Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс 03. 00. 13. физиология

ВЕРА ИВАНОВНА

КОРТИКОЛИБЕРИН-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ

ПОСТСТРЕССОВЫХ ДЕПРЕССИЙ У КРЫС

03.00.13. - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата биологических наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в лаборатории нейроэндокринологии

Защита диссертации состоится «16» октября 2008 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций (Д 002.020.01) при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.

Автореферат разослан «__» сентября 2008 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета

доктор биологических наук Н.Э. Ордян
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение нейроэндокринных механизмов патогенеза депрессий является одним из важнейших направлений биологической психиатрии и психонейроэндокринологии. На основе этиологии депрессии подразделяются на эндогенные и реактивные (Тиганов, 1997). Известно, что одним из основных факторов, приводящих к возникновению как реактивных, так и эндогенных депрессий, являются острые или хронические психоэмоциональные стрессы. При этом реактивная депрессия (или реактивное тревожно-депрессивное расстройство) развивается как реакция на психотравмирующую ситуацию, а эндогенная депрессия – как внутренняя болезнь, для развития которой внешняя психотравматизация (стресс) играет роль триггера (Нуллер, 1981; Каплан и Сэдок, 1994).

Клинические исследования показывают, что у больных эндогенной и реактивной депрессией обнаруживаются характерные нарушения гипофизарно-адренокортикальной системы (ГАС), которые могут служить диагностическими критериями этих форм психопатологий. В случае эндогенной депрессии обнаружен повышенный уровень кортизола и АКТГ в плазме крови и десенситизация ГАС к сигналам отрицательной обратной связи (Mortola et al., 1987; Holsboer, 1995; Deuschle et al., 1997; Zobel et al., 2001; Tichomirowa et al., 2005), а в случае реактивной депрессии – сниженный уровень кортизола в плазме крови и сенситизация ГАС к сигналам отрицательной обратной связи (Mason et al., 1986; Yehuda et al.,1993; Ollf et al., 2006; Simeon et al., 2007). Согласно гормональной теории патогенеза депрессий основную роль в эндокринных нарушениях, наблюдаемых в клинической картине этих психопатологий, играют изменения синтеза и секреции гипоталамического нейрогормона кортиколиберина (corticotropin-releasing hormone, CRH) – основного «медиатора» стресса и регулятора базальной и обусловленной активности ГАС (Vale et al., 1981; Owens and Nemeroff, 1991; Gold and Chrousos, 2002; Watson and Mackin, 2006). Предполагают, что вазопрессин, как морфологический и функциональный синергист CRH в гипоталамусе (Whitnall, 1988; Jard, 1990; Aguilera and Rabadan-Deihl, 2000), также может быть вовлечён в патогенез депрессий (Scott and Dinan, 2002; Norman, 2006). Однако конкретные CRH-зависимые механизмы развития эндогенной и реактивной депрессии, в том числе и роль в этом процессе вазопрессина, остаются практически неизученными.

Наличие существенных пробелов в понимании механизмов патогенеза депрессий определяет недостаточную эффективность их терапии. По объективным причинам возможности детального изучения нейроэндокринных, прежде всего CRH-зависимых, механизмов депрессий в условиях клиники ограничены, поэтому доклинические исследования, проводимые с использованием экспериментальных моделей на животных, являются приоритетной альтернативой и приобретают несомненную актуальность.

Известно, что существуют индивидуальные различия в реакции на стрессорные воздействия, обусловленные генетически детерминированными типологическими характеристиками особи. В частности, в одних и тех же стрессорных условиях у животных с противоположными стратегиями поведения формируются принципиально различные постстрессовые депрессивноподобные состояния (Жуков, 1997; Шаляпина и Ракицкая, 2003; Шаляпина, 2005). В основе этого феномена, по всей видимости, лежит различная реактивность ГАС на стресс, которая связана с особенностями нейроэндокринной регуляции этой системы у особей, отличающихся стратегией адаптивного поведения. Поэтому при изучении механизмов патогенеза депрессивных расстройств возникает вопрос, как на нейроэндокринном уровне проявляются индивидуальные характеристики особи. Таким образом, изучение CRH-зависимых механизмов развития постстрессовых депрессивноподобных состояний с учётом индивидуальных поведенческих особенностей животных, отличающиеся реактивностью на стресс, является весьма актуальным вопросом.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. 
   Исследовать экспрессию CRH в структурах мозга, участвующих в регуляции ГАС (гипоталамус, гиппокамп, неокортекс), на разных сроках развития депрессивноподобных состояний у крыс Вистар в моделях эндогенной депрессии и ПТСР.
   
