и обработки должно быть таким, чтобы исключить их повторную контаминацию. А.11.14 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией деталей, тары и оборудования, также как и между их стерилизацией и использованием, должны быть минимальными и иметь значение, соответствующее валидированным условиям хранения. А.11.15 Должно быть минимальным время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или фильтрацией через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Для каждого продукта должно быть установлено максимально допустимое время, с учетом состава продукта и установленного способа хранения. А.11.16 Перед стерилизацией следует проводить микробиологический контроль. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые определяются исходя из применяемого метода стерилизации. Там, где необходимо, проверяется отсутствие пирогенов. Все растворы, в особенности большие объемы инфузионных жидкостей, следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, по возможности, устанавливаемые непосредственно перед процессом наполнения. А.11.17 Детали, контейнеры, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и проходить в чистую зону через двусторонние стерилизаторы, герметично заделанные в стены, либо другим способом, обеспечивающим недопущения контаминации. А.11.18 Негорючие газы используемые для удаления раствора или для создания защитного слоя над продукцией, должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы. А.11.19 Должна проводиться валидация любого нового технологического процесса. Валидация должна подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, а также при любых значительных изменений в технологическом процессе или оборудовании. А.12 Стерилизация А.12.1 Общие положения А.12.1.1 Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Особое внимание должно уделяться случаям, когда применяемый метод стерилизации не является фармакопейным или когда применяемый метод используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. В таких случаях, где это возможно, должна применяться тепловая стерилизация. В любом случае, метод стерилизации должен соответствовать руководящим документам, относящимся к производству и реализации. А.12.1.2 До принятия решения о применении какого-либо процесса стерилизации должна быть показана его пригодность для продукта и эффективность в обеспечении требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки, с применением физических измерений или биологических индикаторов, где это предусмотрено. Соответствие процесса стерилизации требованиям должно подтверждаться через определенные интервалы времени, но не реже одного раза в год, а также после внесения любых существенных изменений в оборудование. Результаты всех действий должны документироваться. А.12.1.3 Для обеспечения эффективной стерилизации весь объем материала должен подвергаться необходимой обработке. Технологический процесс должен быть построен таким образом, чтобы обеспечить выполнение этого требования. А.12.1.4 Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и валидированы модели загрузки. А.12.1.5 Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а качество их должно четко контролироваться. При использовании биологических индикаторов должны применяться меры для того, чтобы избежать микробную контаминацию продукции с биологических индикаторов. А.12.1.6 Должны быть установлены четкие методы разделения не прошедших стерилизацию продуктов и продуктов, прошедших стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая емкость для продукта или компонентов должна иметь четкую этикетку с названием материала, номера серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации могут использоваться такие индикаторы как автоклавная лента, но они не дают достоверного указания на то, что серия действительно стерильна. А.12.1.7 Каждый цикл стерилизации должен документироваться. Документация должны быть утверждена как часть документации (протокола) на партию (серию) продукции. А.12.2 Тепловая стерилизация А.12.2.1 Каждый цикл тепловой стерилизации должен документироваться на диаграмме время/температура с соответствующей длиной шкалы или при помощи другого предназначенного для этого оборудования с необходимой аккуратностью и точностью. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и, где это возможно, проверено по другому независимому датчику температуры, расположенному в том же месте. Диаграмма или ее фотокопия должна составлять часть протокола серии.
А.12.3 Стерилизация влажным жаром (паром) А.12.3.1 При стерилизации влажным жаром следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и регистрирующих диаграмм. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть валидированы, для обеспечения гарантии соответствия критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и быть в поле зрения оператора. Показания независимого индикатора температуры должны сверяться с данными диаграммы, записываемой во время процесса. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрировать температуру в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Следует проводить проверки камеры на герметичность, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.
А.12.4 Стерилизация сухим теплом (жаром) При стерилизации сухим теплом (жаром) должна быть предусмотрена циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание положительного давления, с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через НЕРА-фильтры. Если процесс стерилизации предусматривает устранение пирогенов, процесс валидации должен включать тесты на эндотоксины. А.12.5 Стерилизация радиацией А.12.5.1 Стерилизация радиацией используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к радиации. В связи с этим данный метод допускается только в случаях, когда экспериментально подтверждено отсутствие вредного воздействия на продукт. Как правило, ультрафиолетовое облучение не является приемлемым методом окончательной стерилизации.
А.12.6 Стерилизация окисью этилена А.12.6.1 Метод стерилизации окисью этилена допускается использовать, когда не применимы другие методы. Во время валидации процесса должно быть установлено отсутствие вредного влияния окиси этилена на продукт, а заданные условия и длительность предусмотренные для дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного типа продуктов и материала.
