Клінічна фармакологія протизапальних засобів

Класифікація НПЗС (адаптовано за Ф.П.Тринусом, Б.В.Кибановим, 1987)

1.1. Оксибензойні кислоти та їх аналоги-

Саліцилова кислота, Ацетилсаліцилова кислота (аспірин)

1.2. Амінобензойні кислоти та їх аналоги–

Фенацетин, Парацетамол, Панадол

2. Арил– та гетероарилалканові кислоти:

2.1. Арилоцтові кислоти:

Диклофенак–натрію (Вольтарен, Ортофен), Мефенамінова кислота (Понстан), Флюфенамінова кислота (Арлеф)

2.2. Арилпропіонові кислоти: Бруфен, Ібупрофен, Кетопрофен, Супрофен

2.3. Арилмасляні кислоти: Напроксен

2.4. Арилакрилові кислоти: Метиазинова кислота

2.5. Арилацетгідроксамові кислоти: Дроксарил, Ібупроксам

2.6. Інші арилалканові кислоти: Намоксират

2.7. Гетероарилалканові кислоти: Сургам, Суліндак, Толметим

3. Похідні індолу та індазолу: Індометацин, Індоксол

4. Різні гетероциклічні сполуки: Інтразол, Дифталон

5. Енольні кислоти:

5.1. Похідні піразолу: Амідопірин

5.2. Похідні піразолідиндіолу: Бутадіон, Преназон

5.3. Похідні оксикамів: Піроксикам, Ізоксикам

5.4. В-сульфонілкетони: Тіосиднон

6. Некислотні антифлогістики: Пантотенова кислота, Квіназолон

7. Препарати золота: Кризанол, Санокризан, Міокризин, Солганол В

8. Комбіновані препарати: Артротек = Диклофенак + Мізопростол

9. Інші сполуки: Протеолітичні ферменти (Контрикал), барбітурати, диметилсульфоксид

Клінічна фармакологія інгібіторів ЦОГ-1

• 
  зменшує проникність капілярів,
  
• 
  обмежує енергетичне забезпечення запального процесу (гальмує синтез АТФ),
  
• 
  пригнічує біосинтез сульфатів, МПС,
  
• 
  прискорює дозрівання колагену (зрілий колаген більш стійий до деструктивних впливів),
  
• 
  гальмує синтез і пригнічує деякі ефекти кінінів, гіалуронідази,
  
• 
  лімітує синтез прозапальних і тромбогенних простагландинів, зокрема тромбоксану А₂ (Тх А₂), який є потужним вазоконстриктором і агрегантом тромбоцитів; не гальмує (у малих дозах - 80-325 мг/д.) синтез простагландину, який є потужним вазодилятатором і дезагрегантом.
  

Схеми: при нестабільних формах ІХС: 325 мг/д. 1-3 дні і по 125 мг/д. в подальшому (роками).

Протизапальна дія: 500-1000 мг/д. у 2-4 прийоми.

Небажані ефекти: ульцерогенність, кровотечі, ототоксичність, алергічні реакції, запаморочення.

"Доктрина сигнатур" - там, де є хворі, там повинно бути і лікарство для цієї хвороби, яке представляє людям природа (Бог).

В рік виготовляється 40 000 тон АСК.

АСК гідролізується в плазмі до саліцилової кислоти, обидві є інгібіторами ЦОГ- 1.

Впливає на ЦОГ головного мозку, майже не впливає на цей фермент на периферії. Тому показані у випадках головного болю, дисменореї, непереносимості АСК, протипоказах до АСК (тенденції до кровотечі, алергії).

Легко абсорбується з ШКТ, 50% зв'язується з БПК, Т¹/₂ = 2 год. Трансформація в печінці (в неактивний глюкуронід і сульфат та в активний метаболіт). Знешкоджується SH-групою глутатіону, запаси якого в печінці обмежені. Якщо кількість високоактивного метаболіту перевищує кількість глутатіону, то виникає некроз печінкової тканини.

Щоденна доза: 0,5-1,0 г Х 4-6 год., але не > 4 г/д.

Небажані ефекти: почервоніння шкіри, алергічні реакції, гострий некроз печінки (токсичний гепатит), некроз ниркових канальців, аналгезуюча нефропатія (інтерстиціальний нефрит) – ніктурія, коліки, анемія, гіпертензія, протеїнурія.

Критерії токсичного впливу: АлАТ, білірубін, креатинін, протромбіновий індекс.

Щороку людство споживає 25 000 тон цього "домашнього засобу".

Ознаки гострого передозування (екзогенного, екзо-ендогенного):

біль в животі, жовтяниця, збільшення печінки (через 2-7 днів)

Допомога: активоване вугілля, метионін, лактульоза, вітамін К, глюкоза i.v.

Специфічне лікування: N-ацетилцистеїн і метіонін є попередниками синтезу глутатіону.