2. 
   Оценить модификации экспрессии вазопрессина в CRH-ергических нейроэндокринных центрах гипоталамуса при развитии депрессивноподобных состояний у крыс Вистар в моделях эндогенной депрессии и ПТСР.
   
3. 
   Изучить особенности экспрессии CRH и вазопрессина в гипоталамических и экстрагипоталамических центрах регуляции ГАС при формировании депрессивноподобных состояний у линейных крыс с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения.
   

Впервые обнаружено участие экстрагипоталамического звена CRH-системы в генезе модельной эндогенной депрессии. Показано увеличение экспрессии CRH в полях гиппокампа, осуществляющих торможение активности ГАС, у животных в модели эндогенной депрессии.

Впервые обнаружены общие и специфические закономерности динамики активности вазопрессинергической системы гипоталамуса при эндогенной депрессии и реактивном тревожно-депрессивном состоянии/ПТСР. Наряду со снижением содержания вазопрессина в гипоталамусе на 1-е сутки после экспозиции животных стрессу в обеих моделях выявлена специфичная для реактивного тревожно-депрессивного состояния активация синтеза вазопрессина в крупноклеточных ядрах гипоталамуса на поздних сроках его развития.

Впервые проведено сравнительное исследование нейроэндокринных механизмов различных депрессивноподобных состояний, формирующихся в одних и тех же стрессорных условиях у крыс с генетически детерминированными противоположными стратегиями поведения. Эти исследования продемонстрировали наличие особенностей реактивности CRH-ергических центров мозга на стресс у активных (линия KHA) и пассивных особей (линия KLA). У пассивных животных обнаружено снижение экспрессии CRH в гипоталамусе и гиппокампе, но повышение – в неокортексе. У активных животных не обнаружено существенных изменений в гипоталамическом звене CRH-системы, но показана гиперактивация её экстрагипоталамического уровня (гиппокамп, неокортекс). У пассивных крыс при развитии тревожно-депрессивного состояния была выявлена гиперактивация крупноклеточной вазопрессинергической системы гипоталамуса, аналогичная описанной в модели ПТСР у крыс Вистар.

Совокупность данных, свидетельствующая о ключевой патогенетической роли гиперактивации гипоталамического звена CRH-ергической системы при развитии разных форм депрессивных расстройств, имеет важное практическое значение. Установленные факты могут служить научной основой для разработки дифференциальных терапевтических стратегий коррекции различных форм депрессий в клинике. С их учетом возможно создание принципиально новых фармакологических средств, более эффективных за счет направленного действия не на общие нейрохимические, а на выявленные в данной работе специфические нейроэндокринные механизмы конкретной формы депрессии.

Эксперименты выполнены на самцах крыс линий Вистар (n=212); Koltushi High Avoidance (KHA, n=24) и Koltushi Low Aviodance (KLA, n=24), которые были селектированы на основе крыс Крушинского-Молодкиной в лаборатории генетики высшей нервной деятельности Института физиологии им. И.П. Павлова РАН по высокой (KHA) и низкой (KLA) скорости выработки условного рефлекса активного избегания в двусторонней челночной камере. В результате селекции животных по одному признаку были выявлены различия линейных животных также по другим поведенческим признакам, что позволяет говорить о противоположных стратегиях приспособительного поведения, демонстрируемых крысами линий KHA и KLA (Рыбникова и др., 1999).