А.13 Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в окончательной таре (первичной упаковке) А.13.1 Проведение стерилизующей фильтрации не может считаться достаточным условием, если возможна стерилизация продукции в первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если нельзя стерилизовать продукт в первичной упаковке, растворы и жидкости должны фильтроваться через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм (или менее) или, по крайней мере, с эквивалентными свойствами по
А.14 Завершение производства стерильных продуктов А.14.1 Первичные упаковки должны быть укупорены соответствующими методами прошедшими валидацию. В случае укупоривания пайкой, например, стеклянных или пластмассовых ампул, они подлежат 100 процентной проверке на целостность. Целостность других упаковок должна проверяться в соответствии с принятыми процедурами.
А.15 Контроль качества А.15.1 Испытание готового продукта на стерильность должно рассматриваться только как завершающий этап в серии контрольных измерений, которыми гарантируется стерильность. Испытание должно быть валидировано для каждого определенного продукта (продуктов).
Приложение Б (обязательное) Производство биологических (в том числе иммунобиологических) лекарственных средств Б.1 Общие положения Б.1.1 Качество медицинских биологических препаратов и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от которой в значительной степени зависит отнесение медицинских биологических препаратов к тому или иному виду. В данном приложении рассматривается медицинская биологическая продукция, произведенная с использованием: а) микробных культур, за исключением выращенных по рекомбинантной ДНК технологии; б) микробных и клеточных культур, включая полученных по рекомбинантной ДНК или гибридомной технологии; в) экстрактов биологических тканей; г) выращенных живых агентов в эмбрионах или животных. К продукции, указанной в пункте а) настоящего подраздела применимы не все положения данного приложения. В настоящем приложении не приводятся детальные требования к специфическим типам биологических лекарственных средств. Требования к ним даны в специальных нормативных документах: ГОСТ 28471, ГОСТ 12.0.004. Б.1.2 Производство биологических лекарственных средств имеет свою специфику, определяемую природой продукции и характером технологии производства. При производстве и контроле биологических лекарственных средств, а также управлении производством, необходимы определенные меры предосторожности, регламентируемые например ГОСТ 12.0.004. Б.1.3 В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с помощью химических и физических процессов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство биологической продукции связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются нестабильностью, что приводит к непостоянству спектра и свойств сопутствующих продуктов также изменчивы. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами являются хорошими субстратами для роста контаминирующих микроорганизмов. Б.1.4 Контроль биологических лекарственных средств включает в себя биологические аналитические методы, являющиеся менее стабильными, чем физико-химические. Поэтому при производстве биологических лекарственных средств особое значение имеют методы контроля в процессе производства. Б.2 Персонал Б.2.1 Все сотрудники, работающие в зонах производства биологических лекарственных средств (включая занятых уборкой, обслуживанием и контролем качества), должны пройти дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную информацию и подготовку в области гигиены и микробиологии.
Б.3 Помещения и оборудование Б.3.1 Требования к чистоте производственных помещений по содержанию микроорганизмов и частиц зависит от вида продукта и производственного этапа, с учетом уровня контаминации исходных материалов и опасности контаминации готовой продукции. Б.3.2 Ввиду опасности перекрестной контаминации биологической медицинской продукции, особенно на этапах, когда используются живые организмы, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, такие как: использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельного процесса и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации, определяется характерными особенностями продукции и параметрами используемого оборудования. Б.3.3 При производстве вакцины туберкулезной (БЦЖ), и при обращении с живыми организмами, используемыми в производстве противотуберкулезных препаратов, как правило, необходимо использовать только специально предназначенное оборудование. Б.3.4 При обращении с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum или Clostridium tetani до завершения процесса их инактивации, необходимо использовать только специально предназначенные средства производства (помещения, оборудование). Б.3.5 Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что при этом используются средства производства (помещения, оборудование) специально предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производиться только один вид продукции. Б.3.6 Для таких продуктов, как моноклональные антитела и продукция, производимая по рекомбинантной ДНК технологии, допускается одновременное производство их в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов. Б.3.7 Производственные этапы, следующие после выращивания бактерий, могут проводиться одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестной контаминации. Для убитых вакцин и анатоксинов такой параллельный процесс должен выполняться только после инактивации культуры или после детоксикации. Б.3.8 При производстве стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. В специальных зонах, где находятся открытые патогенные микроорганизмы, во избежание контаминации, следует создавать отрицательный перепад давления (разрежение). Б.3.9 При использовании зон с отрицательным перепадом давления или боксов, для асептической обработки патогенных микроорганизмов, их следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением. Б.3.10 Конструкция воздушных фильтров должна соответствовать особенностям производственных помещений; не допускается рециркуляция воздуха из зон, где работают с живыми патогенными организмами. жүктеу/скачать 0.63 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|