1. Є ознаки токсичного ураження печінки:

N-ацетилцистеїн (парволекс)

i.v.: 150 мг/кг в 200 мл 5% глюкози упродовж 15 хв.

i.v.: 50 мг/кг в 500 мл 5% глюкози упродовж 4 годин

i.v.: 100 мг/кг в 1000 мл 5% глюкози упродовж 16 годин

300 мг/кг уподовж 20 годин

2. Токсичні ознаки мало виражені:

Метіонін 2,5 г Х 4 год. р.о. (10 г/д.)
Диклофенак - натрію. Вольтрен. Епіфенак - натрію. Ортофен. Диклоберл. Апо- дикло

Задовільна переносимість + виражені протизапальні властивості.

Таблетки 25, 100 мг; ін'єкції 75 мг.

Всмоктується практично повністю. Максимальна концентрація через 1,5-2 години. Максимальна добова доза 150 мг, підтримуюча 50-100 мг (ретард- 100 мг Х 1 р./д.).

У 20 разів ефективніший, ніж бруфен. Збільшення дози понад 150 мг/д. не дає зростання протизапальних властивостей.
Бруфен. Ібупрофен. Кетопрофен. Флурібупрофен.

Креми-гелі: Фастум-гель, Долгіт-крем – для місцевого застосування

Початкова доза бруфену 600-1200 мг/д. (200-400 мг Х 3 р./д.), її можна збільшити до 2400 мг/добу.

Задовільно переноситься при тривалому вжитку, добре всмоктується в ШКТ. Виводиться через добу повністю (з сечею, жовчю).

Не має принципових відмінностей від бруфену. Застосовується по 250 мг Х 2 р./д. р.о.

селективно інгібує синтез PGE₂ і PGE_2 (біль) і не впливає на синтез PGI₂, який є ангіо- і гастро­протектором. Добре проникає в синовіальні порожнини, діючи протизапально "на місцях".

Призначається по 200-300 мкг Х 3 р./д.

Небажані ефекти: гастралгії, діарея, алергічні реакції, гіпотензія.

за механізмом дії подібний до індометацину, але переноситься краще.

Застосування: 100-200 мг Х 2 р./д. р.о., підтримуюча доза 100 мг/д.
Індометацин

Блокує синтез АТФ,  проникність капілярів і лізосомальних мембран, підвищує структурність білків сполучної тканини. Всмоктується повільно, максимальна концентрація в крові наступає через 2 години, Т¹/₂ = 4 год. Піддається кон'югації з глюкуроновою кислотою, О-деметилюванню, N-диацетилюванню. Екскретується сечею і жовчю. Застосовується по 25 мг Х 3-4 р./д. після їди, максимальна доза 200 мг/д.

Небажані ефекти: ульцерогенність, цитопенії, бронхоспазм, кровоточивість, запаморочення, атаксія, набряк мозку (головний біль), загострення захворювань нирок, алергічні реакції, зниження ефекту діуретиків, затримка солі і води.
Бутадіон

не має специфічного тропізму до якихось тканин, але у вогнищі запалення його концентрація у 2 рази вища, ніж в інших тканинах. Максимальна концентрація в крові наступає через 2 год. після р.о. прийому, а після i.m. ін'єкцій – через 6-8 годин. У печінці піддається гідроксилюванню з утворенням активного протизапального метаболіту оксифенілбутазону. Посилює дію ГКС, АСК, антикоагулянтів, барбітуратів, пірамідону.

Застосовується по 150 мг Х 3-4 р./д.

Реопірин = амідопірин + бутадіон

Таб. 125 мг: р.о. 1 таб. Х 3 р./д.

Ампули 5 мл: i.m.

Ревмокс (азопропазон)- по 300-600 мг Х 2-3 р./д. (1200 мг/д.)

Небажані ефекти бутадіону і реопірину: дерматити, гастралгії, затримка рідини, ерозії та виразки ШКТ, лейкопенія, тромбоцитопенія, міокардіодистрофія.

За терапевтичним ефектом подібний до індометацину. Повністю абсорбується із ШКТ, на 99% зв'язується з БПК, Т¹/₂ = 48 годин.

Таблетки 20 мг. Добова доза 30 мг (в 1-2 прийоми)

Небажані ефекти: гастралгії, загальна слабість (вплив на ЦНС)

Напратек = 500 мг напроксену + 200 мг мізопростолу- по 1 таб. 1 р./д. р.о.

Клінічна фармакологія інгібіторів ЦОГ-2

Активація ЦОГ-2 веде до посиленого синтезу профлогістичних простагландинів. Саме цей процес і активується при розвитку запалення.

Інгібітори ЦОГ-2 володіють значно нижчою ульцерогенною дією.