Для индукции экспериментального аналога реактивного тревожно-депрессивного состояния (ПТСР) использовали модель «стресс-рестресс» (Liberzon et al., 1997). Крыс подвергали тяжелому комбинированному стрессу, состоящему из двухчасовой иммобилизации, 20-минутного вынужденного плавания и после 15-минутного перерыва – эфирного стресса до потери сознания. Триггером для развития тревожно-депрессивного патологического состояния являлся рестресс, заключавшийся в экспозиции животных 30-минутному иммобилизационному стрессу через 7 дней после первого комбинированного стресса. Исследования развития тревожно-депрессивного состояния во всех экспериментах проводились на 1-й, 5-й и 10-й дни после рестресса.

Состояние конечного звена ГАС у крыс в разные сроки развития патологий оценивали путем определения содержания основного глюкокортикоидного гормона крыс кортикостерона в плазме крови. Содержание кортикостерона в плазме крови определялось с помощью радиоиммунологического метода (Морозов и др., 1988).

В экспериментах по терапевтической коррекции экспериментального ПТСР был использован современный антидепрессант-анксиолитик паксил (пароксетина гидрохлорид, GlaxoSmithKline, UK). Паксил в виде суспензии на физиологическом растворе вводили каждому животному в дозе 20 мг/кг перорально, трехкратно – на 4-й, 5-й, 6-й день после травматического стресса. Корректирующий эффект паксила на поведение наблюдали в открытом поле на 1-е сутки после повторного стресса (рестресса), в тесте ПКЛ – на 5-е сутки после рестресса.

Для статистической обработки данных применялся однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA, пакет анализа STATISTICA 6.0). Различия между выборками считали значимыми при р≤0,05. Результаты представлены в виде среднего арифметического  ошибка среднего (SEM), а также в процентах от значений в контрольных группах.

Выявлено увеличение экспрессии CRH во всех исследованных полях гиппокампа к 10-му дню развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность» (рис.3). В поле СА1 отмечено значимое увеличение общего количества CRH-иммунореактивных клеток на 10-й постстрессорный день на 42,3% относительно контрольного уровня (F_1,12=10,76; р=0,008), в поле СА3-4 – на 34,3% (F_1,12=6,95; р=0,02), в зубчатой извилине – на 62,2% относительно контроля (F_1,12=8,13; р=0,01). В неокортексе не выявлено значимых изменений экспрессии нейрогормона на 10-й день после стресса, когда депрессивноподобное состояние уже сформировалось.

Таким образом, в наших исследованиях была установлена гиперактивация гипоталамического и некоторых структур экстрагипоталамического контура CRH-системы в экспериментальной модели эндогенной депрессии. Можно предположить, что именно активация гипоталамического звена системы, причем преимущественно его мелкоклеточной части, где CRH функционирует как активатор ГАС, лежит в основе наблюдаемых изменений функции ГАС, в частности, повышения уровня кортикостерона и нарушения регуляции ГАС по механизму отрицательной обратной связи. Вазопрессин, вероятнее всего, не вовлечён в формирование поведенческой депрессии и характерных нарушений функции ГАС у крыс в рассмотренный период развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность».

В

число квадратов

*

Рис. 1. Поведение крыс Вистар в открытом поле и ПКЛ после неизбегаемого стресса в парадигме «выученная беспомощность». А – горизонтальная двигательная активность в открытом поле; Б – время неподвижности (замираний) в открытом поле; В – индекс тревожности контрольных (светлые столбики) и подопытных (тёмные столбики) животных: 1/время пребывания в открытых рукавах ПКЛ.

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

% Δ, величина подавления, обозначенная в процентах от исходного уровня кортикостерона;

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

% от контроля % от контроля			Рис.2. Динамика экспрессии кортиколиберина (общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля) в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (тёмные столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность». Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы, принятый за 100%. * % от контроля - значимые отличия от контроля, р <0,05.
Рис. 3. Динамика экспрессии кортиколиберина (общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля) в полях гиппокампа крыс Вистар на разных сроках развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность». Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы, принятый за 100%. * - значимые отличия от контроля, р <0,05.
		Рис.4. Динамика экспрессии вазопрессина (общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля – пунктирная линия), в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (тёмные столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития депрессивноподобного состояния в парадигме «выученная беспомощность». * - значимые отличия от контроля, р <0,05.