Мелоксикам і Етодолак (Моваліс, "Boehringer Ingelheim")

Набуметон

Ебселен

Клінічна фармакологія глюкокортикостероїдів

Фармакодинаміка

1. Нормалізація проникності капілярів

2. Стабілізація лізосомальних мембран

3. Поліпшення фагоцитозу

4. Поліпшення функції фібробластів

5. Зниження адгезії лейкоцитів до ендотелію

6. Активація виходу нейтрофілів з кісткового мозку, пригнічення їх міграції у вогнище запалення

7. Перерозподіляють лімфоцити (Т-клітини) і моноцити з русла крові в депо (внаслідок зміни заряду клітини)

Інгібування фосфоліпази А₂, ЦОГ-1, ЦОГ-2 (блокада синтезу простагландинів), ліпоксигенази (блокада синтезу лейкотрієнів С₄, В₄)

• 
  ГКС + гормончутливий рецептор цитоплазми
  
• 
  Комплекс "ГКС-рецептор"
  
• 
  Транспортування до ядра, взаємодія із хроматином
  
• 
  Специфічна РНК-посередник
  
• 
  Індукція синтезу в цитоплазмі білка, який і опосередковує фізіологічні ефекти ГКС
  

Небажані ефекти:

• 
  Синдром відміни (внаслідок атрофії кори наднирників, раптова відміна екзогенних ГКС при відсутності ендогенних ГКС спричинює загострення захворювання)
  
• 
  Стероїдний діабет
  
• 
  Артеріальна гіпертензія
  
• 
  Ерозії та виразки ШКТ, кровотечі
  
• 
  Дифузний остеопороз
  
• 
  Гіпокаліємія
  
• 
  Синдром Кушинга
  
• 
  Ожиріння
  
• 
  Наднирникова недостатність
  
• 
  Розлади менструального циклу
  
• 
  Кортикоїдозалежність
  
• 
  Інфекційні ускладнення
  
• 
  Патологія шкіри (акне, висипання)
  
• 
  Стероїдна кардіопатія
  
• 
  Затримка натрію і води
  
• 
  Ейфорія, розлади сну
  
• 
  Гіперліпідемія
  

Преднізолон

Таблетки по 5 і 10 мг, ампули по 25 і 30 мг

Еталонний ГКС: Імуносупресія здійснюється шляхом "вибивання" з гемоциркуляції всіх імунокомпетентних клітин

При ДЗСТ = Т_с В О
Триамсинолон. Полькортолон. Кеналог. Циналон. Дельфікорт. Аристопан. Екстракорт. Фторокорт.

За протизапальними властивостями переважає преднізолон, який частіше викликає схуднення, атрофію м'язів, слабість, виразки шлунку і кишківника, вазомоторні розлади.

Таблетки по 1, 2, 4 і 8 мг

Добова доза 8-48 мг

Параметазон. Алондра. Ділар. Стамекс.

Таблетки по 4 мг (8 мг/добу)

Ампули по 4 мг (1 раз на 2 дні)
Метилпреднізолон. Метипред. Медрол. Депо-медрол. Медрон. Урбазон. Лемод. Метастаб.

Таблетки по 4 і 16 мг; ампули по 40, 125, 250 і 1000 мг.

Дексаметазон. Дексазон. Дексабене. Максидрес. Декадрин. Депсон. Дексамет.

Таблетки по 0,5; 0,75; 1; 1,5 мг

Ампули по 4 і 8 мг.

Пригнічує функцію кори наднирників.

Бетаметазон. Целестон. Бетапред. Бетазолон. Бебен. Максиват. Лінозал.

Таблетки по 0,6 мг.

Дипроспан. Дикрофол.

Дві солі -метазону – натрієва сіль (діє швидко) і дипропіонова (діє 3-4 тижні)

Таблиця Харріса

Еквіваленти ГКС

Преднізолон 5 мг це:

20 мг кортизолу

25 мг кортизону

4 мг тріамсинолону

0,75 мг дексаметазону

0,6 мг беклометазону

2 мг параметазолу

4 мг метилпреднізолону

За 1 місяць до запланованої відміни ГКС хворому слід призначити:

Вітамін С - 100 мг

Вітамін Р - 50 мг

Вітамін В₁ - 2 мг

Вітамін В₂ - 2 мг

Вітамін В₆ - 2 мг

Вітамін РР - 15 мг

Вітамін В₁₅ - 10 мг

Х 3 р./д., р.о.

Схеми застосування

1. Пульс–терапія: призначення надвисоких доз одноразово чи упродовж 2-3 днів.