Развитие реактивного тревожно-депрессивного состояния у крыс Вистар в модели «стресс-рестресс». В наших экспериментах было показано, что животные, подвергнутые повторному стрессу в парадигме «стресс-рестресс», проявляют резко повышенную тревожность (табл. 2, рис. 5). У животных также обнаруживался сниженный уровень кортикостероидов (60% от контрольного уровня на 10-й день после рестресса; F_1,18=7,43; р=0,01) – характерное для ПТСР эндокринное нарушение. При этом антидепрессант с выраженными анксиолитическими свойствами паксил, успешно применяемый в клинике для лечения ПТСР и являющийся препаратом первого выбора (Stein et al., 2000), оказывал антидепрессивный и анксиолитический эффекты в данной модели. Это проявлялось в нормализации общей горизонтальной двигательной активности в открытом поле на 1-е сутки после рестресса (F_1,10=4,185; p=0,068) и существенном снижении времени неподвижности в сравнении с опытной группой животных, не получавших паксил (F_1,10=10,71; p=0,039). Препарат также оказывал анксиолитический эффект в тесте ПКЛ на 5-е сутки после рестресса, что проявлялось в нормализации времени пребывания в центре (F_1,10=1,96; p=0,51) и открытых рукавах лабиринта (F_1,10=0,053; p=0,82) животных, получавших препарат.

Табл. 2. Абсолютные значения показателей поведенческой активности в открытом поле животных контрольной и опытной групп в парадигме «стресс-рестресс».

* - значимые отличия от контроля, р <0,05.

% от контроля

Рис. 5. Поведенческая активность крыс Вистар в ПКЛ после повторного стресса в парадигме «стресс-рестресс». Пунктирной линией обозначен уровень показателей контрольной группы, принятый за 100%. Обозначения: центр – время пребывания в центе лабиринта, ОР и ЗР – время пребывания в открытых и закрытых рукавах лабиринта соответственно. * - значимые отличия от контроля, р <0,05.

Рис.6. Динамика экспрессии кортиколиберина в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (заштрихованные столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стресс-рестресс»: общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля (пунктирная линия). * - значимые отличия от контроля, р <0,05.

Рис. 7. Динамика экспрессии вазопрессина в мелкоклеточной (светлые столбики) и крупноклеточной (заштрихованные столбики) частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс Вистар на разных сроках развития тревожно-депрессивного состояния в парадигме «стресс-рестресс»: суммарное количество средне - и интенсивно- окрашенных клеток, выраженное в процентах относительно контроля (пунктирная линия). * - значимые отличия от контроля, р <0,05.

В модели эндогенной депрессии у животных обнаружено увеличение экспрессии CRH в гиппокампе – структуре, осуществляющей торможение ГАС за счёт наибольшего количества глюкокортикоидных рецепторов среди структур мозга (De Kloet et al., 1998; Herman et al., 2005). Учитывая известный для глюкокортикоидных гормонов нейротоксический эффект (Sapolsky et al., 1985; Hoschl and Hajek, 2001; McEwen, 2005) и продемонстрированный нами в модели эндогенной депрессии повышенный уровень кортикостерона у животных, а также имеющиеся в литературе данные о цитопротективном и нейротрофическом эффектах экстрагипоталамического CRH (Chen et al., 2001; Radulovic et al., 2003), можно предположить компенсаторную (нейропротективную) роль активации экстрагипоталамического звена CRH-системы при развитии депрессивноподобного состояния в модели эндогенной депрессии.

В экстрагипоталамических структурах регуляции ГАС также были отмечены различия в динамике экспрессии CRH при развитии депрессивноподобных состояний у линейных животных. У крыс линии KLA наблюдалось снижение содержания иммунореактивного CRH  в поле СА1 гиппокампа (F_3,20=107,7; р<0,0001) (рис. 9, А), но при этом происходило увеличение экспрессии нейрогормона в неокортексе (на 10-й постсрессорный день – F_1,10=51,76; р=0,02) (рис. 9, Б). У крыс с активной стратегией поведения отмечена активация экстрагипоталамического звена CRH-системы: наблюдалось увеличение содержания иммунореактивного CRH как в областях гиппокампа (наиболее выраженное в поле СА1; на 10-й постсрессорный день – F_1,10=38,34; р=0,0001) (рис. 9, А), так и неокортексе (на 10-й постсрессорный день – F_1,10=15,78; р=0,02) (рис. 9, Б).

% от KHA-контроля

% от KHA-контроля

А – мелкоклеточная часть ПВЯ гипоталамуса;

Б – крупноклеточная часть ПВЯ гипоталамуса.

Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы животных линии KHA, принятый за 100%.

* - значимые отличия от контроля соответствующей линии, р <0,05.

# - значимые отличия между группами животных линий KHA и KLA, р <0,05.

% от KHA-контроля

Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы животных линии KHA, принятый за 100%.

* - значимые отличия от контроля соответствующей линии, р <0,05.

# - значимые отличия между группами животных линий KHA и KLA, р <0,05.

Рис. 10. Динамика экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса крыс линий KHA (светлые столбики) и KLA (заштрихованные столбики) на разных сроках развития депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность»: общее количество иммунореактивных клеток, выраженное в процентах относительно контроля линии KHA. Пунктирной линией обозначен уровень экспрессии контрольной группы животных линии KHA, принятый за 100%. * - значимые отличия от контроля соответствующей линии, р <0,05.

Результаты исследования позволяют сделать заключение о ведущей роли гипоталамического звена CRH-ергической системы в генезе нарушений ГАС в моделях эндогенной и реактивной депрессии/ПТСР. В случае экспериментальных аналогов эндогенной депрессии и ПТСР происходит гиперактивация экспрессии CRH в мелкоклеточной части ПВЯ гипоталамуса, где кортиколиберин функционирует как нейрогормон, непосредственно активирующий ГАС. При этом для реактивного расстройства характерна специфическая гиперактивация крупноклеточной CRH-ергической системы гипоталамуса, откуда нейрогормон поступает в системный кровоток и оказывает ряд эффектов, не связанных с регуляцией выброса АКТГ аденогипофизом. Обнаружена специфическая для реактивного состояния в модели ПТСР активация крупноклеточной вазопрессинергической системы гипоталамуса на отдалённых сроках формирования патологии.

При модельной эндогенной депрессии и у крыс Вистар, и у крыс линии KНA наблюдалась гиперактивность экстрагипоталамического звена CRH-системы. У крыс линии KLA в ходе развития депрессивноподобного состояния, характеризующегося признаками реактивного тревожно-депрессивного расстройства, отмечалось повышение экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части ПВЯ гипоталамуса. Этот факт позволяет полагать, что гиперактивация крупноклеточной нейросекреторной системы гипоталамуса, описанная нами также и у крыс Вистар в модели ПТСР, вероятно, представляет собой один из принципиальных механизмов патогенеза реактивных тревожно-депрессивных расстройств.

Таким образом, в результате проведенных исследований впервые установлены как общие, так и специфические нейроэндокринные CRH-зависимые механизмы развития двух форм постстрессовых депрессий у крыс.

1. 
   Депрессивноподобное состояние у крыс Вистар в модели эндогенной депрессии сопровождается увеличением экспрессии кортиколиберина в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса и гиппокампе как на раннем (1-й день), так и в отдаленные сроки (5-10-й день) формирования постстрессовой психопатологии.
   
2. 
   Формирование реактивного тревожно-депрессивного состояния у крыс Вистар в модели посттравматического стрессового расстройства на всех исследованных сроках сопровождается увеличением экспрессии кортиколиберина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В экстрагипоталамических структурах регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы изменений экспрессии нейрогормона не обнаруживается.
   
3. 
   В ранний период формирования депрессивноподобного состояния в модели эндогенной депрессии (1-й день) у крыс Вистар снижается содержание иммунореактивного вазопрессина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В отдалённый период развития психопатологии (10-й день) уровень экспрессии вазопрессина восстанавливается до контрольного значения.
   
4. 
   В ранний период формирования реактивного тревожно-депрессивного состояния в модели посттравматического стрессового расстройства у крыс Вистар снижается экспрессия вазопрессина в мелко- и крупноклеточной частях паравентрикулярного ядра гипоталамуса. В отдалённый период содержание иммунореактивного вазопрессина восстанавливается до контрольного значения в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра и превышает таковое в крупноклеточной части ядра.
   
5. 
   У крыс с активной (линия KHA) и пассивной (линия KLA) стратегиями поведения выявлена различная динамика экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в областях мозга, вовлекающихся в регуляцию гипофизарно-адренокортикальной системы, при формировании депрессивноподобных состояний в парадигме «выученная беспомощность»:
   

б) У животных обеих линий формирование депрессивноподобного состояния сопровождается снижением экспрессии вазопрессина в крупноклеточной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса на 1-й постстрессорный день с последующим восстановлением показателя до контрольного значения у крыс линии KHA и превышением такового у крыс линии KLA.

6. 
   Изменения экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в структурах мозга при формировании депрессивноподобных состояний у крыс свидетельствуют о ведущей роли кортиколиберинергических механизмов в патогенезе постстрессовых психопатологий. Характер вовлечённости, а также направленность изменений активности кортиколиберинергической системы на гипоталамическом и экстрагипоталамическом уровне зависит от формы психопатологии и индивидуально-типологических особенностей поведения животных.
   

1. 
   Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В., Шаляпина В.Г. Содержание кортиколиберина в гипоталамусе крыс с различной стратегией поведения при постстрессорной депрессии // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2004. – Т.90(9). – С.1161-1169.
   
2. 
   Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. Экспрессия вазопрессина в гипоталамусе активных и пассивных крыс при развитии постстрессорной депрессии // Бюлл. эксп. биол. и мед. – 2005. – Т.140(12). – С.618-621.
   
3. 
   Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Участие экстрагипоталамического звена регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы в развитии разных форм депрессивноподобного состояния у крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 2006. – Т.92(9). – С.1111-1121.
   
4. 
   Рыбникова Е.А., Миронова В.И., Пивина С.Г., Ордян Н.Э., Тюлькова Е.И, Самойлов М.О. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессорных депрессивных состояний у крыс // Доклады АН. – 2006. – Т.411(1). – С. 122-124. [Rybnikova E.A., Mironova V.I., Pivina S.G., Оrdyan N.E., Tulkova E.I., Samoilov, M.O. Hypoxic preconditioning prevents development of post-stress depressions in rats // Dokl. Biol. Sci. – 2006. – V.411. – P.431-433 (перевод)].
   
5. 
   Рыбникова Е. А., Самойлов М.О., Миронова В. И., Тюлькова Е. И., Пивина С. Г., Ватаева Л.А., Ордян Н.Э., Абриталин Е.Ю., Колчев А.И. Возможности использования гипоксического прекондиционирования для профилактики постстрессовых депрессивных эпизодов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2007. –Т.107(7). – С.43-48. [Rybnikova E.A., Samoilov M.O., Mironova V.I., Tyul'kova E.I., Pivina S.G., Vataeva L.A., Ordyan N.E., Abritalin E.Y., Kolchev A.I. The possible use of hypoxic preconditioning for the prophylaxis of post-stress depressive episodes // Neurosci. Behav. Physiol. – 2008. – V.38(7). – P. 721-726 (перевод)].
   
6. 
   Rybnikova E., Mironova V., Pivina S., Tulkova E., Ordyan N., Vataeva L., Vershinina E., Abritalin E., Kolchev A., Nalivaeva N., Turner A.J., Samoilov M. Antidepressant-like effect of mild hypoxia preconditioning in the learned helplessness model in rats // Neuroscience Letters. – 2007. – V.417(3). – P.234-239.
   
7. 
   Rybnikova E., Mironova V., Pivina S., Tulkova E., Ordyan N., Nalivaeva N., Turner A., Samoilov M. Involvement of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the antidepressant-like effect of mild hypoxic preconditioning in rats // Psychoneuroendocrinology. – 2007. – V.32(7). – P.813-823.
   
8. 
   Рыбникова Е.А., Миронова В.И., Тюлькова Е.И., Самойлов М.О. Анксиолитический эффект умеренной гипобарической гипоксии у крыс в модели посттравматического стрессового расстройства // Журн. ВНД. – 2008. – Т.58(4). – С.475-482.
   

9. 
   Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Шаляпина В.Г. Изменение экспрессии кортиколиберина в гипоталамусе крыс с активной и пасcивной стратегией поведения в ходе развития постстрессорной депрессии // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. III конференция молодых учёных России с международным участием: Тезисы доклада. – Москва, 2004. – С.381-382.
   
10. 
    Миронова В.И., Ракицкая В.В., Е.А.Рыбникова, Шаляпина В.Г. Морфофункциональные изменения кортиколиберинергических центров гипоталамуса крыс в ходе развития депрессивноподобного состояния // Всероссийская научно-практическая конференция памяти профессора А.И.Белкина: Тезисы доклада. – Москва, 2004. – С.193-195.
    
11. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Шаляпина В.Г. Стрессореактивность крыс с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения в условиях неизбегаемого стресса // Международный междисциплинарный конгресс «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека»: Тезисы доклада. – Судак, Крым, Украина, 2004. – С. 51-53.
    
12. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Роль кортиколиберина и вазопрессина в развитии депрессивноподобных состояний у активных и пассивных крыс // Всероссийская конференция молодых исследователей «Физиология и медицина»: Тезисы доклада. – Санкт-Петербург, 2005. – С.75.
    
13. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Шаляпина В.Г. Динамка содержания кортиколиберина и вазопрессина у крыс в ходе развития постстрессорной депрессии // VII Всероссийская конференция «Нейроэндокринология 2005»: Тезисы доклада. – Санкт-Петербург, 2005. – С.123-124.
    
14. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Изменения активности нейроэндокринных центров регуляции ГАС при развитии разных форм экспериментальной депрессии у крыс // XIV съезд психиатров России: Тезисы доклада. – Москва, 2005. – С.492-493.
    
15. 
    Миронова В.И. Динамика экспрессии нейрогормонов - регуляторов гипофизарно-адренокортикальной системы в структурах мозга крыс при развитии разных форм депрессивных состояний // Международный симпозиум, посвящённый 80-летию организации Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы адаптивного поведения»: Тезисы доклада. – Санкт-Петербург , 2005. – С.46-47.
    
16. 
    Mironova V., Rybnikova E. The comparative expression of hypothalamic and extrahypothalamic CRH and vasopressin in different forms of experimental depression in rats // International Congress "Molecular basis of neurological and psychiatric disorders", organized in the frame of 11th meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society: Abstract. – Martin, Slovak Republic, 2006. – P. 68.
    
17. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Нарушения нейроэндокринной регуляции у крыс в экспериментальных моделях депрессии // Межинститутская конференция молодых учёных, посвященная 100-летию академика В.Н. Черниговского «Механизмы регуляции и взаимодействия физиологических систем организма человека и животных в процессах приспособления к условиям среды»: Тезисы доклада. – Санкт-Петербург-Колтуши, 2007. – С.55.
    
18. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Нейроэндокринные механизмы эндогенной депрессии: исследования в моделях на крысах // Российская конференция «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии»: Тезисы доклада. – Москва, 2007. – С.365-366.
    
19. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Неизбегаемый стресс индуцирует устойчивые
    модификации экспрессии гипоталамических нейрогормонов кортиколиберина и вазопрессина у крыс // Всероссийский симпозиум с международным участием «Гормональные механизмы адаптации», посвящённый памяти профессора А.А. Филаретова: Тезисы доклада. – Санкт-Петербург, 2007. – С.55.
    
20. 
    Mironova V. Modifications of hypothalamic CRH and vasopressin expression in development of depressive-like states in rats // International School of Neuroendocrinology: Abstract. – Seillac, France, 2007. – P.31.
    
21. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Нейроэндокринные механизмы развития депрессивноподобного состояния в модели «выученная беспомощность» // ХХ съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова: Тезисы доклада. – Москва, 2007. – С.335.
    
22. 
    Миронова В.И., Рыбникова Е.А. Нейроэндокринные механизмы развития реактивного тревожно-депрессивного состояния в модели посттравматического стрессового расстройства // Одиннадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье»: «Фундаментальная наука и клиническая медицина»: Тезисы доклада. – Санкт-Петербург, 2008. – С.249-250.