Метилпреднізолон (метипред) 1000 мг в 500 мл 5% розчину глюкози i.v. 3 дні підряд

2. Лімітована схема: застосування середніх доз ГКС упродовж кількох місяців. Наприклад, преднізолон 30 мг

3. Тривале призначення в малих дозах. Наприклад, преднізолон 10 мг роками

4. Циркадна терапія: призначення всієї добової дози 1 р./д. - зранку

5. Альтернуюча терапія: призначення подвійної добової дози 1 р. на 2 дні. Наприклад, при добовій дозі 10 мг пацієнт приймає в І добу - 20 мг, в ІІ - 0, в ІІІ - 20 мг, в IV - 0, в V -20 мг і т.д. Це дає змогу зберегти стимулюючий вплив АКТГ на кору наднирників.

6. Інтермітуюча схема: прийом упродовж 3-4 діб з подальшою перервою такої ж тривалості. Наприклад: 20 мг - 20 мг - 20 мг - 0 - 0 - 0 і т.д.У безстероїдні дні вводять етимізол 1,5% 1 мл i.m. Х 3 р./д.

Клінічна фармакологія імуносупресантів- цитостатиків

Імуносупресантами називаються препарати, які гальмують імунні реакції організму внаслідок пригнічення структури і функції клітин імунокомпетентної системи. У широкому розумінні до ІС відносяться і ГКС, і хінолонові похідні, і АЛС. У вузькому розумінні ІС – це синтетичні препарати, які володіють антилімфопроліферативними властивостями за рахунок реакції з нуклеїновими кислотами. Гальмують проліферативну фазу запалення:

1. Алкілуючі речовини: циклофосфамід (циклофосфан, неозар, сендоксан, цитоксан), допан, мієлосан, лейкеран (хлорбутин), проспідин

2. Антиметаболіти: 6- меркаптопурин, азатіоприн (імуран, імурель, азамін), метотрексат, 5–фтор­урацил

3. Циклоспорин А (сандімун)- пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл, гальмує продукцію та секрецію лімфокінів, включаючи інтерлейкін- 2 (фактор росту Т- лімфоцитів). Не пригнічує гемопоезу та не впливає на функціонування фагоцитів.

Циклофосфан (циклофосфамід, неозар, сендоксан, цитоксан)

Таблетки по 25 і 50 мг. Флакони по 100 і 200 мг для парентерального введення.

Добова доза: 1-3 мг/кг маси тіла.

Схема застосування:

1. Інтермітуюче дозування - по 200 мг через 2 дні, курс – 1 рік (при РА).

2. У складі пульс–терапії: 200 мг циклофосфану в комбінації з 1000 мг метилпреднізолону.

Небажані ефекти: алопеція, порушення менструального циклу, азооспермія, геморагічний цистит, неопластичні ураження шкіри та сечового міхура.

Попередження алопеції: прикладання льоду до волосистої частини голови під час i.v. введення препарату.

Метотрексат

Таблетки по 2,5 та 5 мг; в розчинах по 5, 25 та 50 мг.

Дозування (при РА) - 7,5 мг на тиждень (2,5 мг кожні 12 год.).

Наприклад: в понеділок о 8⁰⁰ ранку, о 20⁰⁰ вечора та у вівторок о 8⁰⁰ ранку. Наступний прийом - через тиждень, курс – 1,5 - 2 місяці.

Небажані ефекти: виразковий стоматит, депігментація шкіри, фіброз печінки, легеневий синдром з лихоманкою, кашлем, задухою, еозинофілією, легеневою інфільтрацією.
Азатіоприн

Таблетки по 25 та 50 мг.

Добова доза 1-3 мг/кг ділиться на 4 прийоми; після досягнення клінічного ефекту дозу зменшують до 25-75 мг/добу.

Небажані ефекти: пригнічення кровотворення, активація латентної інфекції, стимуляція пухлинного росту.

Проспідин

Пригнічує функціональну активність Т- і В-лімфоцитів, підвищує рівень Т-супресорів. Призначають не раніше, як через 2-3 місяці після закінчення базової терапії.

Флакони по 100 мг для ін'єкцій.

Починають з 50 мг/д., дозу збільшують до 1,5-2 мг/кг маси тіла (10-12 днів), в подальшому при появі перших ознак покращення препарат вводять через день, а відтак - через 2-3 дні.

i.m. 1 раз в 2-3 дні, курс: 4-5 введень.

Небажані ефекти: парестезії, гіпотензія, диспепсія, анорексія.

Сандімун (циклоспорин А)

Пригнічує продукцію та секрецію лімфокінів, в т. ч. інтерлейкіну- 2 (фактор росту Т-лімфоцитів).

Капсули по 25, 50 та 100 мг. Розчин для i.v. введення по 50 мг.

Призначається при важкому перебігу РА, неефективній базовій терапії.

Упродовж перших 6 тижнів призначають по 3 мг/кг/добу р.о. у 2 прийоми. Добову дозу можна збільшити до 5 мг/кг/добу.

Курс лікування: 12 тижнів.

Погіршує функцію нирок.

жүктеу/скачать 142.97 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: